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    濃縮生長(zhǎng)因子在骨組織再生和修復(fù)上的作用研究進(jìn)展

    2012-04-29 10:46:45寧佳張瑋柳洪志
    中國(guó)美容醫(yī)學(xué) 2012年21期
    關(guān)鍵詞:骨組織凝血酶自體

    寧佳 張瑋   柳洪志

    骨組織再生過(guò)程發(fā)生異常會(huì)導(dǎo)致骨量或骨質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變。而臨床中涉及骨組織再生的領(lǐng)域甚多,如:骨折的修復(fù)重建、骨腫瘤術(shù)后骨缺損的修復(fù),尤其在種植外科領(lǐng)域中齒槽嵴的增高、上頜竇提升術(shù)、種植體植入后周圍支持骨的修復(fù)所涉及到的骨組織再生和修復(fù)問(wèn)題是近年研究的熱點(diǎn)之一。因此,深入研究骨組織再生和修復(fù)的過(guò)程,對(duì)于臨床應(yīng)用具有十分重要的意義。新一代的血漿提取物-濃縮生長(zhǎng)因子(CGF,Concentrate Growth Factors),在骨組織再生和修復(fù)中的作用越來(lái)越引起人們的關(guān)注。本文就濃縮生長(zhǎng)因子在骨組織再生和修復(fù)上的作用研究進(jìn)展綜述如下。

    1 CGF的發(fā)展史

    50年前醋酸纖維素過(guò)濾器被用于神經(jīng)和肌腱再生實(shí)驗(yàn)[1],Murray等[2]在狗的腿骨缺損區(qū)應(yīng)用一種塑料支架,這種方法促使缺損區(qū)有大量新骨生成。Hurley等[3]在兔子和老鼠的顱骨缺損區(qū)安放機(jī)械屏障也有成功的骨再生效果[4-5],這些研究提供了大量的證據(jù),表明機(jī)械屏障能阻止軟組織進(jìn)入骨缺損區(qū),顯著提高骨再生和修復(fù)。然而,大多數(shù)早期研究者的成功歸功于他們意識(shí)到屏障膜的保存及保護(hù)血凝塊的作用,但沒(méi)有意識(shí)到屏障膜為成骨細(xì)胞創(chuàng)造了獨(dú)立封閉的空間。1982年,Nyman[6]第一次把屏障膜技術(shù)用于牙周病的治療獲得成功,并提出了引導(dǎo)組織再生(Guided Tissue Regeneration,GTR)的概念,其后GTR技術(shù)成為牙周病治療的一項(xiàng)常用手段。1993年,Buser等[7]提出了引導(dǎo)骨再生的概念?,F(xiàn)在,GBR技術(shù)已被廣泛應(yīng)用在牙槽外科、牙周科和口腔種植領(lǐng)域。在GBR技術(shù)中各種骨替代材料與血漿提取物的混合使用在目前的臨床應(yīng)用中被廣泛使用。而血漿提取物的研究大致經(jīng)歷了Platelet-rich plasma(PRP),Platelet-rich fibrin(PRF),Concentrate Growth Factors(CGF)三個(gè)階段。1984年,Assoion等[8]發(fā)現(xiàn)了人血漿中提取的富血小板血漿(platelet-rich plasma,PRP)中含有多種生長(zhǎng)因子,當(dāng)PRP與氯化鈣以及牛凝血酶混合后,各種生長(zhǎng)因子即從血小板中的α顆粒中釋放出來(lái)。它是一種自體來(lái)源的通過(guò)梯度離心獲得的富含血小板衍生生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β等的血漿提取物[9]。1993年,Hood等[10]提出了PRP凝膠(PRPgel )概念,亦即血小板凝膠(platelet gel)。PRP gel是纖維素凝膠的一種改良應(yīng)用,由自體全血離心產(chǎn)生PRP,然后與凝血酶和氯化鈣混合而成的一種具有粘性的膠狀凝塊。PRP凝膠與纖維素凝膠最本質(zhì)的區(qū)別是PRP凝膠含有高度濃縮的血小板及其固有的濃縮的纖維素原。血小板被凝血酶激活,釋放出一系列的因子而發(fā)揮其作用。PRP凝膠最初被作為一種生物凝膠和屏障膜而應(yīng)用于臨床[11]。1997年,Whitman率先將自體的PRP應(yīng)用于口腔臨床研究中并取得了良好效果,隨后PRP技術(shù)成為口腔種植骨缺損修復(fù)和骨整合研究中的熱點(diǎn)[12]。目前,對(duì)于PRP的研究和應(yīng)用還存在較大爭(zhēng)議。主要集中在PRP的確切作用機(jī)制、PRP能發(fā)揮作用的劑量、PRP的安全性問(wèn)題、PRP能否引起感染等[13]。

    作為第二代濃縮血小板,富血小板纖維蛋白(PRF)是由Choukroun首次引入的[14]。PRF是富纖維蛋白凝膠,由患者靜脈中抽取的新鮮血液制作而成,屬于新一代的血小板濃縮物,它制備簡(jiǎn)單無(wú)需任何生物添加劑的處理。它緩慢的聚合似乎形成了類似自然的纖維網(wǎng)絡(luò)。在PRF通過(guò)離心分離的制備過(guò)程中,血小板被激活的同時(shí)大量脫顆粒細(xì)胞中蘊(yùn)含的重要的生長(zhǎng)因子釋放出來(lái),在對(duì)PRF進(jìn)行加工的同時(shí)白細(xì)胞也隱藏在細(xì)胞因子中,對(duì)炎癥和止血起到作用,并且加速組織愈合和血管生成,組織學(xué)評(píng)估表明PRF能夠縮短骨形成時(shí)間[15]。PRF方案無(wú)需凝血酶之類的化學(xué)添加劑即可制成凝膠狀物體。因此,PRF無(wú)交叉污染之憂。濃縮生長(zhǎng)因子(CGF)是Sacco首次開(kāi)發(fā)出來(lái)的[16]。與PRF一樣,CGF由靜脈血分離制作而成。不過(guò),該技術(shù)的離心速度有所不同。CGF是一種具有完全獨(dú)特屬性的愈合型生物材料。外科醫(yī)生可以將CGF作為隔膜來(lái)加速軟組織愈合或與骨移植物混合,以加快新骨重建。CGF無(wú)需任何化學(xué)或過(guò)敏性添加劑(如:凝血酶或抗凝劑),因此,不會(huì)引起病毒性傳染病。

    2CGF的基本原理和分離技術(shù)

    2.1基本原理:CGF血纖維蛋白分子結(jié)構(gòu)為三鍵式聯(lián)結(jié),呈立體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),可有效地滯納血小板及各種循環(huán)分子(如細(xì)胞因子)。當(dāng)CGF應(yīng)用于損傷的組織時(shí),通過(guò)引導(dǎo)損傷組織的再血管化,免疫調(diào)節(jié)以及捕獲循環(huán)血中的干細(xì)胞,最終促進(jìn)組織愈合再生和修復(fù)。

    2.2分離技術(shù):將患者的靜脈血采集10ml于試管中,并立即放入Medifuge(Silfradent,意大利)離心加速機(jī)分離處理。設(shè)定制備CGF程序,旋轉(zhuǎn)12min后,可見(jiàn)試管中分為三層(最上層為細(xì)胞質(zhì),中間纖維蛋白凝結(jié)物即CGF,底層為紅細(xì)胞及血小板),將血清分離出來(lái),并存儲(chǔ)在特定的存儲(chǔ)器皿中。CGF被分離出來(lái)(其中大量的生長(zhǎng)因子位于中間層與底層的界面上,所以分離的時(shí)候應(yīng)一并分離出來(lái)),并存儲(chǔ)在稀釋的抗菌溶液中(Lincocin 600mg)。底層的紅細(xì)胞部分及血小板立即存儲(chǔ)在器皿中,其中富含紅細(xì)胞、血小板以及鐵、鈣和其他基本元素、可以用來(lái)制備截骨術(shù)中的填料,以便混合生物材料及自體骨。將CGF切割成1~2mm的微粒,隨后依次與收集的紅細(xì)胞部分和骨代材料混合。為增加混合物的柔軟度,可添加一些血清。使用特定的收集設(shè)備(Silfradent 意大利)旋轉(zhuǎn)6s左右將其混合并攪勻。另外,CGF具有極大的可模制性,通過(guò)壓縮,以薄膜的形式使用,也可以將其撕裂,以碎片的形式使用。

    3 CGF的主要成分及生物學(xué)特性

    CGF是一種修補(bǔ)生物材料,其中含有濃縮生長(zhǎng)因子及纖維蛋白,具有改善并增強(qiáng)組織再生的獨(dú)特性質(zhì),是再生醫(yī)療領(lǐng)域中組織刺激的新技術(shù)。CGF技術(shù)是以患者自身靜脈血為原料,通過(guò)梯度密度離心的方法,將其分為血漿細(xì)胞活素類、血小板、活性纖維蛋白、粒性白細(xì)胞、濃縮生長(zhǎng)因子、抗體,再單獨(dú)或聯(lián)合其他生物材料注入硬組織缺損或軟組織創(chuàng)傷處,從而修補(bǔ)缺損,誘導(dǎo)生長(zhǎng),加速局部創(chuàng)傷的愈合并提高愈合質(zhì)量。其中的濃縮生長(zhǎng)因子包含:轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、類胰島素生長(zhǎng)因子(IGF)、骨形成蛋白(BMPs)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)以及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)等[17-18]。CGF具有柔性成型血凝塊及彈性有機(jī)纖維蛋白網(wǎng)格,促進(jìn)血管生成及移植物存活,從血小板及濃縮纖維蛋白中釋放出的生長(zhǎng)因子的生物學(xué)特性,并具有修復(fù)促進(jìn)和調(diào)節(jié)功能。

    4 CGF在創(chuàng)口愈合過(guò)程中的作用

    創(chuàng)口愈合過(guò)程可分為三個(gè)不同的階段:生化活動(dòng)階段、細(xì)胞活動(dòng)階段和細(xì)胞反應(yīng)階段[19]。生化活動(dòng)階段即把機(jī)械損傷轉(zhuǎn)化為機(jī)體能接受的生化信號(hào),這一反應(yīng)是由血清中的Hagemann因子啟動(dòng)的。當(dāng)機(jī)體受損傷后,創(chuàng)緣間充以血液和含有纖維蛋白的滲出液,并迅速凝集成塊[20],而血清中的Hagemann因子則引起局部微循環(huán)障礙,血漿與組織蛋白和基底膜接觸,這樣便激活了Hagemann因子和血循環(huán)中的血小板。被激活后的Hagemann因子反過(guò)來(lái)再促進(jìn)上述反應(yīng)進(jìn)一步生成,并導(dǎo)致細(xì)胞活動(dòng)開(kāi)始,在組織內(nèi)出現(xiàn)白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn),并侵入血塊將死亡的細(xì)胞,可能存在的細(xì)菌及無(wú)活力的組織吞噬消化,凝血反應(yīng)產(chǎn)生纖維素促進(jìn)止血,凝血酶則引起血小板a粒子的釋放。補(bǔ)體系統(tǒng)產(chǎn)生許多生物活性分子,包括C5a、CD34,對(duì)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞起趨化吸附作用。同時(shí),血漿中的血漿酶降解纖維素,得到的纖維素降解產(chǎn)物是一種自我活化的生物分子,可使單核細(xì)胞遷移和血管舒張。在此階段中,CGF通過(guò)血小板釋放各種生長(zhǎng)因子,促進(jìn)產(chǎn)生新的血管,引導(dǎo)損傷組織進(jìn)行再血管化,進(jìn)行自身的免疫調(diào)節(jié)以及捕獲循環(huán)血中的干細(xì)胞(全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞、單能干細(xì)胞),使細(xì)胞移到缺損區(qū)。細(xì)胞反應(yīng)階段開(kāi)始作用主要靠組織細(xì)胞、成纖維細(xì)胞滲入血凝塊,組織細(xì)胞可分化為成纖維細(xì)胞,具有膠原的能力,血漿和血細(xì)胞因子起到修復(fù)、消炎和止痛作用,血小板傳遞信號(hào),釋放最重要的PDGF,TGF-β和IGF-1生長(zhǎng)因子,使局部的間葉細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞等相關(guān)細(xì)胞進(jìn)行遷移、分化和增殖。在細(xì)胞反應(yīng)的最后階段,單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞,并輔助中性粒細(xì)胞加強(qiáng)機(jī)體防御,促進(jìn)創(chuàng)口愈合。

    5CGF的臨床應(yīng)用

    許多臨床報(bào)道表明,CGF在口腔頜面外科下頜骨缺損重建、齒槽嵴增高和上頜竇提升術(shù)、種植外科領(lǐng)域的骨組織修復(fù)重建中起積極的促進(jìn)作用。Corigliano[21]報(bào)道1例36歲男性患者,╂出現(xiàn)腫脹和復(fù)發(fā)性瘺管。X光照片顯示整個(gè)牙周區(qū)存在根尖病變。患者身體健康,由于其牙周發(fā)生病變,我們決定拔除牙齒并植入修復(fù)性壓根。接著,從患者的前臂采集8份血樣,按照CGF方案用Medifuge(Silfradent,意大利)進(jìn)行分離處理。麻醉之后,小心地將牙齒拔除,避免傷及殘存的皮層。然后深入牙根尖2mm探查骨的狀況,以非常慢的速度實(shí)施截骨術(shù),此過(guò)程不使用水。接著植入修復(fù)性牙根,拔牙后留下的種植體空間為4.7mm×15mm。隨后用纖維蛋白微粒和自體骨(截骨術(shù)過(guò)程中采集)以及凝塊的混合物填充牙根修復(fù)體和牙槽骨之間的空隙。隨后用一些交叉的纖維蛋白膜填補(bǔ)拔牙后形成的牙槽空洞,以便恢復(fù)受損的組織。此過(guò)程將保護(hù)并刺激傷口,因?yàn)樗鼘⒁浦参锔綦x,另外,由于纖維蛋白具有一定的光強(qiáng)度,能傳輸骨膜和周圍的GF釋放的愈合信號(hào),有利于傷口愈合。手術(shù)完成后,用復(fù)合材料對(duì)牙冠進(jìn)行粘接,已達(dá)到美觀的目的。在15、30、45天對(duì)患者進(jìn)行X光檢查,60天后骨再生完成,可對(duì)患者實(shí)行牙冠修復(fù)治療。Dong-Seok等[22]將CGF用于上頜竇提升術(shù),同時(shí)CGF隔膜用于引導(dǎo)組織再生。最近許多報(bào)道亦表明,CGF可以跟骨粉混著使用,加速骨細(xì)胞生長(zhǎng);也可以直接鋪在縫合傷口內(nèi),讓傷口愈合速度增加約五倍,直接填充CGF以形成骨。某男性患者來(lái)我院以“外傷后牙槽骨缺損”就診。其上頜右上┼缺失,牙槽嵴高度降低,周圍牙齦無(wú)紅腫壓痛;┼松動(dòng)I°,無(wú)叩痛,牙體伸長(zhǎng)偏頰側(cè),咬合關(guān)系不良;右下┼缺失,牙槽嵴呈刃狀。經(jīng)X線檢查后,診斷為嚴(yán)重的垂直和水平骨重吸收。因此,決定拔牙后實(shí)施骨移植再生手術(shù)。我們使用了自體骨(從髂骨提?。〣io-oss,與CGF碎塊進(jìn)行混合,并根據(jù)覆蓋面積制CGF膜。由于骨原細(xì)胞濃縮液、生長(zhǎng)因素、細(xì)胞因子和纖維蛋白及其促使活性細(xì)胞陷入CGF的結(jié)構(gòu),也由于Bio-oss的骨傳導(dǎo)性,CGF與自體骨、Bio-oss和血液混合后能在單一手術(shù)中完成干預(yù)工作。用CGF進(jìn)行治療的所有臨床病例中,骨和軟組織再生的情況良好,而且時(shí)間縮短一半。傷口具有極強(qiáng)的抗感染能力,降低了術(shù)后發(fā)生細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。膜層中添加的CGF可形成一道堅(jiān)固的屏,它使用方便,具有較強(qiáng)的粘合力和浸透性,值得臨床推廣應(yīng)用。

    6問(wèn)題與展望

    CGF來(lái)源于自體本身,無(wú)毒性和免疫原性,不會(huì)存在免疫排斥反應(yīng),簡(jiǎn)單而費(fèi)用低廉的方案,基于自然生物機(jī)制。CGF具有促凝血作用,能夠促進(jìn)組織的再生,加速缺損區(qū)的愈合。CGF和新鮮的活體自體骨的混合對(duì)骨再生最為理想。這就是CGF成為目前的可靠技術(shù)的原因,CGF與其他所有血小板濃縮液(特別是PRP)的不同在于其提取技術(shù),而且除血液外,它無(wú)需添加任何合成或催化成分即可促進(jìn)血液轉(zhuǎn)型(PRP需要添加牛凝血酶和氯化鈣)。CGF其制備工藝、生化特性、結(jié)構(gòu)、凝結(jié)物組成、纖維蛋白結(jié)構(gòu)、血小板細(xì)胞因子作用、白細(xì)胞活化作用、CGF和骨細(xì)胞間可能的相互作用、用于軟組織和骨再生的可能性,這些因素使得CGF成為一種發(fā)展迅速的生物材料,臨床應(yīng)用安全,其應(yīng)用前景應(yīng)十分廣闊。

    CGF具有濃縮生長(zhǎng)因子的促生長(zhǎng)和愈合能力,有利于所有再生組織的恢復(fù)。盡管CGF具有如此多的優(yōu)點(diǎn),但在進(jìn)行引導(dǎo)骨再生的過(guò)程中仍然需要與自體骨或骨代材料混合來(lái)加速骨再生速度,這樣做增加了術(shù)區(qū)或引起一些并發(fā)癥。若能僅用CGF而無(wú)需與自體骨或骨代材料混合來(lái)促進(jìn)成骨,將是未來(lái)的一個(gè)研究方向。CGF含有高濃度生長(zhǎng)因子的凝膠狀纖維蛋白塊,由在制造過(guò)程中血小板釋放出的高濃度生長(zhǎng)因子激活。應(yīng)用在需要再生的組織上,顯著地加速修復(fù)過(guò)程。因此,濃縮生長(zhǎng)因子(CGF)為骨組織再生和修復(fù)提供了新的思路,也為應(yīng)用骨再生方法治療頜面部骨組織缺損提供了新的理論依據(jù)。

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    [收稿日期]2012-08-20 [修回日期]2012-10-09

    編輯/李陽(yáng)利

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