麝香保心丸對嚴(yán)重冠心病患者側(cè)支循環(huán)的影響

宋開友，魏延津，李蓮婷

(臨沂市人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科，山東 臨沂 276603)

冠狀動脈側(cè)支循環(huán)(coronary collateral circulation，CCC)是影響冠心病預(yù)后的重要因素之一。動物試驗與臨床研究結(jié)果表明，建立良好的CCC能夠限制和縮小心肌梗死面積,減少室壁瘤的形成，改善心室功能，減少主要心血管事件，提高生存率。冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的形成機(jī)制目前尚未完全清楚，它的形成過程需要多種細(xì)胞因子與生長因子的參與。動物實驗發(fā)現(xiàn)堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basicfibroblast factor，bFGF)可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞的移行和增殖，因而可以促進(jìn)動脈形成。麝香保心丸在一系列動物實驗中證實具有對缺血性心臟側(cè)支血管生成的作用[1]，然而,臨床上卻鮮有報道。本研究通過78例嚴(yán)重冠心病患者服用麝香保心丸后，觀察其側(cè)支循環(huán)及堿性成纖維細(xì)胞生長因子的情況，探討麝香保心丸對嚴(yán)重冠心病患者側(cè)支循環(huán)的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 冠狀動脈造影檢查證實冠狀動脈嚴(yán)重狹窄患者78例，入選標(biāo)準(zhǔn)為左前降支(1eft anterior descending，LAD)、左回旋支(1eft circumflex，LEX)和右冠狀動脈 (right coronary artery，RCA)3支主要冠狀動脈中至少1支直徑狹窄≥95%。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)近1個月內(nèi)有心肌梗死發(fā)生；2)既往曾接受過冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路手術(shù)治療；3)合并冠狀動脈心肌橋或先天性心臟??；4)合并瓣膜性心臟??；5)合并感染、腫瘤或結(jié)締組織疾??；6)嚴(yán)重肝腎功能不全或外周血管疾病。

1.2 資料收集 詳細(xì)采集患者的臨床資料，包括性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、心肌梗死史、吸煙史、高血脂史、相關(guān)用藥史、心絞痛病程等，并行肝腎功能、血脂、血糖、心肌酶、肌鈣蛋白、心臟超聲等檢查。

1.3 冠狀動脈造影及影像采集 采用常規(guī)股動脈穿刺或橈動脈穿刺方法行選擇性冠狀動脈造影檢查。冠狀動脈造影在PhilipsFD10型心血管專用X線機(jī)上進(jìn)行，影像以512×512矩陣、DICOM格式儲存、刻盤。影像采集3～5個以上心動周期，清楚觀察到冠狀動脈病變和CCC或確認(rèn)無CCC形成；造影過程中出現(xiàn)或懷疑冠狀動脈痙攣者，冠狀動脈內(nèi)注射硝酸甘油0.2～0.4 mg。冠狀動脈狹窄程度以造影導(dǎo)管或指引導(dǎo)管為參照，應(yīng)用QCA系統(tǒng)軟件，采用冠狀動脈直徑減少的百分比定量評價。

1.4 冠狀動脈側(cè)支的評價 1)由2位經(jīng)驗豐富的心血管介入治療醫(yī)生選擇CCC顯示最清楚的體位與影像，確定是否有CCC建立，并按照Rentrop[2]分級方法對CCC進(jìn)行分級。按照Rentrop分級法判斷患者是否存在CCC并進(jìn)行分組，即Rentrop 0級的患者為無CCC建立組，患者至少有1處Rentrop 1～3級的側(cè)支循環(huán)為CCC建立組。對于CCC建立組，按照Werner[3]等的側(cè)支連接(collateral connection，CC)標(biāo)準(zhǔn)對所有側(cè)支循環(huán)進(jìn)行分級:CC-0級為受累冠狀動脈與供血冠狀動脈間無連續(xù)性側(cè)支連接；CC-1級為受累冠狀動脈與供血冠狀動脈間可見線樣的連續(xù)性側(cè)支連接；CC-2級為側(cè)支循環(huán)表現(xiàn)為連續(xù)小分支樣的冠狀動脈連接。2)64-MSCTA(multi-slice spiral computed tomography angiography,MSCTA)對CCC的判斷：[4]所有入組患者的冠狀動脈影像由2名有3年以上心臟影像診斷經(jīng)驗的放射科醫(yī)師對患者的CCC進(jìn)行盲法評估，2名醫(yī)師均不了解CAG的評估結(jié)果。冠狀動脈顯示的方法包括橫斷面影像、MPR、CPR和VR，最終的判斷結(jié)果由2位商量后產(chǎn)生。判斷標(biāo)準(zhǔn)為：64-MSCTA影像未見側(cè)支循環(huán)血管，或梗阻病變遠(yuǎn)端冠狀動脈未見對比劑充盈，或管腔內(nèi)未見明顯強(qiáng)化，診斷為無CCC建立；64-MSCTA影像中可見扭曲狀、螺旋狀不連續(xù)或連續(xù)性的側(cè)支循環(huán)血管，或梗阻病變遠(yuǎn)端冠狀動脈內(nèi)可見對比劑充盈良好，診斷為CCC建立。將64-MSCTA發(fā)現(xiàn)至少1處CCC的患者歸為CCC建立組，未發(fā)現(xiàn)CCC的患者歸為無CCC建立組。筆者對CCC建立組中的側(cè)支循環(huán)按照64-MSCTA影像不同表現(xiàn)進(jìn)行分級，即MSCT-CC0級：未見連續(xù)性的側(cè)支循環(huán)血管，但梗阻遠(yuǎn)端冠狀動脈內(nèi)對比劑充盈良好；MSCT-CCl級：受累冠狀動脈與供血冠狀動脈間可見細(xì)線樣或螺旋樣微小血管分布于原無血管分布區(qū)，但未見完全連續(xù)；MSCT-CC2級：受累冠狀動脈與供血冠狀動脈間可見清晰的連續(xù)的側(cè)支循環(huán)血管。

1.5 血清標(biāo)本的收集 患者在開始服用麝香保心丸后抽取血液5 mL于普通無菌試管中，4～6 ℃下靜置30 min后，1 500 r/min離心10 min，取血清分裝于EP管中，-70 ℃冰箱保存，測定bFGF濃度。

1.6 血清堿性成纖維細(xì)胞生長因子濃度測定 采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清bFGF濃度，檢測試劑盒購于上海科技實業(yè)有限公司，嚴(yán)格按照試劑說明書操作。

1.7 治療方法 78例嚴(yán)重冠心病患者給予麝香保心丸(上海和黃藥業(yè))2粒/次,3次/d，治療6個月。6個月后復(fù)查，詢問心絞痛發(fā)作的情況，并行肝腎功能、血脂、血糖、心肌酶、肌鈣蛋白、堿性成纖維細(xì)胞生長因子濃度測定、心臟超聲及冠狀動脈CT造影等檢查。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 78例冠狀動脈嚴(yán)重狹窄患者中52例(66.7%)有側(cè)支循環(huán)形成，將Rentrop 0級的患者為無CCC建立組，按照Werner分級標(biāo)準(zhǔn)將52例有側(cè)支循環(huán)分成3組：CC-0級組22例，CCC-1級組16例，CCC-2級組14例；無CCC建立組、CC-0、1、2級組患者的年齡、性別、高血壓病史、糖尿病史、高血脂史、吸煙史、心肌梗死史及心絞痛病程等無顯著性差異。隨著側(cè)支循環(huán)的分級增高，血清堿性成纖維細(xì)胞生長因子濃度逐漸升高，其中CCC-2組顯著高于無CC建立組(P<0.05)，見表1。

表1 患者的基礎(chǔ)資料比較

2.2 服麝香保心丸前后側(cè)支循環(huán)分級及堿性成纖維細(xì)胞生長因子濃度的比較 見表2。

表2 服藥前后側(cè)支循環(huán)分級及堿性成纖維細(xì)胞生長因子濃度的比較

3 討論

麝香保心丸對心肌缺血具有保護(hù)作用，以往對其機(jī)制的研究涉及多方面，包括擴(kuò)張冠脈、增加冠脈的血流量；降低血壓、減慢心率、減少心肌耗氧，增強(qiáng)機(jī)體耐缺氧能力，降低血黏度，改善血流動力學(xué)指標(biāo)，改善微循環(huán)，增加心肌收縮力。對冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的影響以往只局限動物實驗，臨床卻鮮有提及。冠脈側(cè)支循環(huán)的建立能減輕心肌的缺血壞死，預(yù)防或延緩缺血心臟病和室壁瘤的形成，改善臨床癥狀和預(yù)后。它包括原有的側(cè)支的開放和新側(cè)支的形成。1985年Rentrop[2]等提出通過CAG影像表現(xiàn)將CCC分為4級的方法，即Rentrop法，該方法基本反映了CCC的解剖形態(tài)以及CAG影像中受累血管的不同改變，因而被廣泛應(yīng)用。但有研究表明，Rentrop分級法與CCC對心臟功能保護(hù)作用的相關(guān)性較低,不能作為評價CCC心臟保護(hù)功能的方法。Werner等[3]針對冠狀動脈慢性完全閉塞病變患者提出的CC分級方法與CCC心臟功能保護(hù)作用具有良好的相關(guān)性，可以作為評價CCC心臟保護(hù)功能的形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。盡管使用CAG評價CCC的形態(tài)和心臟保護(hù)功能已經(jīng)被廣泛接受并應(yīng)用于臨床實踐，但是CAG還是一種有創(chuàng)而昂貴的檢查方法，還無法在臨床廣泛應(yīng)用。MSCT特別是64-MSCTA因其簡單、便捷且具有較高的準(zhǔn)確性，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于粥樣硬化導(dǎo)致冠狀動脈狹窄程度的判斷、冠狀動脈支架置入術(shù)后的復(fù)查以及冠狀動脈旁路移植術(shù)后的橋血管評估。64-MSCTA能夠比較準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)冠狀動脈的側(cè)支循環(huán)[4]。研究表明，對CAG和64-MSCTA均診斷的CCC分別用Werner[3]的CC分級法和MSCT，CC分級法進(jìn)行分類，這2種分級方法具有較好的相關(guān)性，即64-MSCTA不僅能夠發(fā)現(xiàn)CCC，還能對CCC的形態(tài)進(jìn)行分級。Werner等[3]的研究表明，只有CCl和CC2級別的CCC能夠保護(hù)心肌梗死患者的左心室功能，特別是CC2級別的CCC能夠很好的保護(hù)局部室壁運動,由于MSCT-CC與Werner的CC分級法具有良好的相關(guān)性。因此本研究采用了Werner分級和64-MSCTA分級方法對冠狀動脈側(cè)支循環(huán)進(jìn)行評價。本研究發(fā)現(xiàn)麝香保心丸可以改善和增加側(cè)支循環(huán)，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的形成。

堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)是一種能廣泛促進(jìn)來源于中胚層及神經(jīng)外胚層細(xì)胞增殖的單體多肽類生長因子，具有廣泛的生理功能，在體外能夠刺激成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞的移行和增殖，在體內(nèi)促進(jìn)血管再生，但是不改變血管的滲透性，還能通過刺激一氧化氮釋放和增強(qiáng)趨化現(xiàn)象而產(chǎn)生強(qiáng)烈的血管擴(kuò)張作用。動物實驗[5]已表明bFGF可以促進(jìn)動脈形成，F(xiàn)leish等[6]研究發(fā)現(xiàn)側(cè)支形成良好的患者血清bFGF濃度比側(cè)支形成差者高，并且bFGF濃度與側(cè)支血流指數(shù)呈正相關(guān)性。Lambiase等[7]也發(fā)現(xiàn)有側(cè)支循環(huán)者的冠狀靜脈竇bFGF水平比無側(cè)支循環(huán)者高。但最近有關(guān)bFGF臨床研究結(jié)果顯示效果不明顯，與動物實驗結(jié)果相差甚遠(yuǎn)，需要對冠狀動脈側(cè)支形成機(jī)制進(jìn)一步研究。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，bFGF血清水平在側(cè)支循環(huán)形成良好的冠狀動脈嚴(yán)重狹窄患者中升高，提示bFGF在側(cè)支的形成中起著一定的作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞的移行和增殖在冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成過程中起著十分重要的作用，bFGF 可能通過刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和平滑肌細(xì)胞的增殖與移行來促進(jìn)冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的形成與開放。服用麝香保心丸后3組患者bFGF血清水平都升高，這表明麝香保心丸具有誘導(dǎo)bFGF的生成，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的形成。

本研究從影像學(xué)和實驗室檢查證明了麝香保心丸可能具有促進(jìn)冠心病患者側(cè)支循環(huán)的形成，保護(hù)缺血心肌，減小梗死范圍的作用。由于本研究病例數(shù)不多，研究結(jié)果仍需要大樣本或前瞻性研究來證實。

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