肝缺血再灌注肺損傷的發(fā)生機(jī)制及防治研究進(jìn)展

周權(quán)明，張 思，徐 寧，劉 俊，章加寬，簡(jiǎn)秋林，肖禮妹綜述，楊淑艷審校 (吉林醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)院:.臨床醫(yī)學(xué)院，2.病理教研室，吉林 吉林 3203)

肝移植是治療終末期肝病的有效手段，因此肝移植術(shù)或肝大部切除術(shù)臨床上較為常見(jiàn)。但術(shù)中肝缺血及再灌注過(guò)程造成肺部并發(fā)癥，影響移植成功率和術(shù)后病人的存活率。因此研究肝缺血再灌注(hepatic ischemia-reperfusion，HIR)肺損傷的發(fā)生機(jī)制和防治具有重要意義。本文就HIR肺損傷發(fā)生機(jī)制及其防治研究作一綜述。

1 HIR肺損傷的發(fā)生機(jī)制

1.1 氧自由基的作用

Chan KC［1］等認(rèn)為氧自由基的大量產(chǎn)生是發(fā)生HIR肺損傷的主要機(jī)制。機(jī)體氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)的失衡導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)，產(chǎn)生大量的活性氧，從而發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，破壞肺組織結(jié)構(gòu)，造成肺水腫和肺功能障礙。蔡宏波［2］等研究表明，一定時(shí)間內(nèi)肝門阻斷后HIR主要通過(guò)再灌注機(jī)制對(duì)肺臟產(chǎn)生影響，再灌時(shí)氧自由基的產(chǎn)生與丙二醛(MDA)聚集，可能是引起肺臟損傷的主要因素。

1.2 白細(xì)胞的作用

Shen H［3］等認(rèn)為HIR過(guò)程中大量中性粒細(xì)胞(PMN)在肺組織聚集、活化，通過(guò)炎性爆發(fā)反應(yīng)產(chǎn)生大量自由基和釋放髓過(guò)氧化物酶(MPO)引起肺組織脂質(zhì)過(guò)氧化，導(dǎo)致肺部血管通透性增加和組織損傷。蔡宏波［2］等通過(guò)復(fù)制家兔部分與全部HIR肺損傷模型，觀察肺組織中毛細(xì)血管腔內(nèi)WBC出現(xiàn)概率增多，肺泡腔內(nèi)巨噬細(xì)胞增多，PMN明顯增高，表明白細(xì)胞尤其是PMN在HIR肺損傷中起重要作用。

1.3 細(xì)胞因子的作用

蔡志仕［4］等研究原位肝移植缺血再灌注對(duì)肺部病理生理變化的影響，探討肺損傷的發(fā)生機(jī)制。結(jié)果表明，移植術(shù)中移植HIR可使機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)綜合征，并導(dǎo)致早期急性肺損傷的發(fā)生。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素 1β(IL-1β)參與了急性肺損傷的發(fā)生過(guò)程。王紅梅［5］等通過(guò)缺血30 min復(fù)制大鼠全 HIR模型，分別再灌注30 min、1 h、2 h、4 h，測(cè)量肺組織中的 TNF-α 的含量，發(fā)現(xiàn)在HIR的早期TNF-α增高明顯，在1 h時(shí)達(dá)高峰，說(shuō)明HIR所致肺損傷過(guò)程中，TNF-α可能發(fā)揮了重要作用。王曉琳［6］等通過(guò)阻斷大鼠左、中葉肝蒂，阻斷90 min后放開(kāi)動(dòng)脈夾，恢復(fù)被阻斷肝葉血供再灌注120 min，建立部分HIR模型，結(jié)果表明HIR后釋放細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β可致急性肺損傷。

1.4 細(xì)胞信號(hào)通路的影響

谷元廷［7］等應(yīng)用野生型小鼠C3h/Heouj和TLR4缺失小鼠C3h/Heouj建立HIR肺損傷動(dòng)物模型，探討肺泡巨噬細(xì)胞Toll樣受體2(TLR2)的激活機(jī)制及其在HIR中肺損傷的意義，發(fā)現(xiàn)C3h/Heouj組缺血再灌后各時(shí)點(diǎn)肺泡巨噬細(xì)胞TLR2/4 mRNA表達(dá)升高，TLR2 mRNA表達(dá)持續(xù)升高，TLR4 mRNA在6 h時(shí)達(dá)到最高值，結(jié)果表明HIR可致肺泡巨噬細(xì)胞表面TLR4的激活，可上調(diào)TLR2的表達(dá)，TLR4的活化又可導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB的激活，使 TNF-α升高。升高的TNF-α啟動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，放大炎癥信號(hào)，加重肺損傷。Xin Jin［8］等應(yīng)用 BALB/c鼠建立部分HIR損傷模型，測(cè)量TLR2/4 mRNA在肺組織的表達(dá)，結(jié)果HIR組肺組織中TLR2/4 mRNA表達(dá)明顯增加，認(rèn)為Toll樣受體在HIR肺損傷中發(fā)揮重要作用。

1.5 細(xì)胞凋亡

姜春玲［9］等通過(guò)阻斷肝門30 min后開(kāi)放血流，建立大鼠全HIR模型，與再灌注1 h處死動(dòng)物，留取肺組織，用原位末端轉(zhuǎn)移酶法檢測(cè)細(xì)胞凋亡，結(jié)果發(fā)現(xiàn)全HIR組肺組織內(nèi)凋亡細(xì)胞加劇，提示細(xì)胞凋亡可能在HIR肺損傷發(fā)生過(guò)程中具有重要意義。姜春玲［10］等研究表明，全HIR后肺組織細(xì)胞增殖與凋亡的平衡狀態(tài)被打破，細(xì)胞增殖于再灌注0.5 h顯著降低，此后逐漸增高，而細(xì)胞凋亡則于再灌注后顯著增高，再灌注6 h達(dá)峰值，這種變化提示肝再灌注起始階段肺損傷主要由增殖抑制、凋亡加劇引起。

2 HIR肺損傷的防治

2.1 抗氧化作用

姜春玲［11］等通過(guò)建立大鼠全HIR模型，探討褪黑素對(duì)大鼠全HIR后肺損傷的保護(hù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)褪黑素通過(guò)抗氧化作用對(duì)全HIR后肺損傷產(chǎn)生一定的保護(hù)作用。龍波［12］等通過(guò)建立大鼠全HIR模型，觀察缺血預(yù)處理對(duì)全HIR后所致急性肺損傷的保護(hù)作用，結(jié)果缺血預(yù)處理通過(guò)增強(qiáng)抗氧化能力，減輕肺損傷。賈長(zhǎng)庫(kù)［13］等通過(guò)復(fù)制大鼠HIR肺損傷模型，探討肝后控制性失血處理對(duì)HIR所致肺損傷的影響，發(fā)現(xiàn)肝后控制性失血輸血處理組血清和肺組織MDA的含量明顯低于未處理組，肺組織病理?yè)p害輕于對(duì)照組，表明肝后控制性失血輸血處理可明顯減輕HIR所致的肺損傷。

2.2 抑制白細(xì)胞聚集

趙東［14］等觀察烏司他丁對(duì)大鼠全肝缺血-再灌注肺損傷的保護(hù)作用。結(jié)果顯示在HIR組大鼠肺組織MPO含量較假手術(shù)對(duì)照組明顯增高，烏司他丁組較HIR組明顯降低。MPO存在于PMN溶酶體內(nèi)的標(biāo)志酶，MPO的降低反應(yīng)了全HIR過(guò)程中PMN在肺組織的減少，表明烏司他丁可通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞在肺組織中的聚集，發(fā)揮其保護(hù)肺功能的作用。

2.3 抑制細(xì)胞因子

鄧斐文［15］等通過(guò)復(fù)制HIR肺損傷模型，觀察西維來(lái)司鈉對(duì)家兔HIR肺組織中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及IL-8表達(dá)的影響并探討其機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)，西維來(lái)司鈉通過(guò)抑制肺組織IL-8表達(dá)，減少肺組織中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，達(dá)到減輕HIR肺損傷的效果。咸云淑［16］等通過(guò)復(fù)制HIR肺損傷模型，探討異丙酚對(duì)HIR時(shí)TNF-α、IL-1含量的影響及其對(duì)肺損傷的保護(hù)作用。研究表明TNF-a、IL-1β等細(xì)胞因子參與了HIR后肺損傷的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，丙泊酚可能通過(guò)抑制炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，對(duì)大鼠HIR后肺損傷發(fā)揮保護(hù)作用。

2.4 抑制細(xì)胞信號(hào)通路途徑

曾山［17］等通過(guò)制備BALB/c小鼠肝部分缺血再灌注損傷模型，研究N-乙酰半胱氨酸(NAC)在HIR肺損傷的保護(hù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型組TLR2/4基因表達(dá)較對(duì)照組明顯增高，TNF-α濃度明顯增加，用NAC干預(yù)后，TLR2/4基因表達(dá)較缺血再灌注組有明顯的抑制作用，血中TNF-α含量較缺血再灌注組明顯減少，提示NAC抑制再灌注TLR2/4的活化，降低TNF-α的分泌，從而減輕HIR肺組織的損傷。

2.5 抑制細(xì)胞凋亡

姜春玲［18］等通過(guò)建立大鼠全HIR模型，探討褪黑素對(duì)全HIR大鼠肺組織細(xì)胞凋亡的影響，研究發(fā)現(xiàn)，與缺血再灌注組相比，褪黑素組病理學(xué)改變減輕;BALF總蛋白含量、細(xì)胞凋亡指數(shù)與Bax mRNA表達(dá)顯著降低;而B(niǎo)cl.XLmRNA表達(dá)及Bcl.XL/Bax比值顯著增加，結(jié)論褪黑素可能通過(guò)影響B(tài)cl.XL/Bax比值來(lái)抑制大鼠全HIR后肺細(xì)胞凋亡起到保護(hù)作用。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，HIR肺損傷的發(fā)生機(jī)制比較復(fù)雜，各因素之間有相互的聯(lián)系和影響，給HIR肺損傷的防治帶來(lái)了諸多困難，目前關(guān)于HIR肺損傷的防治還存在許多不足之處，比如，許多研究都是建立在動(dòng)物模型身上，臨床上還沒(méi)有得到驗(yàn)證，還需進(jìn)一步進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證和臨床研究。中藥較西藥的毒副作用較少，因此研究開(kāi)發(fā)中藥對(duì)HIR肺損傷的防治具有良好的應(yīng)用價(jià)值和廣闊的發(fā)展前景。

［1］Chan K C，Lin C，Lee P H，et al.Propofol attenuates the decrease of dynamic compliance and water content in the lung by decreasing oxidative radicals released from the reperfused liver［J］.Anesth Analg，2008，107(4):1284-1289.

［2］蔡宏波，呂新生，王志明，等.肝臟手術(shù)中肝門阻斷對(duì)肺臟影響的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中華肝膽外科雜志，2000，6(5):377-379.

［3］Shen H，Jin L，Zhuang X，et al.A single small dose of ketamine prevents lung injury following hepatic ischemiareperfusion in rabbits［J］.J Chin Med Assoc，2011，74(8):350-356.

［4］蔡志仕，江 藝，呂立志，等.肝移植缺血再灌注對(duì)肺損傷的影響［J］.中華肝膽外科雜志，2011，17(5):386-389.

［5］王紅梅，唐 菲，張建龍，等.腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素-1β mRNA在大鼠肝缺血再灌注損傷時(shí)肺組織中的表達(dá)及意義［J］.中華肝臟病雜志，2005，13(5):383-384.

［6］王曉琳，劉 榮，董曉軍，等.大鼠肝缺血再灌注后急性肺損傷的實(shí)驗(yàn)研究［J］.解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2002，27(3):231-233.

［7］谷元廷，吳河水，徐建波，等.全肝缺血再灌注小鼠肺泡巨噬細(xì)胞Toll樣受體2/4的表達(dá)［J］.鄭州大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2006，41(6):1047-1049.

［8］Jin Xin，Wang Lin，Wu Heshui，et al.N-acetylcysteine inhibits activation of toll-like receptor 2 and 4 gene expression in the liver and lung after partial hepatic ischemiareperfusion injury in mice［J］.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2007，6(3):284-289.

［9］姜春玲，王金蘭，咸云淑，等.大鼠全肝缺血再灌注后肺細(xì)胞凋亡及異丙酚對(duì)細(xì)胞凋亡的影響［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2009，13(7):875-877.

［10］姜春玲，趙 東，張衛(wèi)星.PI3K/AKT信號(hào)通路在全肝缺血再灌注大鼠肺損傷中的作用［J］.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2009，29(6):627-630.

［11］姜春玲，楊拔賢，趙 東，等.大鼠全肝缺血再灌注后肺損傷及褪黑素的保護(hù)作用［J］.北京大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2008，40(3):285-291.

［12］龍 波，邢 準(zhǔn)，陳衛(wèi)民.缺血預(yù)處理對(duì)肝臟缺血再灌注所致急性肺損傷的保護(hù)作用［J］.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，34(2):136-137.

［13］賈長(zhǎng)庫(kù)，鄭樹(shù)森.肝后控制性失血減輕肝臟缺血再灌注所致的肺損傷［J］.中國(guó)病理生理雜志，2009，25(7):1395-1398.

［14］趙 東，楊拔賢，賈 若，等.烏司他丁對(duì)大鼠全肝缺血-再灌注肺損傷的保護(hù)作用［J］.臨床麻醉學(xué)雜志，2009，25(11):966-968.

［15］鄧斐文，梁志鵬，陳博藝，等.西維來(lái)司鈉對(duì)肝缺血再灌注后肺損傷保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中華普通外科學(xué)文獻(xiàn):電子版，2009，3(5):379-382.

［16］咸云淑，姜春玲，鄭利民，等.異丙酚預(yù)處理對(duì)大鼠肝缺血再灌注細(xì)胞因子的影響及肺損傷的保護(hù)作用［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2011，9(1)，1002-1004.

［17］曾 山，林 羿，狄鏡芳，等.乙酰半胱氨酸對(duì)小鼠缺血再灌注損傷肝肺組織的保護(hù)作用及機(jī)制［J］.細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2009，25(11):1058-1060.

［18］姜春玲，咸云淑，張衛(wèi)星，等.褪黑素對(duì)全肝缺血再灌注大鼠肺細(xì)胞凋亡的影響及相關(guān)機(jī)制［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷，2009，13(4):436-439.