Apert綜合征的治療進(jìn)展

靳天嬌

Apert綜合征，又稱為尖頭并指綜合征I型，是最常見(jiàn)的顱頜面嚴(yán)重畸形綜合征之一。Apert綜合征屬于常染色體顯性遺傳性疾病，主要以尖顱、面中部發(fā)育不全和對(duì)稱的手足并指（趾）畸形為特點(diǎn)。最早由Wheaton于1984年報(bào)道第1例尖頭并指畸形，后來(lái)Apert于1906年報(bào)道了9例并命名為Apert綜合征。Apert綜合征顱縫早閉所致的頭顱畸形可以表現(xiàn)為：特異性的尖形頭和枕部扁平，顱頂短而尖，幾乎所有病例均出現(xiàn)有顱縫早閉，前額高聳，突眼和面中部嚴(yán)重發(fā)育不良，上頜骨發(fā)育不全，顱底和眶骨的嚴(yán)重不對(duì)稱等。大多患者的頭顱畸形表現(xiàn)為嚴(yán)重的安氏Ⅲ型面容，出現(xiàn)低位前牙，可有牙列擁擠和開(kāi)牙合，反牙合畸形。Apert綜合征患者同時(shí)可有第二、三和第四手指的嚴(yán)重融合或織帶（被稱為“手套手”），腳趾的融合或織帶。眼部眼眶淺而扁平，突眼和眶距增寬，眼球呈脫臼狀、外斜視，上瞼下垂，眼球震顫，瞼裂閉合不全，屈光不正，視乳頭水腫，視神經(jīng)萎縮，暴露性角膜病變以及不同程度的視力損傷，可有嬰兒性青光眼，6～7歲前視力一般正常。時(shí)有頻繁的耳部感染和不同程度的聽(tīng)力損失等。

Apert綜合征的治療呈現(xiàn)多元和個(gè)體化的趨勢(shì)，具體的治療方案需要由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)參與評(píng)估，包括整形外科醫(yī)生、神經(jīng)外科醫(yī)生、兒科醫(yī)生、遺傳學(xué)家、牙科醫(yī)生、眼耳鼻喉醫(yī)生、語(yǔ)音學(xué)家以及心理學(xué)家等。通過(guò)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查以及基因分析，可以在新生兒階段即診斷Apert綜合征。最重要的是，Apert綜合征患兒的功能性問(wèn)題需要得到重點(diǎn)的關(guān)注：多學(xué)科專家對(duì)于患兒的高顱壓、呼吸、視力和聽(tīng)力等問(wèn)題都需要積極地隨訪和給予父母必要的意見(jiàn)。必要的影像學(xué)檢查、頭部測(cè)量數(shù)據(jù)和面部特征數(shù)據(jù)都需要完整的采集并評(píng)估。當(dāng)患者視力等功能性癥狀穩(wěn)定時(shí)，隨訪可以為每年1次，根據(jù) Apert綜合征治療的標(biāo)準(zhǔn)和患者個(gè)體化情況制定和調(diào)整治療方案。自出生到4個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，新生兒需接受多個(gè)學(xué)科專家進(jìn)行的跨學(xué)科的系統(tǒng)評(píng)估，通過(guò)X片、CT、MRI、心電圖等全面檢查，評(píng)估全身重要器官的情況。出生后4～6個(gè)月，Apert綜合征患兒診治的重點(diǎn)是顱骨和腦組織發(fā)育情況。此時(shí)腦組織快速發(fā)育，卻由于顱骨縫早閉而受到壓迫，呈現(xiàn)“指壓征”等典型的顱內(nèi)高壓征象，如不及時(shí)解決可能影響精神智力發(fā)育，該期行額眶部截骨前移等手術(shù)為腦組織發(fā)育提供空間。

1顱眶骨畸形的矯正

解決顱縫早閉的手術(shù)最初的策略是通過(guò)切除顱骨連接處的條狀骨頭，留置空間來(lái)允許腦部和顱骨的生長(zhǎng)，之后在此基礎(chǔ)上有多種變化的術(shù)式。1971年，Tessier報(bào)道了單階面部前移，進(jìn)行Le fort Ⅲ截骨前移的同時(shí)前移前額和眶骨的術(shù)式，很快這種方法廣泛用于治療Crouzon和Apert綜合征。近年隨著牽引成骨技術(shù)的臨床應(yīng)用，早期后顱擴(kuò)張也用于治療Apert綜合征顱縫早閉，并且取得了較好的臨床效果，有效地增加顱內(nèi)的體積和防止進(jìn)一步尖頭畸形的嚴(yán)重,骨延長(zhǎng)具有降低出血和擴(kuò)張潛力大的優(yōu)勢(shì)，復(fù)發(fā)較少。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道枕骨牽引技術(shù)作為顱縫早閉手術(shù)治療的替代方法，早期可以擴(kuò)大腦容積，關(guān)于枕骨延長(zhǎng)的手術(shù)時(shí)間仍在研究中，有研究表明枕骨延長(zhǎng)手術(shù)在前部眶骨前移手術(shù)之前進(jìn)行，可以允許推遲眶骨前移手術(shù)進(jìn)行的時(shí)機(jī)，使之取得更好的效果。

出生后6個(gè)月時(shí)，Apert綜合征患兒顱蓋中線存在缺陷，從眉間延伸至后囟，這種缺陷于2～4歲全消失，盡管冠狀縫生后閉合，但蝶囟較大，人字縫和顳骨鱗縫有一定生長(zhǎng)潛力，所以Apert綜合征的嬰兒顱骨在生后較開(kāi)闊，顱內(nèi)壓增高不易發(fā)生。解決顱縫早閉的手術(shù)多在出生后4個(gè)月進(jìn)行，現(xiàn)在基本的手術(shù)方法是4～6個(gè)月時(shí)行前部眶骨前移手術(shù)，6個(gè)月～1年時(shí)進(jìn)行后顱延長(zhǎng)術(shù)。

2頜面骨畸形的矯正

6～7歲，Apert患者一般接受糾正面中部凹陷的治療，整體骨前移或者Le FortⅢ截骨術(shù)。對(duì)面中部凹陷經(jīng)典術(shù)式采用Le Fort Ⅲ型截骨，前移面中部骨骼，矯正面中部凹陷；整體骨前移結(jié)合骨延長(zhǎng)器技術(shù)被報(bào)道用于矯正面中部凹陷，眶距增寬以及面部扁平。近年來(lái)報(bào)道采用骨延長(zhǎng)器技術(shù)治療的文獻(xiàn)逐漸增多。外部牽張成骨被用來(lái)治療先天性面中部發(fā)育不全。外部牽張成骨相比標(biāo)準(zhǔn)的Le Fort Ⅲ截骨,降低復(fù)發(fā)率、并發(fā)癥少。如果需要可進(jìn)行治療眶距增寬的手術(shù)：一度眶距增寬可進(jìn)行隆鼻術(shù)或切除內(nèi)眥贅皮來(lái)矯正；二度需施行顱外徑路的U形截骨術(shù)或O形截骨術(shù)矯正；三度需顱內(nèi)外聯(lián)合徑路截骨矯正。8歲到青春期，Apert患者應(yīng)積極進(jìn)行正畸治療、正頜手術(shù)和每年有顱頜面團(tuán)隊(duì)的評(píng)估；進(jìn)入青春期，患者需進(jìn)行Le Fort I截骨，如需要行雙側(cè)矢狀劈術(shù)和/或隆頦術(shù)。之后，就進(jìn)一步改善患者外觀按需要進(jìn)行一些美容手術(shù)，并進(jìn)行最后的評(píng)估。

3手指腳趾的矯正

Apert綜合征患者具有特征性的第二、三和第四手指的嚴(yán)重融合或織帶（被稱為“手套手”），腳趾的融合或織帶。Apert綜合征患者的并指畸形多為復(fù)雜性并指，除了皮膚軟組織的相連外還有指骨間的融合，或神經(jīng)血管及肌肉肌腱相連。Eaton和Lister(1990)對(duì)先天性并指畸形程度進(jìn)行了分級(jí)：包括指蹼粘連程度分級(jí)、骨結(jié)構(gòu)畸形及活動(dòng)范圍分級(jí)、形態(tài)損害分級(jí)，根據(jù)手功能評(píng)定的方法，測(cè)定手各部的主動(dòng)及被動(dòng)活動(dòng)范圍。并指畸形的治療時(shí)機(jī)應(yīng)根據(jù)并指畸形分級(jí)、患兒的全身狀況等綜合評(píng)估，一般在患兒6月～3歲前早期行分叉術(shù)矯正并指畸形，減少術(shù)后繼發(fā)畸形。

矯正并指畸形的分叉術(shù)需要分離并指間的皮膚，作Z形組織瓣改形，通常皮瓣應(yīng)盡可能覆蓋于關(guān)節(jié)部位，盡量用皮瓣覆蓋手指的橈側(cè)保證橈側(cè)感覺(jué)的存在。并指分指后的創(chuàng)面，用全厚皮片移植。伴有血管神經(jīng)變異的并指治療之前可行血管造影，充分了解血管情況再行手術(shù)。血運(yùn)較差時(shí)，可采用分期手術(shù)。兩指并連之間僅有一條指神經(jīng)時(shí)，在分指時(shí)應(yīng)將指神經(jīng)盡可能保留于示、中、環(huán)指的橈側(cè)和小指的尺側(cè)，以便重建對(duì)指捏物時(shí)有感覺(jué)。兩并指共用一條肌腱時(shí)，可將該肌腱保留在主要指上，必要時(shí)可從一指移位到主要指上的相應(yīng)位置，對(duì)無(wú)肌腱的指，后期可行肌腱移植術(shù)。腳趾的并趾畸形對(duì)功能和外形影響較小，不做處理也可。

4智力及其他臟器的診治

嬰兒時(shí)期前額部明顯的扁平和后傾，前鹵膨凸，枕部扁平無(wú)正常突起。嬰兒的頭骨大型或后期閉合可能引起神經(jīng)系統(tǒng)繼發(fā)的病變，但缺乏特異性變化：可有腦水腫改變，患者常有頭痛和驚厥，程度不同的智力低下，嗅覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)消失，繼發(fā)性視神經(jīng)萎縮等，但具體程度因人而異。有時(shí)可出現(xiàn)脊柱和四肢發(fā)育不全；椎骨融合（尤其是C5～C6） ，脊柱裂；可伴有短頸畸形，肩和肘部常有骨性結(jié)合和關(guān)節(jié)固定，骨骼?。ㄖ┊惓＃簧聿陌　３赡昊颊呙娌坑械湫偷酿畀?。異常厚的皮膚讓骨骼異常更明顯，青春期早期皮脂溢出和面部痤瘡很明顯。同時(shí)可合并腎臟、心臟等重要器官的病變。Apert綜合征患者中48%的智商高于70，20%限于50分，說(shuō)明大腦在Apert綜合征患者中的變化不容忽視，與嗅區(qū)-邊緣-間隔-胼胝體結(jié)構(gòu)有關(guān)，可觀察到發(fā)育不全的胼胝體、間隔缺損和無(wú)嗅腦畸形，腦回異常，發(fā)育不全的白質(zhì)，錐體束異常和巨腦，腦室畸形和積水。腦積水是Apert綜合征患者也可能會(huì)出現(xiàn)的問(wèn)題：危害極大，可引起精神發(fā)育遲緩及早期嬰兒死亡。頭圍測(cè)量不能很好地評(píng)估顱內(nèi)量，早期的三維影像檢查和重建很必要。

5數(shù)字化技術(shù)的運(yùn)用

隨著計(jì)算機(jī)圖像處理和分析等新技術(shù)應(yīng)用于醫(yī)學(xué)影像分析與處理，顱頜面外科手術(shù)臨床使用數(shù)字化技術(shù)進(jìn)行手術(shù)模擬也日益發(fā)展。Apert綜合征是一個(gè)復(fù)雜、長(zhǎng)期的手術(shù)治療過(guò)程，在診斷、評(píng)估、術(shù)前設(shè)計(jì)、手術(shù)方案的最優(yōu)化等方面都需要數(shù)字化技術(shù)的輔助。利用超高速螺旋電子CT(EBCT)形成的顱面三維圖像，對(duì)Apert骨骼畸形進(jìn)行模擬三維重建，用軟件進(jìn)行手術(shù)模擬和設(shè)計(jì)以取得更對(duì)稱的顱頜面效果。手術(shù)后還可應(yīng)用有效的計(jì)算，進(jìn)行療效跟蹤，為下一步的Apert手術(shù)提供治療依據(jù)，跟蹤復(fù)發(fā)過(guò)程。

6Apert綜合征的病因?qū)W和優(yōu)生學(xué)問(wèn)題

Apert綜合征是嚴(yán)重的先天性疾病，據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，發(fā)生率在 160 000 到 200 000之一，大約與胚胎8周時(shí)中胚層發(fā)育缺陷有關(guān)。目前研究發(fā)現(xiàn)Apert綜合征由第十號(hào)染色體FGFR2（成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2）基因外顯子Ⅲa突變(偶有單純隱性遺傳)，引起編碼的氨基酸替換Ser252Trp或Pro253Arg。FGFR2的四個(gè)跨膜FGFRs介導(dǎo)的信號(hào)下游成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子配體（FGFs）在骨骼發(fā)育中起著重要作用。基因突變引起了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，促進(jìn)信號(hào)持續(xù)延長(zhǎng)，導(dǎo)致顱骨、手骨和足骨的過(guò)早融合。雙親年齡較大(父親平均36歲，母親平均33歲)是風(fēng)險(xiǎn)因素，且其發(fā)生率隨胎次而增加，推測(cè)可能是雙親、特別是父方的生殖細(xì)胞發(fā)生突變所致。Apert綜合征幾乎總是由父系來(lái)源的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（FGFR2）基因自發(fā)突變引起的，父親年齡的增大，基因FGFR2突變的頻率也增加，相應(yīng)的新生兒Apert綜合征的發(fā)病率也是增加的。

孕期的早期診斷和干預(yù)是十分重要的，例行的產(chǎn)前檢查診斷先天性綜合征在近幾年才成為可能。在26孕周出現(xiàn)三葉草狀顱骨縫閉合畸形是Apert綜合征的明顯特征。使用二維超聲及胎兒磁共振成像（MRI），必要時(shí)三維超聲可用于診斷出異常的手，腳和臉。三葉草狀胎兒頭骨畸形的特點(diǎn)，胎兒的并指（趾）的臨床診斷和產(chǎn)前基因分析證實(shí)FGFR2的突變均可診斷胎兒患有Apert綜合征。

7小結(jié)

Apert綜合征的治療呈現(xiàn)多元和個(gè)體化趨勢(shì)，具體的治療方案需要由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)評(píng)估參與。根據(jù)Apert綜合征治療的標(biāo)準(zhǔn)和患者個(gè)體化情況制定和調(diào)整治療方案。在標(biāo)準(zhǔn)的序列化治療框架下，通過(guò)多學(xué)科的評(píng)估患者的情況選擇適當(dāng)?shù)氖中g(shù)時(shí)機(jī)和手術(shù)方式，同時(shí)采用數(shù)字化外科技術(shù)，能最大限度地減少并發(fā)癥，改善手術(shù)效果，提高功能性的恢復(fù)。個(gè)性化，多學(xué)科合作化，標(biāo)準(zhǔn)化和數(shù)字化是Apert綜合征的治療趨勢(shì)和發(fā)展方向。

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