嬰幼兒血管瘤發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

薛文麗 宋維銘

嬰幼兒血管瘤（Infantile hemangioma，IH）是嬰幼兒最常見的良性腫瘤之一，女性多發(fā)，男女比例約為1：3～5。40%的IH發(fā)生于面部，其次是頸部20%。IH有其獨(dú)特的自然病程，患兒出生時(shí)或出生后不久出現(xiàn)，出生后數(shù)周開始快速增殖，1歲左右開始緩慢消退，歷經(jīng)數(shù)年、甚或十年完全消退。臨床上通常將IH分為三期：增殖期（3～12月）、消退期（1～3歲）和消退完成期（3～7歲）[1]。目前IH的發(fā)病機(jī)制尚未明確，本文對IH發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展綜述如下。

1胎盤理論

胎盤理論是血管瘤發(fā)病機(jī)制中的經(jīng)典理論，眾多證據(jù)支持這一理論。

1.1 IH和胎盤組織表達(dá)相同的細(xì)胞表面標(biāo)志：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1 (Glucose transporter-1，GLUT-1)對葡萄糖具有高度的親和性，它能為細(xì)胞的代謝增殖提供能量。在正常組織中它只表達(dá)于具有血液-組織屏障功能的微血管上皮，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胎盤滋養(yǎng)層，而在正常皮膚、皮下組織的血管系統(tǒng)中不表達(dá)。North等[2]研究發(fā)現(xiàn)GLUT-1在血管瘤病例中高度表達(dá)，而在血管畸形中不表達(dá)，可將GLUT-1作為鑒別血管瘤與血管畸形的組織學(xué)標(biāo)志。North等[3]在血管瘤組織中檢測到了在胎盤絨毛內(nèi)皮細(xì)胞特異表達(dá)的表面標(biāo)志：FcRγII（Fc recptorγII, FcRγII，又稱CD32）、Lewis Y 抗原(Lewis Y antigen,LeY)、分層蛋白（merosin），這些標(biāo)志物在正常血管內(nèi)皮細(xì)胞中不表達(dá)，提示血管瘤源于“意外”脫落后增殖的胎盤細(xì)胞。Barnes等[4]研究證實(shí)胎盤絨毛微血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞具有相似的基因表達(dá)譜，如共表達(dá)GLUT-l、Lewis Y、CD32 等胎盤標(biāo)志物。上述細(xì)胞表面標(biāo)志的相同表達(dá)，提示血管瘤可能來源于胎盤細(xì)胞，推測胎盤內(nèi)皮細(xì)胞可由絨毛膜絨毛進(jìn)入胎血循環(huán)，在胎兒體內(nèi)進(jìn)行克隆化增殖，形成血管瘤。

1.2 絨毛膜取樣增加IH發(fā)病率：研究發(fā)現(xiàn)羊膜穿刺患者血管瘤的發(fā)病率與正常人群一致，而接受絨毛膜取樣患者，出生嬰兒血管瘤發(fā)生率較正常人群明顯增加 [5-6]，提示絨毛膜取樣可增加?jì)胗變貉芰龅陌l(fā)病率，推測妊娠過程中脫落的絨毛碎片，可通過臍循環(huán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，播散到達(dá)皮膚血管網(wǎng)，激活內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖，形成血管瘤。

1.3 胎盤絨毛膜血管瘤并發(fā)新生兒血管瘤：Hoeger等[7]臨床研究報(bào)道3例胎盤絨毛膜血管瘤并發(fā)新生兒血管瘤，提示新生兒血管瘤可能來源于胎盤組織。

這些研究為血管瘤-胎盤起源理論提供了重要依據(jù)。

2內(nèi)皮祖細(xì)胞理論

內(nèi)皮祖細(xì)胞（Endothelial progenitor cell，EPC）是血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，能夠增殖、遷移并分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞，與胚胎組織血管化、出生后器官再生、腫瘤血管生成有關(guān)。EPC存在于骨髓、外周血及臍帶血中,是一群具有游走特征、能進(jìn)一步增殖分化的幼稚內(nèi)皮細(xì)胞，缺乏成熟內(nèi)皮細(xì)胞的特征表型，不能形成管腔樣結(jié)構(gòu)。EPC和造血干細(xì)胞來自同一祖細(xì)胞，出生后，它與造血干細(xì)胞一樣定居于骨髓，也可以從骨髓釋放，并在外周循環(huán)中運(yùn)行。在特定因素作用下，骨髓中的EPC可動(dòng)員至外周血，并遷移、歸巢到相應(yīng)的部位。形態(tài)上無法將EPC分辨出來，主要靠細(xì)胞表面的分子標(biāo)志進(jìn)行識別，如CD133(或稱為AC133)、血管內(nèi)皮生長因子受體-2 (Vascular endothelial growth factor receptor-2,VEGFR-2或KDR)、CD34，其中CD133是EPC特異性的表面標(biāo)記。Yu等[8]在增生期嬰幼兒血管瘤組織中檢測到了同時(shí)表達(dá)CD133和CD34的細(xì)胞，此外，在增生期嬰幼兒血管瘤組織中也檢測到了CD45（-）、但同時(shí)表達(dá)CD133和KDR的細(xì)胞，表明增生期血管瘤中存在未成熟的內(nèi)皮細(xì)胞，提示內(nèi)皮祖細(xì)胞的存在有助于血管瘤早期快速增殖，這是首次研究顯示在人體血管瘤中存在有內(nèi)皮祖細(xì)胞的直接證據(jù)。Kleinman等[9]研究發(fā)現(xiàn)，增生期血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)CD133、CD34和VEGFR-2/KDR，從增生期血管瘤分離培養(yǎng)的EPC表達(dá)GLUT-1、CD32和 merosin，增生期血管瘤患者外周血中表達(dá)CD133、CD34的EPC是正常對照的15倍，表明外周循環(huán)血中EPC的增加有助于血管瘤的形成，提示EPC可能是血管瘤的細(xì)胞來源。Boye、Walter等[10-11]研究發(fā)現(xiàn)，從血管瘤組織分離培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞顯示克隆增殖，表明血管瘤可能發(fā)生于攜帶體細(xì)胞突變的單個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞的克隆性增殖。Yu等[8]在增生期嬰兒血管瘤組織中、Khan等[12]在血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞體外培養(yǎng)生長條件下均發(fā)現(xiàn)了共表達(dá)CD133 和 CD34的內(nèi)皮祖細(xì)胞，提示內(nèi)皮祖細(xì)胞在血管瘤的生長增殖中或許作為克隆內(nèi)皮細(xì)胞的前體起到了至關(guān)重要的作用。Barnes等[13]研究發(fā)現(xiàn)，從嬰幼兒血管瘤患者分離、培養(yǎng)的血管內(nèi)皮祖細(xì)胞表達(dá)胎盤特異性標(biāo)志物如GLUT-1、FcγRII和merosin，表明內(nèi)皮祖細(xì)胞可能有助于嬰兒出生后血管瘤迅速增長。淋巴內(nèi)皮透明質(zhì)烷受體-1(Lymphatic endothelial hyaluronan receptor-1，LYVE-1)是淋巴管標(biāo)記物，Dadras等[14]研究發(fā)現(xiàn)，血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞共表達(dá)CD34和LYVE-1，提示這些細(xì)胞具有類似胚胎血管在正常血管發(fā)生、發(fā)展過程中的免疫表型，支持血管瘤可能源自內(nèi)皮祖細(xì)胞的克隆性增殖和體細(xì)胞突變。近來，Khan等[15]研究發(fā)現(xiàn)，從嬰兒血管瘤分離培養(yǎng)、表達(dá)CD133并且可作為單細(xì)胞形成克隆增殖的多潛能干細(xì)胞移植于免疫缺陷小鼠可形成血管瘤樣病變，移植7天后可形成人血管，這些血管內(nèi)皮細(xì)胞可以表達(dá)GLUT-1和merosin，與嬰兒血管瘤具有明顯相關(guān)性，提示該干細(xì)胞可以作為嬰兒血管瘤的細(xì)胞起源，支持血管瘤源自內(nèi)皮祖細(xì)胞的理論假設(shè)。

基于以上研究，人們提出血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞可能來源于EPC，EPC究竟來源于何處？骨髓？還是其他特異組織？這些問題還需要進(jìn)一步研究。

3基因突變理論

雖然大部分血管瘤是散發(fā)的，但家族性血管瘤病例的存在提示基因突變是血管瘤發(fā)病的可能原因之一。Blei等[16]分析了血管瘤病變家系，發(fā)現(xiàn)IH家族性發(fā)病是不完全外顯率的常染色體顯性遺傳。Walter等[17]應(yīng)用基因連鎖分析，發(fā)現(xiàn)幼年性血管瘤家族的致病基因位于染色體5q上， 進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，突變位于5q31-33區(qū)，該區(qū)域包含有3個(gè)與血管生長相關(guān)的候選基因：成纖維細(xì)胞生長因子受體-4 (Fibroblast growth factor receptor-4，F(xiàn)GFR-4)，血小板衍生生長因子受體（Platelet-derived growth factor receptor-β,PDGFR-β）和VEGFR-3(又稱為Flt4)，認(rèn)為血管瘤的發(fā)生可能與上述3個(gè)基因突變有關(guān)。Berg等[18]對IH散發(fā)病例進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)染色體5q存在雜合性丟失(Loss of heterozygosity,LOH)，推測染色體5q可能存在抑制血管形成的基因，基因的雜合性丟失，引發(fā)其突變，使血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖，形成血管瘤。Walter等[11]研究發(fā)現(xiàn)，部分血管瘤患者病變組織內(nèi)存在血管內(nèi)皮生長因子受體基因的錯(cuò)義突變。單發(fā)病灶可能來自于單個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞的突變，多發(fā)性血管瘤可能來源于內(nèi)皮祖細(xì)胞的突變，分化為多個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞遍及全身。

這些研究表明，基因突變可能是血管瘤發(fā)病中不可忽視的致病因素。

4血管發(fā)生失衡理論

正常條件下，血管形成促進(jìn)因子和抑制因子之間處于平衡狀態(tài)，嚴(yán)格調(diào)控血管形成，血管瘤的發(fā)生可能是由于這種平衡被打破的結(jié)果[19]。Chang 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，增生期血管瘤中VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)的mRNA表達(dá)均上調(diào)；激素治療后，血清VEGF水平顯著降低[21]；提示VEGF和bFGF異常上調(diào)可引起血管瘤增生。增生期血管瘤高表達(dá)缺氧誘導(dǎo)因子-1α（Hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α），HIF-1α可以通過調(diào)控VEGF的表達(dá)，促進(jìn)新生血管形成[22]。胰島素樣生長因子-2（Insulin-like growth factor-2,IGF-2）在增生期血管瘤中高表達(dá)，可促進(jìn)血管瘤組織的血管形成[23]。血管瘤組織中肥大細(xì)胞不僅分泌促血管生成作用的因子，如VEGF、FGF、白細(xì)胞介素(Interleukin,IL)-8，還分泌抗血管生成作用的干擾素-α(Interferon-α,IFN-α)、IFN-β、IFN-γ、轉(zhuǎn)化生長因子-β(Transforming growth factor-β,TGF-β)等因子，發(fā)揮促血管生成和抗血管生成的雙重作用[24]。這些研究提示，血管瘤可能發(fā)生于血管生成促進(jìn)和抑制因子間的失衡，但目前的研究仍未獲得期待中的核心調(diào)控因子。

5發(fā)育區(qū)缺陷理論

臨床研究發(fā)現(xiàn)血管瘤有時(shí)在發(fā)育區(qū)內(nèi)成群，可伴隨各種發(fā)育缺陷，提示血管瘤可能是發(fā)育區(qū)缺陷的表現(xiàn)。面部血管瘤的分布是非隨機(jī)的，有顯著的節(jié)段性模式，并偏向于胚胎的融合區(qū)域。面部發(fā)育有 5個(gè)獨(dú)特的胚胎始基，即1對下頜始基、1對上頜始基、1個(gè)額鼻始基。面部血管瘤可分為4個(gè)節(jié)段模式：額顳、上頜、下頜和額鼻節(jié)段。在胡須區(qū)域的面頸部血管瘤可伴隨上呼吸道或聲門下血管瘤，骶部血管瘤可伴隨一系列多發(fā)性骶部和泌尿生殖器異常，腰部血管瘤可伴隨脊髓和馬尾癥狀。PHACE(S)綜合征[Posterior fossa malformations, haemangiomas, arterial anomalies,coarctation of the aorta and cardiac defects, eye abnormalities and sternal defects，PHACE(S)]是血管瘤鑲嵌在發(fā)育區(qū)分裂處一個(gè)很明確的例子，可以視為原發(fā)性多發(fā)性發(fā)育區(qū)缺陷[25]。

6雌激素理論

血管瘤女性多見、青春期增大，婦女妊娠時(shí)血管瘤加重，分娩后可自行縮小或消退均提示雌激素與血管瘤發(fā)生、發(fā)展和消退有關(guān)[26]。體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可以協(xié)同VEGF一起促進(jìn)血管瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增生[27]，也有研究證實(shí)在血管瘤組織中存在雌激素受體(Estrogen receptor,ER)，提示血管瘤可能是雌激素的靶組織[28]。雌激素在體外可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，同時(shí)雌激素的拮抗劑他莫昔芬能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長[29]。雌激素通過與ER結(jié)合上調(diào)VEGF、bFGF表達(dá)和(或)與它們協(xié)同促發(fā)血管生成，導(dǎo)致血管瘤增生?；谝陨涎芯?，提示雌激素和雌激素受體與血管瘤關(guān)系密切，但是它們作用的確切機(jī)制還不完全清楚，仍需進(jìn)一步研究。

7非內(nèi)皮細(xì)胞群理論

血管瘤內(nèi)包含大量的非內(nèi)皮細(xì)胞，增生期血管瘤周圍細(xì)胞表達(dá)單核細(xì)胞趨化蛋白-1(Monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)促使巨噬細(xì)胞聚集于血管瘤，產(chǎn)生VEGF、bFGF等血管因子，在血管瘤生長中發(fā)揮作用[30]。增生期血管瘤肥大細(xì)胞可釋放VEGF、Ⅷ型膠原刺激血管形成，促進(jìn)血管瘤增生[24]。在血管瘤消退過程中，肥大細(xì)胞通過產(chǎn)生凋亡相關(guān)蛋白Clusterin／apolipo-protein J及其他因子，如IFN-α、IFN-β、IFN-γ和TGF等，在血管瘤消退過程中也具有重要作用[24]。血管瘤來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（Hemangioma-derived mesenchymal stem cells，Hem-MSCs）類似于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，表達(dá)細(xì)胞表面標(biāo)記物SH2 (CD105),SH3,SH4,CD90,CD29、平滑肌肌動(dòng)蛋白（smooth muscle actin ）和 CD133；不表達(dá)造血標(biāo)志物CD45和CD14或造血/內(nèi)皮標(biāo)記物CD34、CD31和KDR。Hem-MSCs具有形成脂肪細(xì)胞的潛能，在血管瘤增生期高于血管瘤消退期和正常嬰兒皮膚，提示在血管瘤消退期Hem-MSCs可加速分化為脂肪細(xì)胞，促進(jìn)血管瘤消退[31-32]。

這些研究提示，非內(nèi)皮細(xì)胞群在血管瘤形成中具有重要作用。

8凋亡理論

細(xì)胞凋亡是一種對宿主本身無害的程序性細(xì)胞死亡。在血管瘤自行退化的過程中，無炎癥反應(yīng)、無組織壞死，符合凋亡過程。Razon等[33]研究發(fā)現(xiàn)增生期血管瘤組織中細(xì)胞凋亡水平低，而在消退期血管瘤組織的凋亡水平升高5倍，免疫熒光雙標(biāo)記研究顯示至少有三分之一的凋亡細(xì)胞是內(nèi)皮細(xì)胞。凋亡過程受多種基因、蛋白調(diào)控。細(xì)胞內(nèi)粘附分子-1（Intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）的表達(dá)增加和VEGF等促血管形成的刺激性因素的缺失可能是凋亡的觸發(fā)因素。原癌基因Bcl-2可抑制或阻斷多種組織細(xì)胞凋亡，具有穩(wěn)定線粒體膜功能，阻止線粒體釋放凋亡介導(dǎo)因子，調(diào)控細(xì)胞凋亡。Dyduch等[34]研究發(fā)現(xiàn)凋亡因子Bcl-2、p53與血管瘤消退相關(guān)，提示血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞凋亡可能是血管瘤消退的原因。這些研究表明，細(xì)胞凋亡在血管瘤自發(fā)消退中具有重要作用。但細(xì)胞凋亡相關(guān)基因功能的調(diào)控機(jī)制如何？仍需要研究。

9免疫理論

血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞特異性表達(dá)CD32，CD32可以啟動(dòng)免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞）的吞噬作用、抗體依賴的細(xì)胞毒作用(Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)，并負(fù)性調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞的活化和增生[35]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在增生期血管瘤病灶上局部應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑咪喹莫特乳膏（imiquimod cream）可以明顯加速血管瘤消退[36-37]。局部應(yīng)用咪喹莫特刺激細(xì)胞因子IFN-a、TNF-a的分泌，并加強(qiáng)NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的活性，提示該藥可能是通過免疫介導(dǎo)加速血管瘤自然消退進(jìn)程而發(fā)揮作用。這些研究發(fā)現(xiàn)，免疫因素可能參與了血管瘤的發(fā)生、發(fā)展和消退。

10外在因素理論

內(nèi)皮祖細(xì)胞需要有利于細(xì)胞生長增殖的環(huán)境。因此,微觀和宏觀環(huán)境在血管瘤的發(fā)病機(jī)制中可能起重要作用。據(jù)推測低氧環(huán)境在嬰兒血管瘤發(fā)病機(jī)理中起重要作用。嬰兒血管瘤通常在血管增生初始前顯示最初的白色外觀，認(rèn)為局部缺血產(chǎn)生低氧環(huán)境，導(dǎo)致HIF-1α、趨化因子如stromal cell derived factor-1α(SDF-1α)和VEGF上調(diào)。趨化因子招募并促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞生長增殖，HIF-1α的穩(wěn)定增加及雌激素水平的增加，提供適宜的外部環(huán)境,協(xié)同促進(jìn)新血管的發(fā)生、發(fā)展,最終導(dǎo)致嬰兒血管瘤形成[20]。

11轉(zhuǎn)移微環(huán)境（metastaticniche）理論

Mihm等[38]提出轉(zhuǎn)移微環(huán)境理論，作者認(rèn)為可能是胎盤本身或是絨毛膜血管瘤分泌的某些物質(zhì)，形成了IH發(fā)生所需的適宜微環(huán)境，即腫瘤細(xì)胞（種子）定居、生長的土壤，血管瘤內(nèi)皮祖細(xì)胞可能是由胎盤的胎兒面“轉(zhuǎn)移”過去，而這些胎盤因子/因素可能決定了IH的病損位置。即表達(dá)CD133、CD34、CD117和VEGFR-2的干細(xì)胞，從骨髓被招募到轉(zhuǎn)移部位，該部位具有干細(xì)胞受體位點(diǎn)，干細(xì)胞被吸引到這個(gè)位點(diǎn)表達(dá)VLA4（Very late antigen 4，VLA4），抑制VEGFR-1表達(dá)、促進(jìn)VEGFR-2表達(dá)[39],導(dǎo)致血管發(fā)生和血管形成，進(jìn)而形成血管瘤。該理論假說是基于惡性腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境與嬰兒血管瘤可能的微環(huán)境進(jìn)行比較，如果微環(huán)境在胚基板形成前有所準(zhǔn)備,理論上胚基板可以沿著遷移過程伸展、延伸、位移至微環(huán)境,產(chǎn)生節(jié)段性病變，這就可解釋局灶性血管瘤的發(fā)生，也可以解釋節(jié)段性血管瘤的發(fā)生[40]。

12 小結(jié)

隨著嬰幼兒血管瘤特征性細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)信息的不斷積累，血管瘤生長、消退機(jī)制的研究已經(jīng)取得顯著進(jìn)展，但嬰幼兒血管瘤的發(fā)生、發(fā)展和消退的眾多理論假說展示，提示血管瘤是由多因素參與、調(diào)控的復(fù)雜病理過程，并非單一理論可以解釋，各種理論、致病機(jī)理之間可能存在交叉聯(lián)系。因此，尚需要全面、深入研究，闡明其確切的發(fā)病機(jī)制，為血管瘤的診斷和治療開辟新思路。

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[收稿日期]2011-11-27 [修回日期]2012-02-14

編輯/李陽利