阿魏酸鈉對(duì)皮瓣缺血再灌注損傷保護(hù)作用機(jī)制的研究進(jìn)展

陳英標(biāo) 戴帆 盧強(qiáng) 仇樹林

皮瓣具有自身血供，又具有一定的厚度，因此在整形外科、骨科、創(chuàng)傷外科常使用皮瓣移植手術(shù)修復(fù)組織缺損畸形或用于器官再造，皮瓣在移植過(guò)程中,常出現(xiàn)缺血的過(guò)程，但當(dāng)缺血的皮瓣恢復(fù)血流灌注后,有時(shí)反而出現(xiàn)部分或全部皮瓣壞死，嚴(yán)重影響手術(shù)療效。研究表明，這主要是由于皮瓣缺血再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury I-RI）所致。皮瓣缺血再灌注損傷的機(jī)制是由自由基、鈣超載、白細(xì)胞等多因子介導(dǎo)的一系列復(fù)雜的病理生理過(guò)程，其具體機(jī)制尚未完全闡明[1]。有研究證實(shí)，阿魏酸鈉（sodium ferulate SF）具有清除自由基、抑制鈣超載、抑制血小板聚集作用[2]。本文就阿魏酸鈉對(duì)皮瓣缺血再灌注損傷保護(hù)作用機(jī)制的研究進(jìn)展綜述如下。

1阿魏酸鈉的藥理作用

阿魏酸鈉是阿魏酸（4-羥基-3甲基肉桂酸）的鈉鹽，阿魏酸的分子式為：C10H10O4，分子量為：194.18。阿魏酸鈉為非肽類內(nèi)皮素受體拮抗劑[3]。阿魏酸鈉可抑制內(nèi)皮素引起的血管收縮、升壓及血管平滑肌細(xì)胞的增殖，減輕血管內(nèi)皮損傷，抑制血小板聚集，清除自由基，防止脂質(zhì)過(guò)氧化[4]。在心腦血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)、視覺系統(tǒng)等缺血再灌注損傷動(dòng)物試驗(yàn)及臨床研究中都有顯著作用。

2阿魏酸鈉影響缺血再灌注損傷的作用機(jī)制

2.1改善一氧化氮與內(nèi)皮素的平衡，改善微循環(huán)：手術(shù)、缺血、應(yīng)急等各種致?lián)p傷因素均會(huì)導(dǎo)致機(jī)體缺血組織釋放各種炎癥因子，導(dǎo)致一系列病理生理過(guò)程，從而影響組織成活。目前，已知擴(kuò)張血管作用最強(qiáng)的因子是一氧化氮（NO），收縮血管作用最強(qiáng)的因子是內(nèi)皮素（ET）。NO既是一個(gè)有細(xì)胞毒性效應(yīng)器作用的分子，也是生物體內(nèi)許多信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)中的信號(hào)分子，其中NO作為氣體血管舒張因子備受關(guān)注。生物體內(nèi)的NO主要由一氧化氮合酶（NOS）催化L-精氨酸末端胍基中的一個(gè)氮原子和氧分子反應(yīng)生成。生理濃度的NO作為血管舒張因子能通過(guò)滅活氧自由基而舒張血管[5]，在維持神經(jīng)細(xì)胞的效應(yīng)傳遞功能和血管舒縮功能，保證血管擴(kuò)張、血液供應(yīng)上具有重要作用[6]。此外，還具有重要的抗血小板和白細(xì)胞粘附聚集作用。ET是由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的21個(gè)氨基酸殘基組成的活性多肽[7]。1988年，Yanagisawa[7]首先由豬主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞分離純化。ET是目前為止所知作用最強(qiáng)、持續(xù)最久的縮血管活性多肽。在正常組織中，ET與NO處于一種平衡狀態(tài)，ET上升可促進(jìn)NO合成增多。NO可對(duì)抗兒茶酚胺類、ET等的縮血管作用，強(qiáng)烈擴(kuò)張微血管，并可在血管內(nèi)膜形成一層保護(hù)膜，防止血小板、中性粒細(xì)胞等粘附至內(nèi)皮，抑制微血栓形成，避免DIC的發(fā)生。但NO活性很強(qiáng)，過(guò)量產(chǎn)生也會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起組織充血、水腫，造成組織細(xì)胞的氧代謝障礙[8-9]。Tane等[10] 研究證實(shí)皮瓣掀起后蒂部組織中內(nèi)皮素量急劇上升，并且注入內(nèi)皮素能顯著減少皮瓣的成活長(zhǎng)度，而ETA型受體拮抗劑FR139317可抵消其作用。Matsuzaki[11]觀察到皮瓣缺血后內(nèi)皮素量上升，可明顯使細(xì)動(dòng)脈收縮、痙攣，認(rèn)為ET量的增多是皮瓣部分壞死的重要原因。宴澤等[12]通過(guò)試驗(yàn)證實(shí)，在皮瓣掀起初期使用內(nèi)皮素受體拮抗劑，可中和內(nèi)皮素強(qiáng)烈收縮血管的作用，從而有效改善皮瓣微循環(huán)，最終提高皮瓣成活面積。廖健毅[13]在體外循環(huán)期間阿魏酸鈉對(duì)血管內(nèi)皮功能保護(hù)效應(yīng)的試驗(yàn)中證實(shí)：阿魏酸鈉可有效拮抗內(nèi)皮素的分泌，促進(jìn)NO的生成。陳莉芬等[14]也觀察到，缺氧能明顯增加ET-1的分泌，阿魏酸鈉能夠抑制缺氧誘導(dǎo)的ET-1的釋放。陳德森等[15]認(rèn)為阿魏酸鈉通過(guò)拮抗內(nèi)皮素或者增加血管內(nèi)皮細(xì)胞NO合成，可能是其擴(kuò)張冠脈，增加冠脈流量的主要原因。

2.2 減輕氧自由基損傷：由氧誘發(fā)的自由基稱氧自由基。缺血時(shí)，組織含氧量減少，作為電子受體的氧不足，當(dāng)再灌注恢復(fù)組織氧供應(yīng)時(shí)，也提供了大量電子受體，通過(guò)黃嘌呤氧化酶途徑、中性粒細(xì)胞、線粒體等可使氧自由基在短時(shí)間內(nèi)爆發(fā)增多。自由基一旦生成，即可經(jīng)其中間代謝產(chǎn)物不斷生成新的自由基，形成連鎖反應(yīng)。自由基可與各種細(xì)胞成分，如膜磷脂、蛋白質(zhì)、核酸等發(fā)生反應(yīng)，造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙。自由基的損傷可致膜脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)，膜脂質(zhì)過(guò)氧化的代謝產(chǎn)物之一為丙二醛（MDA）。丙二醛可以作為交聯(lián)劑促進(jìn)核酸、蛋白質(zhì)及磷脂的交聯(lián)，改變生物大分子的功能。通過(guò)檢測(cè)丙二醛的含量可以反映脂質(zhì)過(guò)氧化的程度。喬樹賓等[16]在試驗(yàn)中給予大量自由基清除劑維生素C可有效減輕心肌缺血再灌注損傷。外源性自由基發(fā)生劑可使正常及缺血組織細(xì)胞受到嚴(yán)重?fù)p傷。曾國(guó)華等[17]發(fā)現(xiàn)阿魏酸鈉預(yù)處理對(duì)大鼠心肌細(xì)胞缺氧/復(fù)氧損傷有延遲保護(hù)作用，表現(xiàn)為：預(yù)處理對(duì)急性損傷后心肌細(xì)胞MDA含量顯著減少，超氧化物歧化酶（SOD）活性顯著增加。董江龍等[18]在先天性心臟病手術(shù)臨床研究中，在體外循環(huán)液中加入阿魏酸鈉，可減輕心肌再灌注損傷，也認(rèn)為其可能的機(jī)制為抗脂質(zhì)過(guò)氧化，降低MDA的生成有關(guān)。喻東亮等[19]在阿魏酸鈉對(duì)體外循環(huán)肺保護(hù)作用的臨床研究中，體外循環(huán)術(shù)前1周，實(shí)驗(yàn)組患者給予靜脈滴注阿魏酸鈉0.2g,每日兩次，發(fā)現(xiàn)術(shù)后SOD、TNF-a的增高幅度顯著低于對(duì)照組，肺組織的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)也明顯少于對(duì)照組，說(shuō)明在體外循環(huán)手術(shù)前給予阿魏酸鈉可有效抑制炎癥反應(yīng)，減輕肺組織缺血再灌注損傷。賀德等[20]對(duì)四氯化碳（CCl4）致大鼠肝損傷的研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸鈉可明顯降低CCl4致肝損傷大鼠肝組織MDA含量，血清ALT、AST、LDH活性顯著降低，SOD和NO含量顯著增高。王汝濤等[21]在試驗(yàn)中也觀察到，阿魏酸乙酯可明顯抑制由CCL4引起的小鼠急性肝損傷，減少M(fèi)DA的生成，同時(shí)誘導(dǎo)肝組織內(nèi)SOD的生成，增強(qiáng)機(jī)體解毒功能。劉金舟等[22]以分離、夾閉腸系膜上動(dòng)脈建立大鼠腸缺血再灌注模型，發(fā)現(xiàn)使用阿魏酸鈉實(shí)驗(yàn)組，腸組織和血清中的SOD活性明顯升高，MDA量和NO釋放明顯降低，且這些作用與阿魏酸鈉的效應(yīng)有劑量相關(guān)性。這說(shuō)明阿魏酸鈉應(yīng)用于腸缺血再灌注損傷能產(chǎn)生較好的干預(yù)效果。孫晶等[23]研究大鼠腎臟缺血再灌注損傷發(fā)現(xiàn)治療組可明顯減低Cr、BUN及MDA含量，并提高SOD水平，說(shuō)明阿魏酸鈉對(duì)大鼠腎臟缺血再灌注損傷有保護(hù)作用，認(rèn)為其機(jī)制可能與抗自由基、抗脂質(zhì)過(guò)氧化有關(guān)。曾鳳等[24]在阿魏酸鈉對(duì)大鼠慢性高眼壓模型視網(wǎng)膜SOD、MDA影響的研究中，認(rèn)為阿魏酸鈉通過(guò)清除自由基或保護(hù)SOD的活性，對(duì)持續(xù)高眼壓大鼠視網(wǎng)膜氧化應(yīng)激具有保護(hù)作用。

由此可見，阿魏酸鈉對(duì)心肌[17-18]、肺[19]、肝臟[20-21]、腸[22]、腎臟[23]、視網(wǎng)膜[24] 等的缺血再灌注損傷，均可減輕缺血再灌注組織的脂質(zhì)過(guò)氧化，減少M(fèi)DA的生成，提高SOD的活性，從而保護(hù)組織免受缺血再灌注損傷。

2.3減輕鈣超載:細(xì)胞內(nèi)鈣主要儲(chǔ)存在線粒體與肌漿網(wǎng)。組織缺血時(shí)，細(xì)胞無(wú)氧代謝增強(qiáng)，導(dǎo)致ATP含量減少和細(xì)胞內(nèi)酸中毒，這可引起鈉泵活性降低，使細(xì)胞內(nèi)的Na+含量明顯增高。當(dāng)再灌注時(shí)，細(xì)胞內(nèi)高Na+除激活鈉泵外，還迅速激活Na+/ Ca2+交換蛋白，以反向轉(zhuǎn)運(yùn)方式加速Na+向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)將大量的Ca2+運(yùn)入胞漿。另外再灌注時(shí)，可使組織間液的H+濃度迅速下降，而細(xì)胞內(nèi)H+仍然很高，細(xì)胞膜兩側(cè)的H+濃度差可激活Na+/ H+交換蛋白，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)H+排出，而使細(xì)胞外Na+內(nèi)流。如果內(nèi)流的Na+不能被鈉泵充分排出，細(xì)胞內(nèi)高Na+就可繼發(fā)性激活Na+/ Ca2+交換蛋白，促進(jìn)Ca2+內(nèi)流，加重細(xì)胞鈣超載。再灌注時(shí)還可生成大量的自由基，使細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化, Ca2+增多可激活磷脂酶，促進(jìn)磷脂膜降解，這加重了膜結(jié)構(gòu)破壞，進(jìn)一步增加膜的通透性，細(xì)胞外Ca2+順濃度差內(nèi)流增多。自由基損傷與膜磷脂分解可造成肌漿網(wǎng)膜損傷，鈣泵功能抑制，使肌漿網(wǎng)攝鈣減少，胞漿鈣濃度升高。線粒體膜損傷可抑制氧化磷酸化，使ATP生成減少，細(xì)胞膜和肌漿網(wǎng)鈣泵能量供應(yīng)不足，進(jìn)一步促進(jìn)鈣超載的發(fā)生。鈣超載引起線粒體功能障礙，激活磷脂酶類、蛋白酶、核酸酶引起細(xì)胞損傷。細(xì)胞內(nèi)鈣增多可通過(guò)增強(qiáng)Ca2+依賴性蛋白酶活性，加速黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)化成黃嘌呤氧化酶，從而促進(jìn)自由基的生成。

劉季春等[25]研究表明，阿魏酸鈉可降低缺血再灌注損傷所致心肌組織鈣超載，改善心功能，其機(jī)制可能是阿魏酸鈉調(diào)動(dòng)心肌內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，開放KATP通道，加速心肌細(xì)胞3 期復(fù)極、Ca2+內(nèi)流減少，同時(shí)通過(guò)產(chǎn)生超極化電位或減慢去極化，防止Na+－Ca2+交換，最終緩解Ca2+超載所致心肌損傷。谷氨酸及其受體的興奮性毒性是導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+增高的重要機(jī)制[26]。章軍建等[27]在阿魏酸鈉對(duì)培養(yǎng)的皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+的影響實(shí)驗(yàn)中，用培養(yǎng)大鼠大腦皮質(zhì)建立離體的谷氨酸損傷模型，觀察到在培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞中加入谷氨酸后，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度明顯升高，乳酸脫氫酶也大量釋放，加入阿魏酸鈉后，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度明顯降低，乳酸脫氫酶釋放也減少。說(shuō)明阿魏酸鈉能抑制谷氨酸所引起的Ca2+的升高，對(duì)缺血再灌注損傷的腦細(xì)胞有保護(hù)作用，其機(jī)制與阿魏酸鈉阻滯受體依賴型鈣通道，抑制鈣超載有關(guān)。王汝濤等[21]在研究阿魏酸乙酯的藥理活性中，探討了阿魏酸抗血小板聚集的可能作用機(jī)理。ADP可以通過(guò)打開血小板細(xì)胞膜上的Ca2+通道引發(fā)細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，同時(shí)也激活磷酯酶C，產(chǎn)生三磷酸肌醇（IP3），促使細(xì)胞內(nèi)的致密管系統(tǒng)釋放Ca2+，導(dǎo)致Ca2+濃度升高。故阿魏酸乙酯抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的機(jī)理可能是抑制了細(xì)胞膜上的Ca2+通道，使Ca2+內(nèi)流受阻，即通過(guò)抑制Ca2+內(nèi)流達(dá)到抑制血小板聚集的目的。

2.4減輕白細(xì)胞所致的炎癥反應(yīng)引起的損傷：白細(xì)胞介導(dǎo)的微血管損傷在缺血再灌注損傷的發(fā)病中起重要作用。心肌、腦、腎和骨骼肌的無(wú)復(fù)流現(xiàn)象是由于缺血再灌注時(shí)，中性粒細(xì)胞激活及其致炎細(xì)胞因子的釋放引起中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生固定、粘附，引起微血管機(jī)械堵塞所致。再灌注損傷可降解細(xì)胞膜磷脂，釋放出大量趨化因子，吸引大量中性粒細(xì)胞聚集于缺血區(qū)的血管內(nèi)并進(jìn)入組織。再灌注期，中性粒細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附分子增強(qiáng)，激活的中性粒細(xì)胞可釋放具有趨化作用的炎癥因子TNF-a、IL-1及IL-6，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞表面粘附分子暴露，兩者親和力增強(qiáng)。近年NF-κB在炎癥介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用備受關(guān)注。NF-κB是一種可與免疫球蛋白k輕鏈基因增強(qiáng)子κB序列(GGGACTTTC)特異結(jié)合的核轉(zhuǎn)錄因子。它是由Rel家族構(gòu)成的二聚體蛋白,具有一個(gè)由300個(gè)氨基末端組成的Rel同源結(jié)構(gòu)域[28]。在正常情況下, NF-κB蛋白分子中Rel功能區(qū)與其抑制蛋白IκB的5～7個(gè)錨蛋白重復(fù)序列結(jié)合形成無(wú)活性的三聚體，抑制NF-κB分子由胞漿向核移位，阻止其活化。當(dāng)受到外界因素刺激時(shí), IκB磷酸化，通過(guò)迅速激活泛素-蛋白酶體途徑，暴露出NLS和DNA結(jié)合位點(diǎn)，激活NF-κB的核定位信號(hào),發(fā)生核易位,引起相應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄[29]。NF-κB是一種多效性的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，激活后可誘導(dǎo)多種炎癥細(xì)胞因子如TNF-a、IL-1、IL-6細(xì)胞間粘附分子-1的基因轉(zhuǎn)錄[30]，因此如果抑制了NF-κB的激活或者促進(jìn)其失活，降低細(xì)胞內(nèi)NF-κB的水平，就可減緩其上調(diào)多種炎癥介質(zhì)的表達(dá)，從而減輕再灌注引起的炎癥反應(yīng)，并且此方法要比單一使用細(xì)胞因子拮抗劑效果顯著[31]。何志等[32]在丹參對(duì)缺血再灌注損傷皮瓣成活率的影響研究 制作大鼠右下腹軸形皮瓣的缺血再灌注模型，觀察到皮瓣缺血再灌注損傷后NF-κB、ICAM-1（細(xì)胞間粘附分子1）陽(yáng)性表達(dá)增強(qiáng)。吳小蔚等[33]在實(shí)驗(yàn)中觀察到，正常皮膚、皮下組織中NF-κB P65陽(yáng)性細(xì)胞很少，而再灌注損傷時(shí)，再灌注的早期發(fā)生NF-κB快速誘導(dǎo)活化，NF-κB表達(dá)增強(qiáng)。再灌注前及早期應(yīng)用NF-κB抑制劑PDTC（吡咯烷二硫氨基甲酸酯），能抑制皮瓣組織NF-κB誘導(dǎo)活化。陳莉芬等[34]觀察到缺氧刺激內(nèi)皮細(xì)胞中NF-κB的表達(dá)，降低IκBa的表達(dá)，阿魏酸鈉能顯著抑制缺氧內(nèi)皮細(xì)胞中NF-κB的表達(dá)及核移位現(xiàn)象，增加IκB a的表達(dá)和BMEC（腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞）的活性。柯齊斌等[35]參照Naslund法建立脊髓缺血再灌注模型，并預(yù)防性一次性靜脈注射阿魏酸鈉50mg/kg,結(jié)果表明阿魏酸鈉能明顯改善后肢神經(jīng)功能，減輕術(shù)后脊髓病理改變，提示阿魏酸鈉對(duì)脊髓缺血再灌注損傷有良好的防治作用，其機(jī)制可能為其具有良好的抗氧化、抗炎、抑制TNFa和IL-1b表達(dá)作用有關(guān)。

2.5抑制細(xì)胞凋亡：已有研究證明，細(xì)胞凋亡在缺血再灌注損傷時(shí)發(fā)揮著重要作用，而調(diào)控細(xì)胞凋亡的各種因子調(diào)控著細(xì)胞凋亡的全過(guò)程，其中Caspase-3就是一類重要的凋亡基因[36]。曲喜英等[37]應(yīng)用H2O2通過(guò)促進(jìn)Caspase-3及par-4蛋白的激活來(lái)誘導(dǎo)P12細(xì)胞凋亡，研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸鈉能夠劑量依賴性降低par-4及Caspase-3基因mRNA的表達(dá)水平，減少細(xì)胞凋亡。李彬等[38]研究阿魏酸鈉對(duì)肢體缺血再灌注損傷的影響，觀察到實(shí)驗(yàn)組肌肉組織MDA、BAX蛋白表達(dá)水平低于對(duì)照組，提示氧自由基與細(xì)胞凋亡同時(shí)參與了肢體缺血再灌注損傷，氧自由基可能通過(guò)調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax兩蛋白的比例關(guān)系而發(fā)揮其促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用，阿魏酸鈉可有效清除自由基，抑制細(xì)胞凋亡，減輕肢體再灌注損傷。郭小立[39]研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸鈉能夠顯著降低谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡百分比，對(duì)抗谷氨酸引起的Bcl-2蛋白表達(dá)的降低，認(rèn)為阿魏酸鈉能夠減弱β淀粉樣蛋白（Aβ25-35），提高谷氨酸毒性誘導(dǎo)的鼠皮層神經(jīng)元凋亡。

3 小結(jié)

阿魏酸鈉可通過(guò)多種途徑、多種機(jī)制減輕缺血再灌注損傷，對(duì)于防治腦、心臟、肝臟、腸道、腎臟等器官以及皮瓣的缺血再灌注損傷具有良好的前景。但其抗損傷保護(hù)作用機(jī)制尚未完全闡明，還存在許多未知領(lǐng)域，特別是對(duì)皮瓣缺血再灌注方面的研究較少，尚需做進(jìn)一步的研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1]金惠敏，王建枝.病理生理學(xué)［M］.6版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：202-209.

[2]劉文林，楊小鳳，胡小紅.阿魏酸鈉的臨床應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2009,7(12):80-81.

[3]胡益勇，徐小玉.阿魏酸的化學(xué)和藥理研究進(jìn)展[J].中成藥,2006,28（2）：253-255.

[4]Ogiwara T,Satch K, Kadoma Y,et al.Radicaling scaveng activity and cytotooxcity of ferulic acid [J]. Anticancer Res,2002,22(5):2711-2717.

[5]Wang P,Ba ZF,Chaudry TH,et al.Nitric Oxide:To block or enhance its production during sepsis ［J］.Arch Surg,1994,129(11):1137-1142.

［6］海旭春.自由基醫(yī)學(xué)［M］.西安：第四軍醫(yī)大學(xué)出版社,2006：43.

［7］Yanagisawa M,Kurihara H,Kimura S,et al.A novel potent constractor peptide by endothelil cells ［J］.Nature ,1989,332:411-415.

［8］湯健,唐朝樞，楊軍，等.內(nèi)皮素:基礎(chǔ)臨床［M］.北京：北京醫(yī)科大學(xué)、中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社,1994:16.

［9］宴澤，劉春利，苑凱華，等.皮瓣掀起后內(nèi)皮素、一氧化氮變化與微循環(huán)關(guān)系的試驗(yàn)研究［J］.中華整形外科雜志，2000,16（3）:157-160

［10］Tane N,Inoue H,Aihara M,et al. The effects of endothelin-1 on flap necrosis ［J］.Ann Plast Surg，1995,35:389-395.

［11］Matsuzaki K. Effect of skin flap ischemia on plasma endothelin-1 levels ［J］. Ann Plast Surg，1993,31:499-503.

［12］宴澤，肖能坎，劉春利，等. 內(nèi)皮書受體拮抗劑改善皮瓣微循環(huán)試驗(yàn)研究［J］.中華顯微外科雜志，1999,22（4）:291-292.

［13］Liao Jianyi.Protective effectives of sodium feulate in vascular endothelial function during cardiopulmonary bypass ［J］.China Medical Abstracts(surgery),2011,20(3):167.

［14］陳莉芬,陶陶,余震,等. 阿魏酸鈉對(duì)缺氧誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮素-1表達(dá)的影響［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志,2005，12（6）：344.

［15］陳德森,趙萬(wàn)紅.阿魏酸鈉對(duì)犬冠狀動(dòng)脈舒張作用［J］.中國(guó)藥理與臨 床,2010，26（4）：11-13.

［16］喬樹賓，陳在嘉，樹來(lái)鳳，等.大劑量維生素C對(duì)缺血再灌注心肌保護(hù)的試驗(yàn)研究［J］.中華心血管病雜志，1994，22（1）：52-54.

［17］曾國(guó)華，何明，陳和平，等.阿魏酸鈉預(yù)處理對(duì)大鼠心肌細(xì)胞缺氧/復(fù)氧損傷的延遲保護(hù)作用［J］.中國(guó)藥理與臨床,2007 23（5）：57-59.

［18］董江龍，宋萬(wàn)軍，康海燕，等.阿魏酸鈉在先天性心臟體外循環(huán)術(shù)心肌保護(hù)中的應(yīng)用［J］.山東醫(yī)藥,2008,48（11）：94-95.

［19］喻東亮，詹鋒，徐建軍，等，阿魏酸鈉對(duì)體外循環(huán)肺保護(hù)作用的研究［J］.中華胸心血管外科雜志，2005，21（4）：241-243.

［20］賀德，彭翔，甑作均，等.阿魏酸鈉對(duì)CCl4致肝硬化大鼠肝缺血再灌注損傷的影響［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合外科雜志,2005,11(3)：198-200.

［21］王汝濤,周四元，張峰,等.阿魏酸乙酯的藥理活性及其機(jī)制研究［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2004,9（8）：925-928.

［22］劉金舟，鄭先念，翟卉.阿魏酸鈉在大鼠腸缺血再灌注損傷中的保護(hù)作用及機(jī)制研究［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86（22）：1575-1577.

［23］孫晶，顧華，吳曼,等.阿魏酸鈉對(duì)大鼠腎臟缺血再灌注損傷的作用［J］.中國(guó)老年醫(yī)學(xué)雜志,2008,28（4）：339-341.

［24］曾鳳，李紅.阿魏酸鈉對(duì)大鼠慢性高眼壓模型視網(wǎng)膜SOD、MDA影響的研究［J］.國(guó)際眼科雜志,2009,9（9）：1668-1670.

［25］劉季春，萬(wàn)力，邵立建,等.阿魏酸鈉對(duì)離體大鼠心臟的藥理性預(yù)適應(yīng)保護(hù)［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2007,23（5）：618-622.

［26］BergerR,GarnierY.Perinatalbraininjury［J］.Jperinat Med,2000,28(4):261-285.

［27］章軍建,陳安清，高永哲,等.阿魏酸鈉對(duì)培養(yǎng)的皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+的影響［J］.中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué),2002，10（4）：342-344.

［28］Chao Zheng,Qian Yin,Hao Wu.Structural studies of NF-κB signaling [J].Cell Research ，2011，21:183-195.

［29］ayden MS,Ghosh S.Shared principles in NF-kappaB signaling [J]. Cell,2008,132(3):344-362.

［30］Barnes PJ,Karin M.Nuclear factor-k B:a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases［J］.N Engl J Med,1997,336(5):1066-1071.

［31］Christman JW,Lancaster LH,Blackwell TS.Nuclear factor kappaB: a pivotal role in the systemic inflammatory response syndrome and new target for therapy［J］.Intensive Care Med,1998,24(11):1131-1138.

［32］何志，仇樹林.丹參對(duì)缺血再灌注損傷皮瓣成活率的影響［J］.中國(guó)組織工程與臨床康復(fù),2011,15(5):855-860.

［33］吳小蔚，程邦昌，陜聲國(guó)等.皮瓣缺血再灌注期間核因子-kB活性變化及意義［J］.中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2005,22（4）：419-420.

［34］陳莉芬,陶陶,余曼，等. 阿魏酸鈉對(duì)缺氧致腦血管內(nèi)皮細(xì)胞NF-κB、IκB表達(dá)的影響［J］.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2007，29（3）：228-230.

［35］柯齊斌，黃海波，周青山.阿魏酸鈉對(duì)家兔脊髓缺血再灌注損傷的保護(hù)作用［J］.臨床麻醉學(xué)雜志，2002，18（8）：425-428.

［36］TimT.Lam，Andrew S.Abler，Mark O.M.Tso.Apoptosis and Caspases after Ischemia-Reperfusion Injury in Rat Retina［J］.IOVS，1999，40:967-975.

［37］曲喜英，祝其鋒.阿魏酸鈉對(duì)H2O2誘導(dǎo)的P12細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用的探討［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2004,20（5）：553-556.

［38］李彬，李靖年，翁昱,等.肢體缺血再灌注時(shí)細(xì)胞凋亡的變化及阿魏酸鈉的保護(hù)作用［J］.中國(guó)骨傷,2005，18（2）：97-99.

［39］郭小立.阿魏酸鈉對(duì)抗Aβ25-35誘導(dǎo)的鼠神經(jīng)元調(diào)亡作用研究［J］.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志,2011，13(4):11-14.

[收稿日期]2012-01-18[修回日期]2012-03-04

編輯/李陽(yáng)利