• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    原發(fā)性小頭畸形的臨床特征及相關(guān)基因的研究進(jìn)展

    2012-04-29 10:46:45楊仁凱唐曉軍
    中國(guó)美容醫(yī)學(xué) 2012年21期
    關(guān)鍵詞:紡錘體染色體畸形

    楊仁凱 唐曉軍

    原發(fā)性小頭畸形(Congenital Microcephaly)又稱(chēng)為真性小頭畸形或常染色體隱形遺傳小頭畸形(Autosomal Recessive Primary Microcephaly,MCPH),是一種神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙疾病,其主要臨床特征是頭圍減小伴隨一定程度非進(jìn)行性智力退化[1]。小頭畸形的病因包括環(huán)境因素、遺傳因素和感染因素等。目前普遍認(rèn)為MCPH是一種多基因隱形遺傳的疾病。全世界各地報(bào)道的發(fā)病率差異較大,其中巴基斯坦北部及亞洲一些盛行近親結(jié)婚的國(guó)家發(fā)病率最高,北歐國(guó)家發(fā)病率較低[2]。國(guó)內(nèi)在該領(lǐng)域報(bào)道較少,本文通過(guò)復(fù)習(xí)文獻(xiàn),將其臨床特征及相關(guān)基因研究進(jìn)展綜述如下。

    1命名和歷史

    人們對(duì)小頭畸形的形態(tài)描述可以追溯至一個(gè)多世紀(jì)以前,1885年,Giacomini首次在文獻(xiàn)中描述了小頭畸形的基本特征[3],隨著人們對(duì)小頭畸形認(rèn)識(shí)的不斷加深,大量的文獻(xiàn)報(bào)道中其名稱(chēng)也隨之變化。從最初形態(tài)學(xué)描述性稱(chēng)謂逐漸向基因?qū)W病因?qū)W名稱(chēng)過(guò)渡,對(duì)于小頭畸形的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分類(lèi)也不斷發(fā)展。1959年,Van Den Bosch[4]根據(jù)形態(tài)學(xué)采用了原發(fā)性小頭畸形這個(gè)診斷名稱(chēng),主要指獨(dú)立存在的、非綜合征的小頭畸形。該定義十分模糊,沒(méi)有涉及病因?qū)W及神經(jīng)病理學(xué)診斷。1964年,Kloepfer[5]認(rèn)為原發(fā)小頭畸形是一種染色體隱性遺傳疾病,并把它與其他原因(如創(chuàng)傷、感染等后天因素)導(dǎo)致的小頭畸形區(qū)分開(kāi),稱(chēng)為真性小頭畸形。自1998年Jackson等[3]報(bào)道了第一個(gè)確定與小頭畸形相關(guān)的基因位點(diǎn)后,一系列的相關(guān)基因相繼被報(bào)道。人們開(kāi)始意識(shí)到傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)描述并不能全面地概括小頭畸形的特征,于是逐漸提出,接受和采用了以基因?qū)W為基礎(chǔ)的常染色體隱形遺傳小頭畸形這個(gè)診斷名詞。

    2臨床特征

    大腦的發(fā)育包括胎兒階段及出生后階段,MCPH主要影響胎兒階段大腦的發(fā)育,早在孕24周左右即可應(yīng)用超聲波技術(shù)、核磁共振掃描發(fā)現(xiàn)患兒頭圍測(cè)值及腦容量低于正常同齡胎兒[2]。盡管相比于頭顱MRI及CT等客觀(guān)標(biāo)準(zhǔn),頭圍測(cè)量難以準(zhǔn)確地反映腦容量的大小,但由于其方法簡(jiǎn)單易行,出生后頭圍測(cè)量仍是診斷小頭畸形最常用的方式之一。臨床上常用小于正常同齡兒頭圍3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差作為診斷小頭畸形的標(biāo)準(zhǔn)[1]。使用頭圍測(cè)量值作為診斷小頭畸形標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)當(dāng)注意年齡、性別和種族等相關(guān)因素的修正。臨床還以中-輕度的智力退化作為重要的輔助診斷依據(jù)。散在報(bào)道中存在頭圍小于正常值3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差而智力正常的個(gè)體,而小于正常值4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差并智力正常的個(gè)體十分罕見(jiàn)。小頭畸形分為原發(fā)性和繼發(fā)性,該分類(lèi)的重要標(biāo)志是原發(fā)性小頭畸形出生后其智力退化及腦容量不足水平相對(duì)靜止,繼發(fā)性小頭畸形往往出現(xiàn)進(jìn)行性腦退化。原發(fā)性小頭畸形則包擴(kuò)非遺傳類(lèi)原發(fā)性小頭畸形和遺傳類(lèi)小頭畸形(MCPH),非遺傳類(lèi)原發(fā)性小頭畸形的病因有先天性弓形蟲(chóng)感染及母體妊娠階段酒精攝入過(guò)量等。MCPH是排除了繼發(fā)因素及非遺傳性小頭畸形,由基因突變導(dǎo)致的一類(lèi)常染色體隱性遺傳疾病。

    在過(guò)去的文獻(xiàn)中對(duì)原發(fā)性小頭畸形、真性小頭畸形及MCPH的描述可能是同一種疾病的表現(xiàn)型。但由于對(duì)該類(lèi)疾病缺乏較深刻的認(rèn)識(shí),導(dǎo)致診斷標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法確定。例如:真性小頭畸形把額部?jī)A斜作為重要的診斷依據(jù),但后來(lái)發(fā)現(xiàn)并不是所有的MCPH都存在這一特征[6]。而原發(fā)性小頭畸形把伴有神經(jīng)癥狀的小頭畸形也涵蓋于診斷范圍內(nèi),而顯得特異性不強(qiáng)。2002年,Jackson和Robert等[7]對(duì)MCPH提出了最早的診斷標(biāo)準(zhǔn):①M(fèi)CPH為先天性疾病,出生時(shí)頭圍測(cè)量小于正常同齡兒4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差;②非進(jìn)行性智力退化,但不伴有其他的神經(jīng)異常癥狀,如癲癇、持續(xù)痙攣等;③體重、身高、外貌基本正常,基因組檢查及大腦結(jié)構(gòu)無(wú)異常。MCPH患兒出生時(shí)頭圍測(cè)量值一般小于正常同齡兒4~12個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差,相應(yīng)的頭圍減少程度終生不變。在同一個(gè)MCPH家族中不同的發(fā)病個(gè)體間頭圍相差一般不大于2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。CT、MRI影像學(xué)檢查常提示MCPH患者大腦的結(jié)構(gòu)基本正常而皮層發(fā)育明顯不足[8-9],發(fā)育成熟后個(gè)體身高、體重、外貌一般無(wú)特異性變化[10-12]。多數(shù)患者在出生后的第1年智力發(fā)育呈現(xiàn)中度滯后和語(yǔ)言發(fā)育遲緩。隨后的發(fā)育過(guò)程中可觀(guān)察到患者極度活躍,并可伴有攻擊行為、注意力低下和癲癇發(fā)作等神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良癥狀[13]。通過(guò)后天學(xué)習(xí)MCPH患者可以掌握一些基本生活技能。

    隨著MCPH基因的發(fā)現(xiàn),對(duì)基因型和臨床表現(xiàn)型研究深入后,人們逐漸認(rèn)識(shí)到原先的MCPH診斷標(biāo)準(zhǔn)需要修正。例如:原先的診斷標(biāo)準(zhǔn)中將伴有癲癇、身高發(fā)育不足及異常腦細(xì)胞發(fā)育的病例剔除,而在MCPH1基因突變家族中往往存在此類(lèi)表現(xiàn)。目前修正的MCPH診斷標(biāo)準(zhǔn)為:①M(fèi)CPH為先天性疾病,出生時(shí)頭圍測(cè)量小于正常同齡兒4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差;②非進(jìn)行性智力退化,一般不伴有其他的神經(jīng)異常癥狀,如癲癇、持續(xù)痙攣等,若出現(xiàn)神經(jīng)異常癥狀,則不能作為排除標(biāo)準(zhǔn);③體重、身高、外貌基本正常,基因組檢查及大腦結(jié)構(gòu)無(wú)異常,但對(duì)于MCPH1變異個(gè)體,常存在身高發(fā)育不足、室周神經(jīng)元細(xì)胞異位[1]。

    3MCPH相關(guān)基因研究

    臨床表現(xiàn)的多樣化提示MPCH具有遺傳異質(zhì)性,復(fù)習(xí)文獻(xiàn),迄今為止已有7個(gè)MPCH相關(guān)基因位點(diǎn)被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)(MPCH1-7),其命名順序是根據(jù)發(fā)現(xiàn)時(shí)間先后確定的[3,14-20]。每一個(gè)基因位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)都是通過(guò)對(duì)一個(gè)已知的小頭畸形家族成員基因圖譜分析得來(lái)的[21]。

    3.1 Microcephalin:Microcephalin(MCPH1)基因位于8號(hào)染色體短臂2區(qū)3帶(8p23)上,長(zhǎng)度為241905bp,包涵14個(gè)外顯子,編碼835個(gè)氨基酸。具有3個(gè)功能域:BRCT1-3,其中BRCT1靠近N末端,而B(niǎo)RCT2、3靠近C末端[22]。MCPH1蛋白參與細(xì)胞DNA損傷修復(fù)及染色體凝集過(guò)程,在細(xì)胞分裂G2到M期檢測(cè)點(diǎn)與磷酸化的細(xì)胞周期依賴(lài)性蛋白激酶相互作用可以阻止DNA復(fù)制損傷后進(jìn)入有絲分裂M期[23]。在胎兒器官中可普遍發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄有MCPH1的mRNA,尤其是腦組織、肝臟及腎臟表達(dá)濃度較高,提示MCPH1蛋白與人類(lèi)器官成熟相關(guān)。繼1998年Jackson等[3]通過(guò)對(duì)一個(gè)患有小頭畸形的巴基斯坦家族基因序列的研究首次確定了突變位置。后來(lái)Trimborn等[24]通過(guò)對(duì)2個(gè)PCC綜合征(premature chromosome condensation syndrome,PCC)家族成員的研究中發(fā)現(xiàn)了新的MCPH1基因變異。2010年,F(xiàn)arooq等[25]又報(bào)道了1例由于MCPH1D的4號(hào)位缺失而引起的顱縫早閉-小頭畸形-染色體破壞綜合征。目前,Trimborn和Liang等[26-27]已成功建立了MCPH1功能缺損的哺乳動(dòng)物模型,更有力地闡明了MCPH1在細(xì)胞周期及染色體凝集過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

    3.2 WDR62 (MCPH2):WDR62基因位于人染色體19q13.12位置,長(zhǎng)度為50230bp,具有32個(gè)外顯子[28]。WDR62蛋白具有兩個(gè)亞基,包含1523個(gè)氨基酸殘基及15個(gè)WD重復(fù)序列。該基因在人類(lèi)和小鼠的腦室及腦室旁神經(jīng)干細(xì)胞中可觀(guān)察到表達(dá)。3篇最近的報(bào)道中指出WDR62基因變異與MCPH2連鎖,提示W(wǎng)DR62可能包含于MCPH2中,而且是MCPH2的功能序列[28-30]。從WDR62基因變異個(gè)體中可觀(guān)察到多種大腦皮層發(fā)育障礙癥狀,包括小頭畸形、腦回肥厚、胼胝體發(fā)育不全等。2010年,Bilguvar等[28]從小頭畸形患者中找到了5例WDR62變異純合子。Nicholas等[30]對(duì)7個(gè)MCPH家族研究中指出WDR62基因變異中占第2位。關(guān)于該基因表達(dá)產(chǎn)物在神經(jīng)干細(xì)胞分裂中的作用機(jī)制目前意見(jiàn)尚不一致。Yu等[29]認(rèn)為WDR62蛋白與細(xì)胞有絲分裂沒(méi)有明確的關(guān)系,而B(niǎo)ilgü等[28]提出WDR62蛋白作用機(jī)制與另一種MCPH基因ASPM類(lèi)似,他們觀(guān)察到在細(xì)胞分裂間期WDR62分散在細(xì)胞質(zhì)中,在分裂期可見(jiàn)WDR62聚集到紡錘體兩極。Nicholas等[30]則認(rèn)為WDR62在細(xì)胞周期中發(fā)揮定位功能。盡管目前關(guān)于WDR62蛋白的作用機(jī)制尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí),但他們的研究結(jié)論都證明了WDR62即MCPH2基因。

    3.3 CDK5RAP2(MCPH3):人類(lèi)CDK5RAP2(cyclin dependant kinase 5 regulatory associated protein 2)基因位于9號(hào)染色體長(zhǎng)臂3區(qū)3帶2亞帶上,長(zhǎng)度為191290bp,其中有5682bp的開(kāi)放讀碼框,編碼1893個(gè)氨基酸序列。該基因被認(rèn)為是MCPH3基因[31]。Bond等[31]還描述了CDK5RAP2蛋白的N端存在一個(gè)與γ微管蛋白環(huán)形復(fù)合體(γTuRC)反應(yīng)位點(diǎn),C端存在著與細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶調(diào)節(jié)亞基1的反應(yīng)位點(diǎn),中間存在一些螺旋結(jié)構(gòu)。CDK5RAP2蛋白與中心體功能相關(guān),攜帶此基因的mRNA在人類(lèi)及哺乳動(dòng)物細(xì)胞中廣泛存在,在神經(jīng)系統(tǒng)中含量最高。CDK5RAP2蛋白在海拉細(xì)胞周期中被定位在中心體周?chē)?,其N(xiāo)端反應(yīng)位點(diǎn)在γ微管蛋白環(huán)形復(fù)合體與中心體的結(jié)合過(guò)程中發(fā)揮作用。擾亂人類(lèi)的CDK5RAP2蛋白功能可導(dǎo)致γ微管蛋白無(wú)法定位在中心體上,抑制了微管成核。從而形成紡錘絲紊亂、星狀體缺如的細(xì)胞模型[32]。Zhang等[33]最近論證了CDK5RAP2蛋白參與紡錘體檢測(cè)點(diǎn)調(diào)控。他們發(fā)現(xiàn)如果CDK5RAP2蛋白功能缺陷可導(dǎo)致染色體分離障礙及紡錘體檢測(cè)點(diǎn)蛋白減少。Graser論證了CDK5RAP2蛋白還與染色質(zhì)濃縮及中心粒旁體蛋白形成有關(guān)[34]。但通過(guò)觀(guān)察發(fā)現(xiàn),紡錘體形成障礙的果蠅模型中只表現(xiàn)出了輕度的不對(duì)稱(chēng)有絲分裂而沒(méi)有腦容量的縮小[35]。

    3.4 CEP152 (MCPH4):人類(lèi)中心體蛋白152(CEP152)是由CEP152基因編碼,2010年,Guernsey等[36]通過(guò)對(duì)3例加拿大小頭畸形患者的基因研究發(fā)現(xiàn)CEP152基因與MCPH4基因相關(guān),大膽提出CEP152位于已報(bào)道的MCPH4基因中。MCPH4基因位于15號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)1帶1亞帶上(15q21.1),長(zhǎng)度為72835bp,最多編碼1710個(gè)氨基酸序列[37]。人類(lèi)CEP152基因與果蠅的Asl基因同源,Blachon等[38]利用動(dòng)物細(xì)胞模型論證了果蠅的Asl基因與中心體及鞭毛形成有關(guān)。Guernsey等則在胚胎大鼠的腦細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了CEP152表達(dá),這與其他的MCPH基因表達(dá)區(qū)域相符,他們利用RT-PCR技術(shù)測(cè)定鼠CEP152序列及長(zhǎng)度。

    3.5 ASPM (MCPH5):人類(lèi)異常紡錘體樣小頭畸形相關(guān)蛋白基因(ASPM)全長(zhǎng)為62567bp,其中開(kāi)放編碼框長(zhǎng)度為10906bp,編碼的蛋白質(zhì)(Aspm)包涵3477個(gè)氨基酸。Aspm的N末端包涵一個(gè)微管結(jié)合區(qū)域[12],一個(gè)鈣調(diào)蛋白同源區(qū)(CH),以及81個(gè)與鈣調(diào)蛋白結(jié)合的異亮氨酸-谷氨酰胺基序(IQ)[39]。其C末端暫未發(fā)現(xiàn)可辨認(rèn)的功能位點(diǎn)。IQ基序的數(shù)量在不同的哺乳動(dòng)物中數(shù)目不同,可能與進(jìn)化過(guò)程中大腦皮層的增大相關(guān)[40-41]。2006年,F(xiàn)ish等在鼠模型中證明Aspm蛋白在有絲分裂過(guò)程中起到維持對(duì)稱(chēng)分裂的作用,他們通過(guò)導(dǎo)入SiRNA技術(shù)阻遏細(xì)胞的Aspm蛋白合成可以觀(guān)察到小鼠神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中不對(duì)稱(chēng)分裂的細(xì)胞比例增加[42]。Paramasivam發(fā)現(xiàn)Aspm蛋白的N末端和C末端在有絲分裂中分別位于紡錘體極和中間體內(nèi)[43]。ASPM在有絲分裂紡錘體功能實(shí)現(xiàn)及分裂平面的定向上起重要作用[44]。多種結(jié)論證明ASPM基因的表達(dá)與細(xì)胞增殖有關(guān),在祖細(xì)胞中表達(dá)最高,隨著細(xì)胞分化進(jìn)行逐漸下調(diào)。而阻抑Aspm蛋白的功能可抑制細(xì)胞的自我更新及增殖能力[45]。較近的研究表明轉(zhuǎn)化細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的ASPM轉(zhuǎn)錄RNA含量增加而被放射治療過(guò)的腫瘤細(xì)胞ASPM表達(dá)降低,ASPM表達(dá)的程度與惡性膠質(zhì)細(xì)胞瘤的增殖呈正相關(guān)[46]。2010年,Pulvers等培育出2個(gè)ASPM基因突變的小鼠品系,他們通過(guò)觀(guān)察小鼠的腦皮質(zhì)解剖特征來(lái)確定ASPM基因的功能。在他們的試驗(yàn)中,可見(jiàn)ASPM突變小鼠的腦容量減少,雖然不及人類(lèi)小頭畸形腦容量減少的程度,但病理生理機(jī)制是一致的[47]??紤]ASPM突變引起腦容量的減少與哺乳動(dòng)物自身腦容量的大小相關(guān)。同時(shí),研究者還觀(guān)察到ASPM的突變可影響雄性小鼠的生殖能力而不改變它們的交配頻率。結(jié)合目前的研究結(jié)果不難推斷,ASPM的改變可能是通過(guò)影響了紡錘體的定向功能,致使神經(jīng)祖細(xì)胞在增殖過(guò)程中出現(xiàn)非對(duì)稱(chēng)分裂,從而影響了哺乳動(dòng)物腦皮質(zhì)發(fā)育[44]。

    3.6 CENPJ(MCPH6): 人類(lèi)著絲粒蛋白J(Cenp J)由CENPJ基因編碼,也被稱(chēng)為中心體P4,1相關(guān)蛋白(CPAP),基因全長(zhǎng)40672bp,位于13號(hào)染色體長(zhǎng)臂1區(qū)2帶2亞帶,含有5187bp長(zhǎng)度開(kāi)放讀碼區(qū),包含17個(gè)外顯子,共編碼1338個(gè)氨基酸。CENPJ基因在組織中表達(dá)比較廣泛,在腦組織及脊髓中表達(dá)最高,主要表達(dá)位于神經(jīng)發(fā)育中額葉神經(jīng)上皮細(xì)胞[31]。Cenp J蛋白包含一個(gè)微管移動(dòng)結(jié)構(gòu)域(PN2-3),長(zhǎng)度為112個(gè)氨基酸。CenpJ蛋白在有絲分裂過(guò)程中存在于中心體中,細(xì)胞分裂前、中期聚集在紡錘體極[48]。2006年,Cho等[49]觀(guān)察到缺少CenpJ蛋白可影響完整中心體的形成,出現(xiàn)中心體紊亂及多級(jí)紡錘體。在體外實(shí)驗(yàn)中已證明缺少CenpJ蛋白可阻礙微管成核和解集[50]。Koyanagl等[51]在實(shí)驗(yàn)中運(yùn)用SiRNA阻遏CenpJ表達(dá)來(lái)增加多極紡錘體出現(xiàn)概率,實(shí)現(xiàn)分裂中止、細(xì)胞凋亡。2006年,Basto等[52]觀(guān)察到盡管dsas-4敲除果蠅能夠存活至成年,但協(xié)調(diào)能力、繁殖能力明顯低下。顯微鏡下可見(jiàn)細(xì)胞中心體缺失,因此推斷CENPJ在果蠅體內(nèi)的同源基因是dsas-4。同時(shí),dsas-4基因突變的果蠅存在纖毛缺失、存活率下降等問(wèn)題[53]。利用熒光漂白恢復(fù)技術(shù)(FRAP)可以觀(guān)察到dsas-4蛋白在一個(gè)細(xì)胞周期內(nèi)被募集至中心體內(nèi)一次,而且募集的時(shí)期為細(xì)胞器復(fù)制初期,這特征也提示dsas-4蛋白在中心體復(fù)制過(guò)程中的重要作用[54]。

    3.7 STIL/SIL (MCPH7):2009年,Kumar等[20]報(bào)道了純合型STIL基因突變?cè)谌祟?lèi)中可造成小頭畸形,由此確立MCPH第7個(gè)相關(guān)基因的位置。STIL基因位于1號(hào)染色體斷臂3區(qū)3帶至3區(qū)2帶3亞帶之間(1p33-p32.3)?;蜷L(zhǎng)度為63018bp,含有5225bp長(zhǎng)度的開(kāi)放讀碼區(qū)[55]。全長(zhǎng)包括20個(gè)基因外顯子,編碼蛋白包含1287個(gè)氨基酸殘基。STIL蛋白是一種細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)蛋白,大小為150千道兒頓。目前對(duì)于該蛋白的功能尚未完全清楚,也未發(fā)現(xiàn)任何與之同源的蛋白家族或基序[55]。對(duì)STIL蛋白的結(jié)構(gòu)研究提示它存在一個(gè)細(xì)胞核定位信號(hào)區(qū)和一個(gè)類(lèi)似于TGF-β的C末端結(jié)構(gòu)域[56]。在發(fā)現(xiàn)STIL基因與小頭畸形的關(guān)系前,學(xué)者們關(guān)注的是STIL基因重組與急性淋巴細(xì)胞白血病的關(guān)系[57]。STIL在整個(gè)細(xì)胞質(zhì)中均有表達(dá),在核周區(qū)域濃度稍高。他在細(xì)胞開(kāi)始分裂、細(xì)胞凋亡控制及中心體功能發(fā)揮等過(guò)程中起作用[58]。STIL蛋白在有絲分裂初期被磷酸化,隨即與肽酰-脯氨酸異構(gòu)酶(PIN1)反應(yīng),調(diào)節(jié)下游一系列與有絲分裂相關(guān)的蛋白磷酸化[59]。在斑馬魚(yú)細(xì)胞和海拉細(xì)胞研究中可發(fā)現(xiàn)STIL蛋白不僅在中心體復(fù)制及功能實(shí)現(xiàn)過(guò)程中起作用,而且還參與了紡錘體的構(gòu)建。斑馬魚(yú)sil功能缺失突變模型存在胚胎期的致命缺陷[58]。在小鼠體內(nèi)Sil mRNA在多種組織細(xì)胞中都有表達(dá),表達(dá)最活躍的區(qū)域?yàn)楣撬?、胸腺、脾臟、結(jié)腸和胃部[59]。sil基因敲除的純合子小鼠于胚胎7.5~8.5天表現(xiàn)出多種發(fā)育異常,10.5天后死亡[60]。同時(shí),他們還描述了sil突變小鼠表現(xiàn)出體格減小、發(fā)育受限、中央神經(jīng)管缺損、左右發(fā)育不對(duì)稱(chēng)、細(xì)胞凋亡比例增大、繁殖率降低等特點(diǎn),還伴有一些重要基因的表達(dá)異常如Lefty2、Nodal、Pitx2、Patched等。

    5 小結(jié)

    人類(lèi)腦容量與體重的比例顯著大于其他哺乳動(dòng)物,這在人類(lèi)進(jìn)化和環(huán)境適應(yīng)過(guò)程中意義非凡。在人類(lèi)MCPH病例中可見(jiàn)明顯的腦容量減小,伴隨著認(rèn)知能力的下降。研究此類(lèi)病例時(shí),人們發(fā)現(xiàn)大腦容量大小主要取決于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育時(shí)細(xì)胞增殖能否正常進(jìn)行。由MCPH基因編碼的一系列蛋白在細(xì)胞有絲分裂關(guān)鍵步驟中起到作用,通過(guò)建立MCPH突變的細(xì)胞及動(dòng)物模型,人們逐漸確定MCPH基因在分裂過(guò)程中的具體作用。對(duì)MCPH發(fā)生病理機(jī)制的研究不僅加深了對(duì)該疾病本身的理解,也提高了我們對(duì)正常人類(lèi)大腦發(fā)育的認(rèn)識(shí),更為研究類(lèi)似的多基因相關(guān)疾病提供模板作用。同時(shí),我們應(yīng)當(dāng)清晰地認(rèn)識(shí)到,目前部分相關(guān)基因的動(dòng)物模型研究十分缺乏,導(dǎo)致具體的作用機(jī)制仍無(wú)法確定。是否還存在其他的MCPH相關(guān)基因?掌握了相關(guān)基因位點(diǎn)及作用機(jī)制后能否結(jié)合影像學(xué)、遺傳學(xué)等相關(guān)學(xué)科對(duì)該疾病的預(yù)防、早期診斷及治療方面做出更大貢獻(xiàn)?這些都是我們?nèi)蘸蠊ぷ鞯闹攸c(diǎn)。

    [參考文獻(xiàn)]

    [1]Woods CG,Bond J,Enard W.Autosomal recessive primary microcephaly (MCPH): a review of clinical, molecular, and evolutionary findings[J].Am J Hum Genet,2005,76(5):717-728.

    [2]Tunca Y,Vurucu S,Parma J,et al.Prenatal diagnosis of primary microcephaly in two consanguineous families by confrontation of morphometry with DNA data[J].Prenat Diagn,2006,26(5):449-453.

    [3]Jackson AP,McHale DP,Campbell DA,et al.Primary autosomal recessive microcephaly (MCPH1) maps to chromosome 8p22-pter[J].Am J Hum Genet,1998,63(2):541-546.

    [4]Van Den Bosch J. Microcephaly in the Netherlands: a clinical and genetical study[J].Ann Hum Genet,1959, 23(2):91-116.

    [5]Kloepfer HW,Platou RV,Hansche WJ.Manifestations of a recessive gene for microcephaly in a population isolate[J].J Genet Hum,1964,13:52-59.

    [6]Roberts E,Hampshire DJ,Pattison L,et al. Autosomal recessive primary microcephaly: an analysis of locus heterogeneity and phenotypic variation[J].J Med Genet,2002,39(10):718-721.

    [7]Jackson AP,Eastwood H,Bell SM,et al.Identification of microc ephalin, a protein implicated in determining the size of the human brain[J].Am J Hum Genet,2002,71(1):136-142.

    [8]Barkovich AJ,Millen KJ,Dobyns WB.A developmental classification of malformations of the brainstem[J].Ann Neurol,2007,62(6):625-639.

    [9]Desir J,Cassart M,David P,et al.Primary microcephaly with ASPM mutation shows simplified cortical gyration with anteroposterior gradient pre- and post-natally[J]. Am J Med Genet A,2008,146A:1439-1443.

    [10]Trimborn M,Richter R,Sternberg N,et al.The first missense alteration in the MCPH1 gene causes autosomal recessive microcephaly with an extremely mild cellular and clinical phenotype[J].Hum Mutat,2005,26(5):496.

    [11]Barkovich AJ,Kuzniecky RI,Dobyns WB.Radiologic classification of malformations of cortical development[J]. Curr Opin Neurol,2001,14(2):145-149.

    [12]Bond J,Roberts E,Mochida GH,et al.ASPM is a major determinant of cerebral cortical size[J].Nat Genet, 2002,32(2):316-320.

    [13]Passemard S,Titomanlio L,Elmaleh M,et al.Expanding the clinical and neuroradiological phenotype of primary microcephaly (MCPH) due to ASPM mutations[J].Neurology,2009,73(12):962-969.

    [14]Roberts E,Jackson AP,Carradice AC,et al.The second locus for autosomal recessive primary microcephaly (MCPH2) maps to chromosome 19q131-132[J].Eur J Hum Genet,1999,7(7):815-820.

    [15]Jamieson CR,Govaerts C,Abramowicz MJ.Primary autosomal recessive microcephaly: homozygosity mapping of MCPH4 to chromosome 15[J].Am J Hum Genet,1999,65:1465-1469.

    [17]Moynihan L,Jackson AP,Roberts E,et al.A third locus for primary autosomal recessive microcephaly maps to chromosome 9q34[J].Am J Hum Genet,2000,66(2):724-727.

    [18]Pattison L,Crow YJ,Deeble VJ,et al.A fifth locus for primary autosomal recessive microcephaly maps to chromosome 1q31[J].Am J Hum Genet,2000,67:1578-1580.

    [19]Leal GF,Roberts E,Silva EO,et al.A novel locus for autosomal recessive primary microcephaly (MCPH6) maps to13q12.2[J].J Med Genet,2003,40:540-542.

    [20]Kumar A,Girimaji SC,Duvvari MR,et al.Mutations in STIL,encoding a pericentriolar and centrosomal protein, cause primary microcephaly[J].Am J Hum Genet,2009,84(2):286-290.

    [21]Woods CG,Valente EM,Bond J,et al.A new method for autozygosity mapping using single nucleotide polymorphisms (SNPs) and EXCLUDEAR[J].J Med Genet,2004,41(8):e101.

    [22]Gul A, Hassan MJ, Mahmood S, et al. Genetic studies of autosomal recessive primary microcephaly in 33 Pakistani families: Novel sequence variants in ASPM gene[J]. Neurogenetics, 2006, 7(2): 105-110.

    [23]Cox J,Jackson AP,Bond J,et al.What primary microcephaly can tell us about brain growth[J].Trends Mol Med,2006,12(8):358-366.

    [24]Trimborn M,Bell SM,F(xiàn)elix C,et al.Mutations in microcephalin cause aberrant regulation of chromosome condensation[J].Am J Hum Genet,2004,75(2):261-266.

    [25]Farooq M,Baig S,Tommerup N,et al.Craniosynostosis-microcephaly with chromosomal breakage and other abnormalities is caused by atruncating MCPH1 mutation and is allelic to premature chromosomal condensation syndrome and primary autosomal recessive microcephaly type 1[J].Am J Med Genet A,2010,152A:495-497.

    [26]Trimborn M,Ghani M,Walther DJ,et al.Establishment of a mouse model with misregulated chromosome condensation due to defective Mcph1 function[J].PLoS One,2010,5(2):e9242.

    [27]Liang Y,Gao H,Lin SY,et al.BRIT1/MCPH1 is essential for mitotic and meiotic recombination DNA repair and maintaining genomic stability in mice[J].PLoS Genet,2010,6(1): e1000826.

    [28]Bilgüvar K,Oztürk AK,Louvi A,et al.Whole-exome sequencing identifies recessive WDR62 mutations in severe brain malformations[J].Nature,2010,467(7312):207-210.

    [29]Yu TW,Mochida GH,Tischfield DJ,et al.Mutations in WDR62, encoding a centrosome-associated protein, cause microcephaly with simplified gyri and abnormal cortical architecture[J].Nat Genet,2010,42:1015-1020.

    [30]Nicholas AK,Khurshid M,Désir J,et al.WDR62 is associated with the spindle pole and is mutated in human microcephaly[J].Nat Genet,2010,42(11):1010-1014.

    [31]Bond J,Roberts E,Springell K,et al.A centrosomal mechanism involving CDK5RAP2 and CENPJ controls brain size[J].Nat Genet,2005,37(5):353-355.

    [32]Fong KW,Choi YK,Rattner JB,et al.CDK5RAP2 is a pericentriolar protein that functions in centrosomal attachment of the gamma-tubulin ring complex[J].Mol Biol Cell,2008,19(1):115-125.

    [33]Zhang X,Liu D,Lv S,et al.CDK5RAP2 is required for spindle checkpoint function[J].Cell Cycle,2009,8(8): 1206-1216.

    [34]Graser S,Stierhof YD,Nigg EA.Cep68 and Cep215 (Cdk5rap2) are required for centrosome cohesion[J].J Cell Sci,2007,120(Pt24):4321-4331.

    [35]Lucas EP,Raff JW.Maintaining the proper connection between the centrioles and the pericentriolar matrix requires Drosophila centrosomin[J].J Cell Biol,2007,178(5):725-732.

    [36]Guernsey DL,Jiang H,Hussin J,et al.Mutations in centrosomal protein CEP152 in primary microcephaly families linked to MCPH4[J].Am J Hum Genet,2010,87:40-51.

    [37]Jamieson CR, Govaerts C, Abramowicz MJ. Primary Autosomal Recessive Microcephaly: Homozygosity Mapping of MCPH4 to Chromosome 15[J]. Am J Hum Genet,1999,65(5): 1465-1469.

    [38]Blachon S,Gopalakrishnan J,Omori Y,et al.Drosophila asterless and vertebrate Cep152 Are orthologs essential for centriole duplication[J].Genetics,2008,180(4):2081-2094.

    [39]Ponting CP.A novel domain suggests a ciliary function for ASPM, a brain size determining gene[J]. Bioinformatics,2006,22:1031-1035.

    [40]Craig R,Norbury C.The novel murine calmodulin-binding protein Sha1 disrupts mitotic spindle and replication checkpoint functions in fission yeast[J].J Cell Sci,1998,111:3609-3619.

    [41]Darvish H,Esmaeeli-Nieh S,Monajemi GB,et al.A clinical and molecular genetic study of 112 Iranian families with primary microcephaly[J].J Med Genet,2010,47:823-828.

    [42]Fish JL,Kosodo Y,Enard W,et al.Aspm specifically maintains symmetric proliferative divisions of neuroepithelial cells[J].Proc Natl Acad Sci USA,2006,103:10438-10443.

    [43]Paramasivam M,Chang YJ,LoTurco JJ.ASPM and citron kinase co-localize to the midbody ring during cytokinesis[J].Cell Cycle,2007,6:1605-1612.

    [44]do Carmo Avides M,Glover DM.Abnormal spindle protein, and the integrity of mitotic centrosomal microtubule organizing centers[J].Science,1999,283:1733-1735.

    [45]Thornton GK,Woods CG.Primary microcephaly: do all roads lead to Rome[J]? Trends Genet,2009,25:501-510.

    [46]Hagemann C,Anacker J,Gerngras S,et al.Expression analysis of the autosomal recessive primary microcephaly genes MCPH1(microcephalin) and MCPH5 (ASPM, abnormal spindle-like, microcephaly associated) in human malignant gliomas[J].Oncol Rep,2008,20:301-308.

    [47]Pulvers JN,Bryk J,F(xiàn)ish JL,et al.From the Cover: Mutations in mouse Aspm (abnormal spindle-like microcephaly associated) cause not only microcephaly but also major defects in the germline[J].Proc Natl Acad Sci USA,2010,107:16595-16600.

    [48]Hung LY,Chen HL,Chang CW,et al.Identification of a novel microtubule-destabilizing motif in CPAP that binds to tubulin heterodimers and inhibits microtubule assembly[J]. Mol Biol Cell,2004,15(6):2697-2706.

    [49]Cho JH,Chang CJ,Chen CY,et al.Depletion of CPAP by RNAi disrupts centrosome integrity and induces multipolar spindles[J].Biochem Biophys Res Commun,2006,339(3):742-747.

    [50]Chen CY,Olayioye MA,Lindeman GJ,et al.CPAP interacts with 14-3-3 in a cell cycle-dependent manner[J]. Biochem Biophys Res Commun,2006,342(4):1203-1210.

    [51]Koyanagi M,Hijikata M,Watashi K,et al.Centrosomal P4.1-associated protein is a new member of transcriptional coactivators for nuclear factor-kappaB[J].J Biol Chem,2005,280:12430-12437.

    [52]Basto R,Lau J,Vinogradova T,et al. Flies without centrioles[J].Cell,2006,125(7):1375-1386.

    [53]Stevens NR,Raposo AA,Basto R,et al. From stem cell to embryo without centrioles[J].Curr Biol,2007,17(17):1498-1503.

    [54]Dammermann A,Maddox PS,Desai A,et al.SAS-4 is recruited to adynamic structure in newly forming centrioles that is stabilized by the gamma-tubulin-mediated addition of centriolar microtubules[J].J Cell Biol,2008,180(4):771-785.

    [55]Kaindl AM,Passemard S.Many roads lead to primary autosomal recessive microcephaly[J].Prog Neurobiol, 2010,90(3):363-383.

    [56]Karkera JD,Izraeli S,Roessler E,et al.The genomic structure, chromosomal localization, and analysis of SIL as a candidate gene for holoprosencephaly[J].Cytogenet Genome Res,2002,97:62-67.

    [57]Aplan PD,Lombardi DP,Ginsberg AM,et al.Disruption of the human SCL locus by "illegitimate" V-(D)-J recombinase activity[J].Science,1990,250:1426-1429.

    [58]Pfaff KL,Straub CT,Chiang K,et al.The zebra fish cassiopeia mutant reveals that SIL is required for mitotic spindle organization. Mol Cell Biol,2007,27(16): 5887-5897.

    [59]Collazo-Garcia N,Scherer P,Aplan PD.Cloning and characterization of a murine SIL gene[J].Genomics, 1995,30(3):506-513.

    [60]Izraeli S,Lowe LA,Bertness VL,et al.The SIL gene is required for mouse embryonic axial development and left-right specification[J].Nature,1999,399:691-694.

    [收稿日期]2012-07-24 [修回日期]2012-09-14

    編輯/李陽(yáng)利

    猜你喜歡
    紡錘體染色體畸形
    Aurora激酶A調(diào)控卵母細(xì)胞減數(shù)分裂的分子機(jī)制
    平山病合并Chiari畸形1例報(bào)道
    實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)四維超聲產(chǎn)前診斷胎兒畸形的臨床意義
    微刺激方案中成熟卵母細(xì)胞紡錘體參數(shù)與卵細(xì)胞質(zhì)內(nèi)單精子注射結(jié)局間的關(guān)系
    多一條X染色體,壽命會(huì)更長(zhǎng)
    為什么男性要有一條X染色體?
    48例指蹼畸形的修復(fù)治療體會(huì)
    淺談動(dòng)物細(xì)胞有絲分裂中的有星紡錘體
    能忍的人壽命長(zhǎng)
    再論高等植物染色體雜交
    亚洲av片天天在线观看| 国内精品一区二区在线观看| 12—13女人毛片做爰片一| 男女下面进入的视频免费午夜| 黄色视频不卡| 国产成人av教育| 九色国产91popny在线| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 三级国产精品欧美在线观看 | 一夜夜www| 香蕉国产在线看| 午夜久久久久精精品| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 99国产综合亚洲精品| 好男人在线观看高清免费视频| 亚洲天堂国产精品一区在线| 小说图片视频综合网站| 午夜a级毛片| 51午夜福利影视在线观看| 精品一区二区三区四区五区乱码| 精品高清国产在线一区| 国产视频一区二区在线看| 久久亚洲精品不卡| 男女视频在线观看网站免费 | 午夜a级毛片| 精品国产乱码久久久久久男人| 久久午夜亚洲精品久久| 久久久精品大字幕| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 国产高清激情床上av| 搡老妇女老女人老熟妇| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| ponron亚洲| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| www.www免费av| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 亚洲色图av天堂| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 精品国产乱码久久久久久男人| av片东京热男人的天堂| 老司机深夜福利视频在线观看| 免费看a级黄色片| 久久久久久大精品| 女人被狂操c到高潮| 欧美乱码精品一区二区三区| 一级a爱片免费观看的视频| 我要搜黄色片| 欧美中文综合在线视频| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 久久99热这里只有精品18| 啪啪无遮挡十八禁网站| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 国内精品一区二区在线观看| 香蕉av资源在线| 麻豆av在线久日| www.熟女人妻精品国产| 国产亚洲av高清不卡| 宅男免费午夜| 精品熟女少妇八av免费久了| 国产亚洲精品av在线| 日韩精品青青久久久久久| 亚洲国产欧美人成| 成年免费大片在线观看| 国产乱人伦免费视频| 亚洲国产看品久久| 高清毛片免费观看视频网站| 国产精品电影一区二区三区| 2021天堂中文幕一二区在线观| 嫩草影院精品99| 国产日本99.免费观看| 色综合婷婷激情| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 国产亚洲精品久久久久5区| 性欧美人与动物交配| 亚洲欧美日韩东京热| www日本黄色视频网| а√天堂www在线а√下载| 亚洲欧美精品综合久久99| 日韩有码中文字幕| 国产精品亚洲美女久久久| 亚洲精品一区av在线观看| 亚洲中文av在线| 1024视频免费在线观看| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 日本免费一区二区三区高清不卡| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 国产午夜福利久久久久久| 精品不卡国产一区二区三区| 在线观看www视频免费| 亚洲精品中文字幕在线视频| www.自偷自拍.com| 色在线成人网| www日本黄色视频网| 五月玫瑰六月丁香| 精品国产乱码久久久久久男人| 在线观看免费日韩欧美大片| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 一本精品99久久精品77| 超碰成人久久| 麻豆久久精品国产亚洲av| av欧美777| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 国模一区二区三区四区视频 | 国产单亲对白刺激| 波多野结衣巨乳人妻| 国产视频一区二区在线看| 深夜精品福利| 欧美色欧美亚洲另类二区| 搞女人的毛片| 国产精品久久久久久精品电影| 桃红色精品国产亚洲av| 亚洲av片天天在线观看| 国产在线观看jvid| 91国产中文字幕| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 日韩免费av在线播放| 极品教师在线免费播放| 特大巨黑吊av在线直播| 999久久久精品免费观看国产| 床上黄色一级片| 国内精品久久久久久久电影| 欧美精品亚洲一区二区| 国产亚洲欧美在线一区二区| 色av中文字幕| 悠悠久久av| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 亚洲人成伊人成综合网2020| 黄色成人免费大全| 中文字幕熟女人妻在线| 久久伊人香网站| 成人特级黄色片久久久久久久| 国产黄a三级三级三级人| 国产日本99.免费观看| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 天堂√8在线中文| 久久这里只有精品19| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 观看免费一级毛片| 免费看a级黄色片| 欧美zozozo另类| 久久国产精品人妻蜜桃| 久久人人精品亚洲av| 欧美黑人巨大hd| 久久久久久久久免费视频了| 久久国产乱子伦精品免费另类| 一级片免费观看大全| 久久国产精品人妻蜜桃| 此物有八面人人有两片| 亚洲精华国产精华精| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 国产成人系列免费观看| 午夜精品久久久久久毛片777| 日韩欧美在线乱码| 亚洲激情在线av| 精品熟女少妇八av免费久了| 国产精品1区2区在线观看.| 欧美黄色片欧美黄色片| 狂野欧美激情性xxxx| 又紧又爽又黄一区二区| 舔av片在线| 午夜福利成人在线免费观看| 国产一级毛片七仙女欲春2| 九九热线精品视视频播放| 国产v大片淫在线免费观看| 精品不卡国产一区二区三区| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 亚洲人成网站高清观看| 欧美在线黄色| 男插女下体视频免费在线播放| 麻豆一二三区av精品| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 亚洲五月婷婷丁香| 真人做人爱边吃奶动态| 他把我摸到了高潮在线观看| 久9热在线精品视频| 香蕉久久夜色| 国产欧美日韩精品亚洲av| 国产视频内射| 久久精品国产综合久久久| 黄色 视频免费看| 国产野战对白在线观看| 最好的美女福利视频网| 亚洲,欧美精品.| 男女床上黄色一级片免费看| 一个人免费在线观看电影 | 在线永久观看黄色视频| 他把我摸到了高潮在线观看| 国产伦人伦偷精品视频| 免费在线观看成人毛片| 男女那种视频在线观看| 午夜福利欧美成人| 日韩有码中文字幕| 全区人妻精品视频| 69av精品久久久久久| 精品国内亚洲2022精品成人| 草草在线视频免费看| 久久香蕉激情| 亚洲国产精品合色在线| 十八禁网站免费在线| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 日本黄色视频三级网站网址| 国产成人精品无人区| 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲国产看品久久| 亚洲欧美激情综合另类| 12—13女人毛片做爰片一| 日日干狠狠操夜夜爽| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 草草在线视频免费看| 无人区码免费观看不卡| 日本黄色视频三级网站网址| 欧美日韩乱码在线| 波多野结衣巨乳人妻| 午夜精品久久久久久毛片777| 在线观看舔阴道视频| 久久99热这里只有精品18| 午夜老司机福利片| 欧美三级亚洲精品| 69av精品久久久久久| 国产激情偷乱视频一区二区| 国产91精品成人一区二区三区| x7x7x7水蜜桃| 日韩欧美 国产精品| 狠狠狠狠99中文字幕| 国产99久久九九免费精品| 国产真人三级小视频在线观看| 香蕉国产在线看| 欧美精品啪啪一区二区三区| a级毛片a级免费在线| 日韩欧美国产在线观看| av在线播放免费不卡| tocl精华| 欧美精品亚洲一区二区| 精品免费久久久久久久清纯| netflix在线观看网站| 91麻豆精品激情在线观看国产| 久久久久性生活片| 老司机靠b影院| 最近最新中文字幕大全免费视频| 国产精品野战在线观看| 日本精品一区二区三区蜜桃| 伦理电影免费视频| 国产又色又爽无遮挡免费看| 两人在一起打扑克的视频| 久久久久久免费高清国产稀缺| 国产亚洲精品久久久久5区| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 国产91精品成人一区二区三区| 国产精品亚洲av一区麻豆| 两个人的视频大全免费| 日本 欧美在线| 91在线观看av| 色综合站精品国产| 久久久精品大字幕| 欧美黑人精品巨大| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 午夜免费成人在线视频| 一进一出抽搐动态| 人妻夜夜爽99麻豆av| 最新美女视频免费是黄的| 亚洲电影在线观看av| 两个人视频免费观看高清| 免费一级毛片在线播放高清视频| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| √禁漫天堂资源中文www| 亚洲乱码一区二区免费版| 在线观看免费日韩欧美大片| 在线a可以看的网站| 99国产综合亚洲精品| 国内精品久久久久精免费| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 亚洲欧美激情综合另类| 欧美+亚洲+日韩+国产| 在线观看免费日韩欧美大片| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 国产日本99.免费观看| 不卡一级毛片| 男人的好看免费观看在线视频 | 一级片免费观看大全| 国产熟女xx| 老汉色av国产亚洲站长工具| 国产成人av激情在线播放| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 国产97色在线日韩免费| 亚洲真实伦在线观看| 欧美成狂野欧美在线观看| 免费无遮挡裸体视频| 成在线人永久免费视频| 看片在线看免费视频| 91麻豆精品激情在线观看国产| 精品日产1卡2卡| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 无人区码免费观看不卡| 又粗又爽又猛毛片免费看| 两性夫妻黄色片| 手机成人av网站| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 波多野结衣高清作品| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 亚洲自拍偷在线| 国产成人aa在线观看| 精品国产亚洲在线| 青草久久国产| 老司机在亚洲福利影院| 免费高清视频大片| 又大又爽又粗| 一二三四社区在线视频社区8| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 老司机午夜福利在线观看视频| 国产精品98久久久久久宅男小说| 国产一区二区在线观看日韩 | xxx96com| www.自偷自拍.com| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 天堂影院成人在线观看| 色哟哟哟哟哟哟| 久久中文字幕人妻熟女| 在线播放国产精品三级| 国产伦在线观看视频一区| 国产真人三级小视频在线观看| 高清毛片免费观看视频网站| 成人精品一区二区免费| 岛国视频午夜一区免费看| 伦理电影免费视频| 1024香蕉在线观看| 天堂影院成人在线观看| 免费在线观看完整版高清| 久久伊人香网站| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 国产在线观看jvid| 成熟少妇高潮喷水视频| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 白带黄色成豆腐渣| 黄频高清免费视频| 亚洲av成人一区二区三| 亚洲成人国产一区在线观看| 成熟少妇高潮喷水视频| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 人妻久久中文字幕网| 国产精品久久久av美女十八| 精品午夜福利视频在线观看一区| 搡老岳熟女国产| e午夜精品久久久久久久| 男人舔奶头视频| 三级毛片av免费| 亚洲全国av大片| 国产真实乱freesex| 久久婷婷成人综合色麻豆| 嫁个100分男人电影在线观看| 国产黄片美女视频| 中国美女看黄片| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 色精品久久人妻99蜜桃| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 午夜免费激情av| 中文亚洲av片在线观看爽| 中国美女看黄片| 日本成人三级电影网站| 俺也久久电影网| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 少妇人妻一区二区三区视频| 妹子高潮喷水视频| av有码第一页| 国产v大片淫在线免费观看| 亚洲色图av天堂| 国产一区二区在线av高清观看| 成年免费大片在线观看| 在线观看www视频免费| 黄色视频不卡| 久久久久国产一级毛片高清牌| 国产精品1区2区在线观看.| 天堂√8在线中文| 99久久精品国产亚洲精品| 在线a可以看的网站| 亚洲精品美女久久av网站| 成年女人毛片免费观看观看9| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 国产一区二区在线av高清观看| 国产单亲对白刺激| 白带黄色成豆腐渣| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 狂野欧美激情性xxxx| 悠悠久久av| 久久久久久久精品吃奶| 国产1区2区3区精品| 国产av一区二区精品久久| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 叶爱在线成人免费视频播放| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 黄片大片在线免费观看| 99国产精品一区二区三区| 麻豆国产97在线/欧美 | 亚洲成av人片在线播放无| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 国产黄片美女视频| 午夜免费激情av| 亚洲精品在线美女| 99精品久久久久人妻精品| 一区二区三区高清视频在线| 精品熟女少妇八av免费久了| 男女午夜视频在线观看| 久久久久国产一级毛片高清牌| 一a级毛片在线观看| 国产久久久一区二区三区| 久久精品国产清高在天天线| 怎么达到女性高潮| 久久久久久久午夜电影| 又黄又粗又硬又大视频| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 白带黄色成豆腐渣| 91国产中文字幕| 亚洲一区二区三区色噜噜| 久99久视频精品免费| 欧美+亚洲+日韩+国产| 成年免费大片在线观看| 国内揄拍国产精品人妻在线| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 国产av不卡久久| 日韩欧美在线乱码| 亚洲一码二码三码区别大吗| 国产精品久久久久久久电影 | 亚洲精华国产精华精| 日韩中文字幕欧美一区二区| 欧美日韩一级在线毛片| 久久久国产欧美日韩av| 国产精品永久免费网站| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 国产亚洲精品av在线| 狠狠狠狠99中文字幕| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 日韩av在线大香蕉| 亚洲av成人一区二区三| 99国产精品一区二区蜜桃av| 欧美精品亚洲一区二区| 久久久国产成人免费| 午夜福利在线在线| 亚洲av电影不卡..在线观看| 黄片小视频在线播放| 日韩大尺度精品在线看网址| 俄罗斯特黄特色一大片| 成年版毛片免费区| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 欧美+亚洲+日韩+国产| 久久久国产成人精品二区| 日韩精品免费视频一区二区三区| 精品久久久久久久久久免费视频| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 久久午夜亚洲精品久久| 男女午夜视频在线观看| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 深夜精品福利| 欧美乱码精品一区二区三区| a级毛片在线看网站| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 国产不卡一卡二| 中文在线观看免费www的网站 | 老司机深夜福利视频在线观看| 色精品久久人妻99蜜桃| 欧美一区二区精品小视频在线| 国产97色在线日韩免费| 丰满的人妻完整版| 日日夜夜操网爽| 免费观看人在逋| 一级黄色大片毛片| 欧美日韩一级在线毛片| 亚洲成人中文字幕在线播放| 一本精品99久久精品77| 国产精品爽爽va在线观看网站| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 1024视频免费在线观看| 亚洲 国产 在线| 精品日产1卡2卡| 亚洲av美国av| 亚洲午夜理论影院| 国产精品久久视频播放| 大型黄色视频在线免费观看| 人妻久久中文字幕网| 深夜精品福利| 国产精品亚洲美女久久久| 中国美女看黄片| 18禁观看日本| 国产v大片淫在线免费观看| 国产精品,欧美在线| 日日摸夜夜添夜夜添小说| а√天堂www在线а√下载| 亚洲熟女毛片儿| 精品一区二区三区四区五区乱码| 久久这里只有精品中国| 正在播放国产对白刺激| 淫秽高清视频在线观看| 欧美日韩精品网址| 日本一区二区免费在线视频| 亚洲片人在线观看| 国产av麻豆久久久久久久| а√天堂www在线а√下载| 在线观看www视频免费| xxxwww97欧美| 18禁国产床啪视频网站| 欧美日本视频| 十八禁人妻一区二区| 久久久久亚洲av毛片大全| 欧美中文综合在线视频| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 日本熟妇午夜| 久久久国产成人免费| 国产在线观看jvid| 午夜精品一区二区三区免费看| 国产亚洲精品久久久久5区| 日韩中文字幕欧美一区二区| 欧美丝袜亚洲另类 | 免费人成视频x8x8入口观看| 老汉色∧v一级毛片| 久久久国产成人精品二区| 亚洲,欧美精品.| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 18美女黄网站色大片免费观看| 午夜福利高清视频| 亚洲国产中文字幕在线视频| 国产精品九九99| 国产精品国产高清国产av| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 亚洲国产精品999在线| 最新美女视频免费是黄的| 久久中文字幕人妻熟女| 国产精品久久久久久久电影 | 免费在线观看黄色视频的| avwww免费| 天堂av国产一区二区熟女人妻 | 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 又大又爽又粗| 村上凉子中文字幕在线| 观看免费一级毛片| 国产亚洲精品久久久久5区| 欧美日韩黄片免| 欧美一级毛片孕妇| 十八禁网站免费在线| 757午夜福利合集在线观看| 黄片大片在线免费观看| 欧美av亚洲av综合av国产av| 精品久久久久久久久久免费视频| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 黄色 视频免费看| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 亚洲国产欧美人成| 亚洲专区国产一区二区| 午夜a级毛片| 成人精品一区二区免费| 久久久久国内视频| 久久久国产欧美日韩av| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 亚洲av熟女| 大型黄色视频在线免费观看| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 露出奶头的视频| 熟女电影av网| 欧美黄色淫秽网站| 免费高清视频大片| 亚洲色图av天堂| 免费在线观看成人毛片| 在线免费观看的www视频| 一本大道久久a久久精品| 欧美色视频一区免费| 色噜噜av男人的天堂激情| 一级毛片高清免费大全| 国产成人精品无人区| 欧美+亚洲+日韩+国产| 日韩欧美国产在线观看| 黄频高清免费视频| 国产精品综合久久久久久久免费| 色尼玛亚洲综合影院| 亚洲人成77777在线视频| 成人特级黄色片久久久久久久| 成年女人毛片免费观看观看9| 亚洲精品粉嫩美女一区| 婷婷精品国产亚洲av| 桃色一区二区三区在线观看| 日本精品一区二区三区蜜桃| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 国产91精品成人一区二区三区| 特级一级黄色大片| 国产欧美日韩一区二区精品| 亚洲片人在线观看| 久久久久免费精品人妻一区二区| 两性夫妻黄色片| 亚洲片人在线观看| 国产亚洲精品av在线| 亚洲欧美日韩高清专用| 国产av一区二区精品久久| 国产伦在线观看视频一区| 麻豆成人午夜福利视频| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 特级一级黄色大片| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 美女黄网站色视频| 欧美性长视频在线观看| 午夜激情福利司机影院| 99精品欧美一区二区三区四区| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 精品一区二区三区四区五区乱码| 欧美黑人欧美精品刺激| 亚洲色图av天堂| 国产区一区二久久| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 一二三四在线观看免费中文在| 国产成人欧美在线观看| 久久久久久久午夜电影| 亚洲精品在线美女|