小劑量吲噠帕胺片的制備

石云龍，孟祥軍

(1.沈陽醫(yī)學(xué)院沈洲醫(yī)院藥劑科，遼寧 沈陽 110002;2.沈陽醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院化學(xué)教研室)

吲達(dá)帕胺 (indapamide)是一種帶有吲哚環(huán)的磺胺類衍生物，口服后具有較好的利尿和鈣拮抗作用，是一類口服長(zhǎng)效利尿降壓藥物，不良反應(yīng)小，具有良好的作用機(jī)制，低劑量用藥時(shí)可選擇性地?cái)U(kuò)張血管平滑肌，阻滯鈣離子內(nèi)流，使外周血管阻力降低后產(chǎn)生良好的降血壓作用。吲噠帕胺結(jié)構(gòu)見圖1。

圖1 吲達(dá)帕胺結(jié)構(gòu)圖

目前國(guó)內(nèi)上市的吲達(dá)帕胺片有2.5 mg和1.5 mg兩種規(guī)格，根據(jù)進(jìn)口吲達(dá)帕胺片使用說明書，研制規(guī)格為1.25mg的小劑量吲達(dá)帕胺片，更便于患者的服用。

1 儀器與處方設(shè)計(jì)

1.1 儀器 AUY120電子天平 (島津國(guó)際貿(mào)易上海有限公司);RCZ-8A智能藥物溶出儀 (天津大學(xué)精密儀器廠);UV-2800型紫外－可見分光光度計(jì) (尤尼柯上海儀器有限公司);智能崩解儀 (上海圣科設(shè)備有限公司)。

1.2 主要化學(xué)試劑 進(jìn)口吲達(dá)帕胺片 (1.25 mg/片，商品名納催離，法國(guó)施維雅藥廠);主藥:吲噠帕胺 (北京成宇藥業(yè)有限公司);輔料:羥丙甲纖維素 (營(yíng)口奧達(dá)制藥有限公司);一水乳糖 (沈陽市新西制劑廠);硬脂酸鎂 (營(yíng)口奧達(dá)制藥有限公司);淀粉 (國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);微晶纖維素 (北京鳳禮精求商貿(mào)有限責(zé)任公司);聚乙烯吡咯烷酮 (天津市博迪化工有限公司)。

1.3 處方設(shè)計(jì) 根據(jù)進(jìn)口吲達(dá)帕胺片片重確定設(shè)計(jì)的各處方片重為0.03 g。根據(jù)進(jìn)口吲達(dá)帕胺片說明書確定輔料種類。羥丙甲纖維素是一種高效崩解劑，具有崩解和黏合雙重性能，用量一般為2%～5%。一水乳糖無吸濕性，可壓性好，性質(zhì)穩(wěn)定，與大多數(shù)藥物配伍而不起化學(xué)反應(yīng)，壓成的片劑光潔美觀，是優(yōu)良的片劑稀釋劑。硬脂酸鎂為疏水性潤(rùn)滑劑，有良好的附著性，壓片后片面光滑美觀，用量一般0.3% ～1%。淀粉漿為最常用的粘合劑，能均勻地潤(rùn)濕片劑粉料，一般選用濃度為8%～15%，10%為最常用。微晶纖維素是目前應(yīng)用廣泛的一種輔料，具有海綿狀的多孔管狀結(jié)構(gòu)，可壓性好，且兼有黏合、助流的作用，是常用的可壓性好的干燥黏合劑;一般情況下，微晶纖維素用量在5%時(shí)，可增加片劑的硬度。聚乙烯吡咯烷酮K30在醫(yī)藥上有廣泛的應(yīng)用，為國(guó)際倡導(dǎo)的三大藥用新輔料之一。應(yīng)用最廣的是片劑、顆粒劑的粘合劑，10%(w/w)水溶液具有一定的粘度。設(shè)計(jì)處方如表1。

表1 吲達(dá)帕胺片處方設(shè)計(jì) (mg)

2 制備方法及結(jié)果

制備過程:(1)制備10%淀粉漿，備用。(2)將吲噠帕胺、乳糖、羥丙甲纖維素、微晶纖維素分別粉碎過30目篩，均勻混合。(3)用10%淀粉漿制軟材，用18目篩制粒。濕顆粒置50～60℃條件下干燥后，用18目篩整粒，得干顆粒備用。(4)向干顆粒中加入已粉碎過30目篩的其他輔料 (聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂)。均勻混合，壓片，即得。

2.1 休止角 將定量物料從一定高度，帶有直徑1.25 cm小孔的漏斗中落到硬平面后，測(cè)定物料的堆高度 (H)和堆積半徑 (r)，計(jì)算 tgα=H/r，α即為休止角。

2.2 崩解時(shí)限［1］將吊籃通過上端的不銹鋼軸懸掛于金屬支架上，浸入1 000ml燒杯中，并調(diào)節(jié)吊籃位置使其向下降時(shí)篩網(wǎng)距燒杯底部25 mm，燒杯內(nèi)盛有溫度為 (37±1)℃的水，調(diào)節(jié)水位高度，使吊籃上升時(shí)篩網(wǎng)在水面下15mm處。取供試品6片，分別置上述吊籃的玻璃管中，啟動(dòng)崩解儀進(jìn)行檢查，各片均應(yīng)在15 min內(nèi)完全崩解。

2.3 溶出度［2］取本品，照溶出度測(cè)定法 (附錄X C第一法)，以磷酸鹽緩沖溶液 (pH6.8)900 ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 r/min，依法操作，經(jīng)45 min時(shí)，取溶液濾過，取續(xù)濾液，照紫外－可見分光光度法 (附錄ⅣA)，在240 nm處測(cè)定吸光度;另精密稱取吲達(dá)帕胺對(duì)照品25 mg，置50 ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻;精密量取5 ml，置50 ml量瓶中，用磷酸鹽緩沖溶液 (pH6.8)稀釋至刻度，搖勻;精密量取5ml，置100ml量瓶中，用磷酸鹽緩沖溶液 (pH6.8)稀釋至刻度，搖勻，同法測(cè)定，計(jì)算每片的溶出度。限度為標(biāo)示量的75%，應(yīng)符合規(guī)定。測(cè)定結(jié)果見表2、3，圖2。處方3中各項(xiàng)指標(biāo)相對(duì)其它處方的各項(xiàng)指標(biāo)為好，其溶出曲線最接近于進(jìn)口吲達(dá)帕胺片。

表2 吲帕胺片溶出曲線數(shù)據(jù)表

圖2 吲達(dá)帕胺片溶出曲線圖

表3 吲達(dá)帕胺片處方篩選各指標(biāo)結(jié)果

4 結(jié)論

以本方法制備的吲達(dá)帕胺片劑，溶出度符合規(guī)定且與進(jìn)口片劑溶出曲線相近，穩(wěn)定性良好。

［1］國(guó)家藥典委員會(huì).附錄X A崩解時(shí)限檢查法［M］.中國(guó)藥典2010年版2部.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010:84.

［2］國(guó)家藥典委員會(huì).吲達(dá)帕胺片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ［M］.中國(guó)藥典2010年版2部.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010:346.