抑郁癥的生物學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展☆

郭雨欣邢國(guó)剛

抑郁癥的生物學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展☆

郭雨欣*邢國(guó)剛*

抑郁癥 單胺 基因－環(huán)境相互作用 神經(jīng)發(fā)生神經(jīng)可塑性

抑郁癥是一種常見的心境障礙，其核心癥狀為情緒低落、思維遲緩、意志活動(dòng)減退，還可能出現(xiàn)睡眠障礙、反復(fù)自殺念頭等。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，目前全球約有1.21億抑郁癥患者，每年有850，000人的死亡與抑郁相關(guān)。抑郁癥的遺傳率約為30%～40%，其中可能涉及到了多個(gè)遺傳因素。同時(shí)，多種非遺傳因素（應(yīng)激、神經(jīng)發(fā)育異常等）增大了抑郁癥發(fā)病的復(fù)雜性。至今抑郁癥發(fā)病機(jī)制仍未明確，不過(guò)近年來(lái)的研究推動(dòng)了多種抑郁癥發(fā)病假說(shuō)的產(chǎn)生，本文將對(duì)此作一簡(jiǎn)要綜述。

1 單胺假說(shuō)

近60年前，異煙酰異丙肼（原本用于治療結(jié)核的藥物）和丙咪嗪（處于實(shí)驗(yàn)階段的抗組胺藥）均被發(fā)現(xiàn)具有振奮情緒、緩解抑郁的作用；隨后，這兩種藥物被證明能夠提高5－羥色胺（serotonin，5-HT）和去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）在細(xì)胞外液中的濃度，作用機(jī)制是抑制其分解代謝酶的活性或阻斷遞質(zhì)再攝取。于是有人提出抑郁癥可能是由于相關(guān)腦區(qū)中單胺類遞質(zhì)缺乏所致－這就是經(jīng)典的單胺假說(shuō)［1］。

單胺假說(shuō)在近50多年來(lái)一直是抑郁癥發(fā)病及治療研究的核心內(nèi)容。然而，這種僅因物質(zhì)濃度變化就能導(dǎo)致復(fù)雜心境障礙的理論，受到了廣泛的質(zhì)疑。首先，腦內(nèi)單胺水平的降低并不會(huì)引發(fā)抑郁癥。其次，傳統(tǒng)的抗抑郁藥只對(duì)約60%～70%的患者有效，而根據(jù)單胺假說(shuō)研發(fā)出的藥物－選擇性5-HT再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）并沒(méi)能在療效上有所提高。此外，盡管在使用抗抑郁藥后，很快就會(huì)對(duì)單胺代謝產(chǎn)生影響，但療效一般要在6～8周后才能顯現(xiàn)出來(lái)。

研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期服用抗抑郁藥可以導(dǎo)致單胺受體及其偶聯(lián)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程發(fā)生適應(yīng)性的改變［2］。于是，人們開始關(guān)注抗抑郁藥作用于單胺系統(tǒng)后的下游改變 （如基因表達(dá)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)變化等）。

2 基因－環(huán)境相互作用

Caspi等人［3］在對(duì) 847個(gè)新西蘭人的追蹤研究中發(fā)現(xiàn)，攜帶5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體基因連鎖多態(tài)性區(qū)域 （5-HT transporter genelinked polymorphic region，5-HTTLPR）短等位基因的人，在慢性應(yīng)激狀態(tài)下更易患抑郁癥。這一結(jié)果提示5-HTTLPR的基因型并不能直接引發(fā)抑郁癥，而是通過(guò)改變?nèi)藗儗?duì)應(yīng)激事件的反應(yīng)，影響了抑郁癥的易感性。但是，在一篇匯集了14個(gè)研究（14250人）的薈萃分析中顯示，大多數(shù)結(jié)果并不支持Capsi等人的發(fā)現(xiàn)［4］。這些結(jié)果或許說(shuō)明，將單一候選基因與抑郁癥聯(lián)系起來(lái)的想法尚有許多潛在的問(wèn)題。

盡管如此，Caspi等人的研究還是為基因－環(huán)境相互作用的假說(shuō)奠定了基礎(chǔ)，使人們更加關(guān)注應(yīng)激在基因水平上產(chǎn)生的影響。興奮性神經(jīng)遞質(zhì)可以導(dǎo)致多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）。通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，人們對(duì)BDNF在抑郁癥中的作用有了較全面的認(rèn)識(shí)。盡管BDNF為抗抑郁藥的行為效應(yīng)所必須［5］，BDNF的缺乏并不足以引起抑郁［6］。同時(shí)，BDNF在中腦腹側(cè)被蓋區(qū)起著相反的作用－高表達(dá)導(dǎo)致抑郁，低表達(dá)起保護(hù)作用［7］。這說(shuō)明BDNF在應(yīng)激及抑郁中的變化及作用具有區(qū)域特異性。應(yīng)激造成BDNF濃度的改變可能是表觀遺傳學(xué)效應(yīng)，包括BDNF基因啟動(dòng)子的甲基化［8］和相關(guān)組蛋白乙?；脑黾樱?］。同樣在應(yīng)激狀態(tài)下受表觀遺傳學(xué)機(jī)制調(diào)節(jié)的還有糖皮質(zhì)激素受體、抗利尿激素等，這樣的變化可以遺傳給后代，而且在使用了抗抑郁藥后也不會(huì)消失［10］。而在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，一些組蛋白脫乙酰酶抑制劑（histone deacetylase inhibitor，HDACi）表現(xiàn)出了抗抑郁作用［11］，這或許為抗抑郁治療提供了新的藥物靶點(diǎn)。

3 神經(jīng)發(fā)生

結(jié)構(gòu)影像學(xué)與尸體解剖學(xué)研究提示，抑郁癥發(fā)病可能與邊緣系統(tǒng)有關(guān)，而以海馬為主的邊緣結(jié)構(gòu)的神經(jīng)發(fā)生減退被認(rèn)為是抑郁癥發(fā)病的最終通路［12］。抑郁癥患者會(huì)出現(xiàn)海馬功能減退的現(xiàn)象，嚴(yán)重的可伴有體積減小，而抗抑郁治療可以逆轉(zhuǎn)海馬的萎縮［13］。

對(duì)于具有遺傳傾向性的人群，慢性應(yīng)激是抑郁癥的危險(xiǎn)因素之一。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，許多應(yīng)激源可以引起神經(jīng)發(fā)生的降低，包括社會(huì)失敗、足底電擊及慢性不可預(yù)知性應(yīng)激等。慢性應(yīng)激還可以增加海馬對(duì)神經(jīng)毒性的反應(yīng)，而抗抑郁治療卻可以增強(qiáng)成熟海馬的神經(jīng)發(fā)生。電休克治療（對(duì)重度抑郁癥最有效的治療手段）在刺激神經(jīng)元增殖方面比化學(xué)藥物更加有效［14］。

然而有些實(shí)驗(yàn)表明，神經(jīng)發(fā)生的降低似乎并不能導(dǎo)致抑郁。習(xí)得性無(wú)助是抑郁研究的常用模型，但模型中海馬的神經(jīng)發(fā)生的減緩與抑郁的行為表現(xiàn)并不相關(guān)［15］；在抑郁模型大鼠，應(yīng)用經(jīng)顱磁刺激可逆轉(zhuǎn)應(yīng)激對(duì)下丘腦－垂體－腎上腺軸的影響，卻不能刺激神經(jīng)元的發(fā)生［16］；此外，神經(jīng)發(fā)生被阻斷后，單胺能的抗抑郁藥物并未完全失效［17］，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子和血管升壓素的藥物作用幾乎不受影響［18］。以上證據(jù)提示，神經(jīng)發(fā)生的減緩并不能使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生抑郁相關(guān)的行為，增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生也不是抗抑郁治療的唯一機(jī)制。

4 神經(jīng)可塑性

隨著神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到，腦內(nèi)的信息處理并不只是神經(jīng)元間化學(xué)物質(zhì)的傳遞與存儲(chǔ)，而是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜作用。據(jù)此提出了神經(jīng)可塑性的概念，即神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)環(huán)境反應(yīng)和適應(yīng)的能力，包括神經(jīng)元重塑、神經(jīng)發(fā)生、新突觸的形成等。神經(jīng)可塑性的假說(shuō)認(rèn)為，低水平的神經(jīng)可塑性，是抑郁癥遺傳傾向性的決定因素［19］。

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子被當(dāng)作神經(jīng)可塑性的標(biāo)志［20］，其作用除了支持神經(jīng)元存活外，還參與調(diào)控神經(jīng)元形成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的整個(gè)過(guò)程。成年后，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子仍可調(diào)節(jié)軸突和樹突的生長(zhǎng)、重塑、膜受體運(yùn)輸、神經(jīng)遞質(zhì)釋放及突觸的形成與功能。BDNF更是此過(guò)程中重要的分子，因?yàn)樗€與5-HT系統(tǒng)的活動(dòng)密切相關(guān)。

神經(jīng)可塑性假說(shuō)多由BDNF間接證明，直接證據(jù)還很少。抑郁癥患者經(jīng)視覺刺激后，視覺通路的反應(yīng)受到明顯抑制［21］；Maya等人［22］報(bào)道氟西汀能夠在視覺皮層重建突觸可塑性，以治療成年大鼠的弱視。這可能是由于SSRI能逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元的成熟狀態(tài)，使其重獲高度可塑的特性［23］。

然而，對(duì)于神經(jīng)可塑性與抑郁之間的關(guān)系，有些學(xué)者提出了不同的看法，神經(jīng)可塑性的高低決定了生物對(duì)環(huán)境 （包括有利、有害因素）的易感性；神經(jīng)可塑性的增加則促進(jìn)個(gè)體在健康狀態(tài)和抑郁狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)化，同時(shí)增加了患病和治愈的可能性［24］。這一假說(shuō)能夠?qū)σ恍┥写鏍?zhēng)議的問(wèn)題作出合理的解釋，例如選擇性5-HT再攝取強(qiáng)化劑（selective serotonin reuptake enhancer，SSRE）－噻奈普汀的作用機(jī)制。與SSRI的作用機(jī)制相反，噻奈普汀可以降低胞外5-HT的濃度，這可能就削弱了神經(jīng)可塑性，對(duì)暴露于一些惡劣條件下的個(gè)體起到一定的保護(hù)作用。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)這一理論提供了支持：噻奈普汀能阻斷應(yīng)激導(dǎo)致的一系列改變，包括BDNF等神經(jīng)生長(zhǎng)因子表達(dá)的降低、海馬CA3區(qū)的萎縮等［25］。但是，目前還需要大量的臨床和流行病學(xué)研究以證明這一假說(shuō)的可靠性。

5 免疫激活與免疫抑制

抑郁癥除了引起神經(jīng)系統(tǒng)的異常，還常與多種高發(fā)疾?。ㄐ呐K病、中風(fēng)、癌癥、艾滋病等）互為共患病。在這一點(diǎn)上，人們逐漸達(dá)成共識(shí)：抑郁癥與這些疾病的作用是雙向的，并且在發(fā)病機(jī)制上至少是有部分重疊的。有關(guān)抑郁癥的心理－神經(jīng)免疫學(xué)研究，展現(xiàn)出兩種不同的結(jié)果：①免疫激活，表現(xiàn)為免疫細(xì)胞的增殖和促炎細(xì)胞因子的增多；②免疫抑制，即固有免疫和獲得性免疫功能的減弱［26］。

與常人相比，抑郁癥患者表現(xiàn)出了許多炎癥的基本特征，包括促炎細(xì)胞因子及其可溶性受體在外周血和腦脊液中的水平升高，外周血中的趨化因子、粘附分子以及前列腺素濃度的升高等［27］——這些均被認(rèn)為是免疫系統(tǒng)激活的標(biāo)志。同時(shí)，注射細(xì)胞因子或其誘導(dǎo)物都能夠引起抑郁的行為表現(xiàn)。例如，正常人體內(nèi)注射脂多糖或沙門傷寒桿菌后，很快就會(huì)有焦慮、抑郁的癥狀，而且其嚴(yán)重程度與外周血中細(xì)胞因子濃度的增加相關(guān)［28－29］。有些抑制免疫的抗抑郁治療也取得了顯著的療效。阿司匹林（抑制環(huán)氧化酶－1，2以及前列腺素的生成）與氟西汀的聯(lián)合使用，能提高氟西汀對(duì)抑郁癥狀的緩解率，藥物起效所需的時(shí)間也有所減少［30］；塞來(lái)昔布（選擇性環(huán)氧化酶－2抑制劑）與瑞波西汀聯(lián)合治療，也會(huì)有更好的療效［31］。

抑郁癥中中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的發(fā)生機(jī)制尚未明確，但其產(chǎn)生的白細(xì)胞介素（interleukin，IL）－1、IL-6等促炎細(xì)胞因子，幾乎參與了抑郁癥所有的病生理通路：①影響5-HT、NE和多巴胺的代謝；②改變神經(jīng)內(nèi)分泌功能；③引起神經(jīng)可塑性的一系列變化，如神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的減退、神經(jīng)發(fā)生的降低、對(duì)相關(guān)神經(jīng)元凋亡的誘導(dǎo)等。此外，促炎因子還能夠激活吲哚胺2，3－二氧化酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO），導(dǎo)致外周血中色氨酸（5-HT前體）的減少和犬尿素（色氨酸代謝物）的增加，而犬尿素的分解產(chǎn)物喹啉酸、犬尿喹啉酸都有刺激神經(jīng)的作用［27］。

與之相對(duì)的是，大量證據(jù)表明抑郁癥患者的T細(xì)胞反應(yīng)明顯減弱，并伴隨著T細(xì)胞及淋巴細(xì)胞比例的下降［32］。由于T細(xì)胞能夠起到抗炎癥和保護(hù)神經(jīng)的作用，T細(xì)胞在數(shù)量和功能上的降低被認(rèn)為是免疫功能的減弱。目前，還未發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者T細(xì)胞改變的具體機(jī)制。不過(guò)，流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)得出，抑郁癥患者CD4＋T細(xì)胞的自發(fā)性凋亡加快，F(xiàn)as受體 （與其配體結(jié)合產(chǎn)生凋亡信號(hào)）的表達(dá)也有所增加［33］。一種可能的解釋是由于色氨酸的缺乏。前文中提到IDO激活可以引起色氨酸的減少，而色氨酸是T細(xì)胞增殖所必需的刺激物；在缺乏色氨酸的環(huán)境中，T細(xì)胞會(huì)發(fā)生凋亡［32］。

盡管以上信息提示，抑郁癥所表現(xiàn)出的免疫抑制和免疫激活在機(jī)制上可能有所重疊，但并沒(méi)有證據(jù)說(shuō)明這兩種變化會(huì)同時(shí)發(fā)生在同一個(gè)體。Pike和Irwin［34］在一項(xiàng)研究中對(duì)25名男性抑郁癥患者和25名男性對(duì)照的血液樣本進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)他們血清中IL-6的濃度升高（免疫激活）而自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性的濃度下降（免疫抑制），但這兩種變化相互獨(dú)立。雖然這項(xiàng)研究樣本量較小，且僅限于男性，卻為抑郁癥的心理-神經(jīng)免疫學(xué)的研究提出了新的可能，即抑郁癥中免疫激活與免疫抑制并不直接相關(guān)，而是反映了抑郁癥異源性群體間生物學(xué)特性的差異。

6 展望

明確抑郁癥的發(fā)病機(jī)制，對(duì)于抑郁癥的診斷和治療至關(guān)重要。流行病學(xué)調(diào)查為抑郁癥的研究提供了重要的線索。但是，許多假說(shuō)的驗(yàn)證由于缺乏可靠的動(dòng)物模型而受到限制。當(dāng)今一個(gè)主要的趨勢(shì)是對(duì)相關(guān)的假說(shuō)進(jìn)行整合，以對(duì)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制獲得更加全面的理解。其關(guān)鍵就在于找到抑郁癥相關(guān)的神經(jīng)回路，對(duì)分子、細(xì)胞等不同水平上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果作出更恰當(dāng)?shù)慕忉專ㄒ妶D1）。

圖1 抑郁癥可能的發(fā)病機(jī)制示意圖

然而，已有的研究成果并不能證明目前診斷標(biāo)準(zhǔn)下的抑郁癥是由相同的生物過(guò)程所致。在 《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)－Ⅳ》中也明確地提出，“書中關(guān)于精神障礙的分類并不代表它們相互之間或是與正常狀態(tài)之間存在著絕對(duì)的界限”。如果通用診斷標(biāo)準(zhǔn)下的抑郁癥并非單一疾病，那么試圖將抑郁癥歸為相同通路的設(shè)想，必定會(huì)因?yàn)槠渲兴嬖诘纳锂愘|(zhì)性而失敗。

［1］Castren E.Is mood chemistry？［J］.Nat Rev Neurosci，2005，6（3）：241－246.

［2］Wong M L，Licinio J.From monoamines to genomic targets：a paradigm shift for drug discovery in depression［J］.Nat Rev Drug Discov，2004，3（2）：136－151.

［3］Caspi A，Sugden K，Moffitt TE，et al.Influence of life stress on depression： moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene［J］.Science，2003，301（5631）：386－389.

［4］Risch N，Herrell R，Lehner T，et al.Interaction between the serotonin transporter gene （5-HTTLPR）， stressful life events，and risk of depression：a meta-analysis［J］.JAMA，2009，301（23）：2462－2471.

［5］Saarelainen T，Hendolin P，Lucas G，et al.Activation of the TrkB neurotrophin receptor is induced by antidepressant drugs and is required for antidepressant-induced behavioral effects［J］. J Neurosci，2003，23（1）：349－357.

［6］Chourbaji S，Hellweg R，Brandis D，et al.Mice with reduced brain-derived neurotrophic factor expression show decreased choline acetyltransferase activity， but regular brain monoamine levels and unaltered emotional behavior［J］.Brain Res Mol Brain Res，2004，121（1－2）：28－36.

［7］Berton O， Nestler EJ.New approaches to antidepressant drug discovery：beyond monoamines［J］.Nat Rev Neurosci，2006，7（2）：137－151.

［8］Roth TL，Lubin FD，F(xiàn)unk AJ，et al.Lasting epigenetic influence of early-life adversity on the BDNF gene［J］.Biol Psychiatry，2009，65（9）：760－769.

［9］Tsankova NM， Berton O， Renthal W， et al.Sustained hippocampal chromatin regulation in a mouse model of depression and antidepressant action［J］.Nat Neurosci，2006，9（4）：519－525.

［10］Schroeder M，Krebs MO，Bleich S，et al.Epigenetics and depression：current challenges and new therapeutic options［J］. Current opinion in psychiatry，2010，23（6）：588－592.

［11］Covington HE，Maze I，LaPlant QC，et al.Antidepressant actions of histone deacetylase inhibitors［J］.J Neurosci，2009，29（37）：11451－11460.

［12］Duman RS.Depression：a case of neuronal life and death？［J］. Biol Psychiatry，2004，56（3）：140－145.

［13］Sheline Y，Gado MH，Kraemer HC.Untreated depression and hippocampal volume loss［J］.Am J Psychiatry，2003，160（8）：1516－1518.

［14］Warner-Schmidt JL，Duman RS.Hippocampal neurogenesis：opposing effects of stress and antidepressant treatment［J］.Hippocampus，2006，16（3）：239－249.

［15］Vollmayr B，Simonis C，Weber S，et al.Reduced cell proliferation in the dentate gyrus is not correlated with the development of learned helplessness［J］.Biol Psychiatry，2003，54（10）：1035－1040.

［16］Czeh B，Welt T，F(xiàn)ischer AK，et al.Chronic psychosocial stress and concomitant repetitive transcranial magnetic stimulation：effects on stress hormone levels and adult hippocampal neurogenesis［J］.Biol Psychiatry，2002，52（11）：1057－1065.

［17］David DJ，Samuels BA，Rainer Q，et al.Neurogenesis-dependent and-independent effects of fluoxetine in an animal model of anxiety／depression［J］.Neuron，2009，62（4）：479－493.

［18］Surget A，Saxe M，Leman S，et al.Drug-dependent requirement of hippocampal neurogenesis in a model of depression and of antidepressant reversal［J］.Biol Psychiatry，2008，64（4）：293－301.

［19］Pittenger C，Duman RS.Stress，depression，and neuroplasticity：a convergence of mechanisms［J］.Neuropsychopharmacology，2008，33（1）：88－109.

［20］Calabrese F，Molteni R，Racagni G，et al.Neuronal plasticity：a link between stress and mood disorders［J］.Psychoneuroendocrinology，2009，34（Suppl 1）：S208－216.

［21］Normann C，Schmitz D，F(xiàn)urmaier A，et al.Long-term plasticity of visually evoked potentials in humans is altered in major depression［J］.Biol Psychiatry，2007，62（5）：373－380.

［22］Maya Vetencourt JF，Sale A，Viegi A，et al.The antidepressant fluoxetine restores plasticity in the adult visual cortex［J］. Science，2008，320（5874）：385－388.

［23］Kobayashi K，Ikeda Y，Sakai A，et al.Reversal of hippocampal neuronal maturation by serotonergic antidepressants［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2010，107（18）：8434－8439.

［24］Branchi I.The double edged sword of neural plasticity:increasing serotonin levels leads to both greater vulnerability to depression and improved capacity to recover［J］.Psychoneuroendocrinology,2011，36（3）：339－351.

［25］McEwen BS，Chattarji S，Diamond DM，et al.The neurobiological properties of tianeptine（Stablon）：from monoamine hypothesis to glutamatergic modulation［J］.Mol Psychiatry，2010，15（3）：237－249.

［26］Blume J，Douglas SD，Evans DL.Immune suppression and immune activation in depression［J］.Brain Behav Immun，2011，25（2）：221－229.

［27］Miller AH，Maletic V，Raison CL.Inflammation and its discontents： the role of cytokines in the pathophysiology of major depression［J］.Biol Psychiatry，2009，65（9）：732－741.

［28］Reichenberg A，Yirmiya R，Schuld A，et al.Cytokine-associated emotional and cognitive disturbances in humans［J］.Arch Gen Psychiatry，2001，58（5）：445－452.

［29］Brydon L，Harrison NA，Walker C，et al.Peripheral inflammation is associated with altered substantia nigra activity and psychomotor slowing in humans［J］.Biol Psychiatry，2008，63（11）：1022－1029.

［30］Mendlewicz J，Kriwin P，Oswald P，et al.Shortened onset of action of antidepressants in major depression using acetylsalicylic acid augmentation：a pilot open-label study［J］.Int Clin Psychopharmacol，2006，21（4）：227－231.

［31］Muller N，Schwarz MJ，Dehning S，et al.The cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib has therapeutic effects in major depression： results of a double-blind， randomized， placebo controlled，add-on pilot study to reboxetine［J］.Mol Psychiatry，2006，11（7）：680－684.

［32］Miller AH.Depression and immunity：a role for T cells？［J］. Brain Behav Immun，2010，24（1）：1－8.

［33］Ivanova SA，Semke VY，Vetlugina TP，et al.Signs of apoptosis of immunocompetent cells in patients with depression［J］. Neurosci Behav Physiol，2007，37（5）：527－530.

［34］Pike JL，Irwin MR.Dissociation of inflammatory markers and natural killer cell activity in major depressive disorder［J］.Brain Behav Immun，2006，20（2）：169－174.

2011－10－05）

（責(zé)任編輯：文飛）

10.3969／j.issn.1002－0152.2012.01.015

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