乳腺癌的靶向藥物治療研究進(jìn)展

李 彤，紀(jì) 微，丁 欣，仝志強(qiáng)，何春宇，薛海燕，張曉靜綜述，朱文赫審校 (吉林醫(yī)藥學(xué)院:.檢驗(yàn)系，.護(hù)理學(xué)院，3.生化教研室，吉林 吉林 303)

靶向藥物能將治療藥物最大限度地輸送到靶器官，而對(duì)非靶器官影響很小，從而達(dá)到高效低毒的治療效果，尤其適用于治療癌癥等疾?。?］。這種靶向藥物具有以下共同特點(diǎn):具有調(diào)節(jié)核細(xì)胞穩(wěn)定作用;臨床治療不一定需要達(dá)到劑量毒性(DLT)和最大耐受量(MTD);毒性作用的臨床表現(xiàn)與細(xì)胞毒藥物有很大區(qū)別;直接針對(duì)引起癌癥的作用機(jī)制，比傳統(tǒng)化療更有選擇性和有效性;與常規(guī)治療(化療、放療)合用常有更好療效。其中分子靶向治療為當(dāng)前研究熱點(diǎn)，但乳腺癌的靶向治療不僅僅局限于此，還包含內(nèi)分泌靶向治療和靶向化學(xué)治療。認(rèn)識(shí)了解其不同的作用機(jī)制，有助于推動(dòng)合理使用靶向藥物治療乳腺癌的研究進(jìn)展。

1 分子靶向治療

分子靶向治療已經(jīng)成為繼手術(shù)、放療和化療三大傳統(tǒng)模式之后又一種全新的生物治療模式，也是當(dāng)前乳腺癌治療領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)［2］。其作用機(jī)制是通過阻斷腫瘤細(xì)胞或相關(guān)細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，來控制細(xì)胞基因表達(dá)的改變，從而產(chǎn)生抑制或殺死腫瘤細(xì)胞的效果。分子靶向藥物廣泛應(yīng)用于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、腫瘤血管生成抑制劑、單克隆抗體、基因治療、抗腫瘤疫苗等中。

分子靶向治療與常規(guī)的化學(xué)治療方法的區(qū)別在于，化學(xué)治療是針對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖率高于正常細(xì)胞這一特點(diǎn)，通過作用于DNA合成、修復(fù)與有絲分裂過程殺滅增殖活躍的腫瘤細(xì)胞，其作用的特異性和專一性不佳，不可避免的會(huì)對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生殺傷性作用。而分子靶向治療有著高度的特異性、選擇性、親和性和非細(xì)胞毒性等優(yōu)點(diǎn)，在目前乳腺癌的綜合治療中扮演的角色越來越重要［3］。依據(jù)已知腫瘤發(fā)生中涉及的異常分子和基因，設(shè)計(jì)針對(duì)這些特定分子和基因靶點(diǎn)的藥物，選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞。

1.1 針對(duì)人類表皮生長(zhǎng)因子受體2為受體的藥物

人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)/neu基因主要在人體的胚胎發(fā)育時(shí)期表達(dá)，參與多種組織器官的生長(zhǎng)發(fā)育。而在成人正常組織中表達(dá)水平較低，主要表達(dá)在乳腺、胃腸道、呼吸道和泌尿生殖道上皮。在乳腺癌細(xì)胞中，HER-2/neu表達(dá)異常，DNA或RNA復(fù)制明顯加快，表達(dá)蛋白質(zhì)產(chǎn)物在細(xì)胞表面凝聚而自身活化，激活后的蛋白經(jīng)過不同的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，最終導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。

以HER-2為靶點(diǎn)的藥物主要有赫賽汀、酪氨酸激酶抑制劑(如古非替尼、拉帕替尼)以及帕妥珠單克隆抗體。其中藥物Herceptin(何塞汀)是一種人化的單克隆抗體類藥物，對(duì)于HER-2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌有較好的療效［4-5］。研究者將葸環(huán)類抗癌藥物包裹于蛋白毫微球中，然后在微球表面交聯(lián)抗乳腺癌單克隆抗體，當(dāng)毫微球被注射人體內(nèi)后，在單抗的導(dǎo)向下導(dǎo)向癌變部位，經(jīng)物理擴(kuò)散，藥物便可釋放而發(fā)揮療效。藥物古非替尼是一種苯胺喹唑啉化合物，也是一種表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制藥，從而阻斷腫瘤細(xì)胞的增生、侵襲、新生血管生成、轉(zhuǎn)移和抗凋亡通道;藥物拉帕替尼是一種口服的小分子表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑，可同時(shí)作用于HER-1與HER-2［6］。拉帕替尼雙通道抑制酪氨酸激酶［7］可減少EGFR異型二聚體，而單一受體的抑制可能提高其他受體活性的發(fā)生率。拉帕替尼可結(jié)合胞內(nèi)區(qū)，抑制 BT474乳腺腫瘤細(xì)胞的 P95ERbB2磷酸化［8］。乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移的幾率為10% ～16%。但近年來研究提示，HER-2過度表達(dá)時(shí)腦轉(zhuǎn)移的幾率明顯升高(34%)，其中約50%的患者死于嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。新近一項(xiàng)隨機(jī)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)就拉帕替尼治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移進(jìn)行了初步研究，在先前接受過赫賽汀及顱內(nèi)放射治療的HER-2陽(yáng)性顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)用拉帕替尼可以縮小腦轉(zhuǎn)移灶體積，給乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療提供了新的途徑［9］。

1.2 針對(duì)腫瘤血管新生成為靶點(diǎn)的藥物

1.2.1 針對(duì)血管內(nèi)皮VEGF的靶向藥物

胰腺癌細(xì)胞直徑長(zhǎng)至1～2 mm時(shí)通過分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF，與靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞上受體結(jié)合，促進(jìn)新生血管生成，為胰腺癌細(xì)胞提供豐富的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，因此，遏制癌細(xì)胞的此作用機(jī)制有助于胰腺癌的治療。

以血管新生過程為靶點(diǎn)的藥物主要有貝伐珠單抗，是一種重組的人源化單克隆抗體，通過與VEGF競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VEGF受體，阻斷VEGF介導(dǎo)的生物活性，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂，減少腫瘤新生血管的形成，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。臨床多將貝伐珠單抗與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合應(yīng)用。2007年ASCO年會(huì)報(bào)道的一項(xiàng)卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗作為一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床研究成果，共入組106例患者，卡培他濱1 000 mg/m2，口服2次/d，連續(xù)14 d，貝伐珠單抗15 mg/kg靜脈注射，每3周重復(fù)。ORR為38%，中位TTP為5.7個(gè)月，MST＞16個(gè)月。ER(+)患者和ER(-)患者的ORR、TTP、OS分別為47%對(duì)27%，8.9個(gè)月對(duì)4.0個(gè)月，16.6個(gè)月對(duì)7.5個(gè)月，顯示ER(+)患者治療獲益更高。

1.2.2 整合素αvβ3受體靶向載藥脂質(zhì)體

整合素αvβ3分布廣泛，在平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、造血細(xì)胞如血小板和破骨細(xì)胞中均有發(fā)現(xiàn)，血管腔內(nèi)治療術(shù)后管壁損傷，血管平滑肌細(xì)胞受牽張激活，大量表達(dá)整合素αvβ3，為納米靶向治療提供了大量的靶點(diǎn)［10］。即整合素αvβ3表達(dá)的調(diào)控與血管重塑過程中的血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移密切相關(guān)［11］，在血管重建后損傷血管處的血管平滑肌細(xì)胞表面有高表達(dá)［12］。

研究證實(shí)，整合素αvβ3通過識(shí)別配體分子中的RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)發(fā)揮作用，其拮抗劑可以在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭幸种茡p傷血管的內(nèi)膜增生和管腔狹窄［13］。含RGD序列的多肽是多種整合素的識(shí)別位點(diǎn)，以其相對(duì)分子質(zhì)量小、穩(wěn)定、易于制備且無免疫原性等優(yōu)點(diǎn)受到了研究者們的青睞，常用于納米靶向藥物傳遞系統(tǒng)的設(shè)計(jì)。研究發(fā)現(xiàn)某些環(huán)狀RGD序列對(duì)整合素αvβ3受體的親和力、特異性較直鏈RGD多肽更高［14］，采用 RGD 環(huán)五(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Cys)，此肽序列中含有一個(gè)半胱氨酸，利用半胱氨酸殘端的巰基與MAL-PEG2000-DSPE殘端的順丁烯二酞亞胺反應(yīng)，形成硫醚鍵，將RGD通過PEG連接在脂質(zhì)體表面，從而使脂質(zhì)體具有整合素αvβ3靶向性。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)反應(yīng)進(jìn)行較容易，RGD偶聯(lián)率較高。并且經(jīng)流式細(xì)胞分析結(jié)果表明，靶向組與受體結(jié)合的比率及數(shù)量明顯高于非靶向組(P＜0.001)，充分表明此靶向性脂質(zhì)體具有較高的受體親和力，能夠與受體發(fā)生特異性結(jié)合。

1.3其它

馱瑞塞爾、依維莫司及其類似物均以PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路為靶點(diǎn)的藥物可抑制mTOR，從而抑制胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng);CDK抑制劑黃酮吡多與多種信號(hào)傳遞抑制劑如PI3K、蛋白激酶C(PKC)和環(huán)氧合酶-2(COX-2)等信號(hào)分子的抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，進(jìn)行乳腺癌治療的臨床前研究［15］。結(jié)果表明，黃酮吡多是一個(gè)具有前景的乳腺癌治療靶向藥物，而HER-2的表達(dá)對(duì)于黃酮吡多與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用具有指導(dǎo)意義;通過人乳腺癌細(xì)胞MCF-7系的研究發(fā)現(xiàn)，以Livin mRNA為靶點(diǎn)的反義核酸作用乳腺癌細(xì)胞，能夠有效地抑制Livin基因的表達(dá)，增加Caspase-3的活性，誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞凋亡，明顯抑制其生長(zhǎng)，故可針對(duì)Livin基因生產(chǎn)抗腫瘤藥物［16］。同時(shí)，多靶點(diǎn)乳腺癌治療藥物的設(shè)計(jì)業(yè)已成為乳癌靶向藥物研究的前沿和熱點(diǎn)［17］。

2 內(nèi)分泌靶向治療

內(nèi)分泌治療是乳腺癌全身治療的主要手段之一。絕大多數(shù)乳腺癌是激素依賴性腫瘤。內(nèi)分泌治療就是去除激素依賴性，或者給予某些激素抑制劑藥物來抑制腫瘤生長(zhǎng)，其中靶點(diǎn)在腫瘤細(xì)胞內(nèi)［18］。

20世紀(jì)70年代，抗雌激素三苯氧胺的問世成為乳腺癌內(nèi)分泌藥物治療的里程碑，其作用機(jī)制是在乳腺癌組織中與雌二醇競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合雌激素受體(ER)，形成TAM-ER復(fù)合物，抑制DNA和RNA的合成，從而抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖;20世紀(jì)90年代，第3代芳香化酶抑制劑包括阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)和依西美坦(exemestane)的問世則使乳腺癌的內(nèi)分泌治療進(jìn)入了一個(gè)新時(shí)代，其作用靶點(diǎn)在芳香化酶，主要作用機(jī)制為抑制芳香化酶從雄激素到雌激素的轉(zhuǎn)化催化，從而降低體內(nèi)雌激素的水平。還可通過抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)芳香化酶活性抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，適用于絕經(jīng)后激素依賴性乳腺癌患者。

3 靶向化學(xué)治療

通過一定方法將傳統(tǒng)化療藥物濃聚在腫瘤組織內(nèi)，可以大大提高化療藥物對(duì)腫瘤的特異性，從而減少對(duì)正常組織細(xì)胞的傷害。該方法即靶向化學(xué)治療，包括兩個(gè)方面:一是通過給藥方法、作用機(jī)制、改變劑型等途徑提高腫瘤組織化療藥物濃度;二是從靶向所有乳腺癌細(xì)胞的藥物到靶向腫瘤干細(xì)胞的藥物。

將抗腫瘤藥物氟脲嘧啶、阿霉素等制成脂質(zhì)體，既可減少藥物的細(xì)胞毒性，又可顯著提高藥物的靶向性。近年來，國(guó)外有人研制出更新類型的脂質(zhì)體-空間穩(wěn)定脂質(zhì)(S-liposome)，它是表面含有棕櫚酰葡萄糖苷酸或聚乙二醇的類脂衍生物，其特點(diǎn)是在血液循環(huán)中存在時(shí)間更長(zhǎng)，故又被稱為長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體。S-liposome的被動(dòng)靶向作用已在許多動(dòng)物模型上進(jìn)行了研究，如小鼠結(jié)腸癌、乳腺癌、淋巴癌以及人類癌癥模型等，并驗(yàn)證了其體內(nèi)靶向作用［19］。

4 小結(jié)

雖然新型的靶向抗腫瘤藥物已經(jīng)顯示出了良好的抗腫瘤作用，但畢竟使用時(shí)間尚短，加之乳腺癌分子靶向治療的有效率都在10% ～20%左右，其他靶向治療技術(shù)也正處于探索階段，目前大多數(shù)仍只作為二線或三線用藥，相關(guān)的臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行完善中。但隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)和免疫學(xué)等學(xué)科的迅速發(fā)展，與胰腺癌發(fā)生相關(guān)靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)如乳腺癌轉(zhuǎn)移抑制基因 l(breast cancer metastasis suppressor 1，BRMSl)及其他未知靶點(diǎn)的相繼問世，多靶向藥物及其新型的靶向藥物必將取代具有藥物耐受性和有毒性作用的單一靶向藥物［20］，因此對(duì)靶向藥物的深入了解必將大大靶向藥物治療乳腺癌的療效及乳腺癌患者的生活質(zhì)量。針對(duì)乳腺癌的治療也將進(jìn)入診斷治療一體化的新時(shí)代。

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