慢性粒細(xì)胞白血病治療藥酪氨酸激酶抑制劑研究進(jìn)展

昌 盛，李曉光 (吉林醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)院，吉林吉林 132013)

慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是白血病的常見(jiàn)類(lèi)型，年發(fā)病率為1～2/10萬(wàn)，約占成人白血病的15%，在我國(guó)占所有白血病的18%［1］，嚴(yán)重威脅人類(lèi)的生命和健康。95%以上的CML患者可檢測(cè)到Ph染色體t(9:22)(q34:q11)，它是人類(lèi)第一個(gè)認(rèn)識(shí)的與惡性疾病相關(guān)的染色體異常改變，該染色體是由位于9號(hào)染色體q34的c-Abl基因與22號(hào)染色體q11的c-Bcr基因相互易位而成，其編碼的Bcr-Abl融合基因是慢性粒細(xì)胞白血病的致病基因［2］。瑞士諾華公司研制的2-芳胺基嘧啶衍生物伊馬替尼(商品名:Gleevec;Novartis)是第一個(gè)根據(jù)腫瘤細(xì)胞活動(dòng)原理設(shè)計(jì)的靶向抗腫瘤藥物，它選擇性的作用于Bcr-Abl受體阻斷其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制白血病細(xì)胞的增殖，在靶向治療慢性粒細(xì)胞性白血病上取得了巨大成功，給CML的治療帶來(lái)了革命性的變化［3-4］。但部分病人長(zhǎng)期服用后產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)。研究表明，Abl受體結(jié)合區(qū)的基因突變導(dǎo)致伊馬替尼不能與Abl受體相結(jié)合，是產(chǎn)生耐藥性的主要原因［5］。

針對(duì)Abl激酶突變的第二代酪氨酸激酶抑制劑及多靶點(diǎn)酶抑制劑通過(guò)對(duì)藥物結(jié)構(gòu)的改變，能與大多數(shù)突變的Abl激酶結(jié)合，克服部分或全部耐藥突變，用于伊馬替尼耐藥的CML的治療。

1 尼羅替尼

尼羅替尼(Nilotinib)是Novartis公司開(kāi)發(fā)的，商品名Tasigna，于2007年上市的小分子Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，與伊馬替尼同為2-芳氨基嘧啶衍生物，其設(shè)計(jì)思想是通過(guò)增加藥物分子與Abl激酶結(jié)合區(qū)的親和力克服伊馬替尼的耐藥性［6］。尼羅替尼對(duì)除T315I以外的15種Bcr-Abl點(diǎn)突變細(xì)胞有明顯的抑制作用，IC50在 10 ～1 000 nmol/L 之間［7］，目前主要用于伊馬替尼耐藥或不耐受的CML的治療。同時(shí)對(duì)難治性或復(fù)發(fā)的Ph染色體陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞性白血病、胃腸道基質(zhì)細(xì)胞瘤以及初治的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥等也有一定的治療效果［8］。2011年已獲準(zhǔn)成為歐洲治療慢性粒細(xì)胞白血病的一線藥物。

2 巴非替尼

巴非替尼(INNO-406，CNS-9，NS-187)是由 Nippon Shinyaku公司開(kāi)發(fā)的Abl-Lyn雙重抑制劑，在結(jié)構(gòu)上與伊馬替尼和尼羅替尼相似，都為2-芳胺基嘧啶衍生物［9］。巴氟替尼對(duì)Bcr-Abl陽(yáng)性K562細(xì)胞株和KU812抑制活性是伊馬替尼強(qiáng)的25～55倍［10］，可克服除T315I以外的大部分Abl點(diǎn)突變［11］。目前已完成Ⅱ期臨床療效及安全性研究。

3 達(dá)沙替尼

達(dá)沙替尼(Dasatinib，BSM-354825)商品名Spry-cel，是由 Bristo-Myers Squibb公司所研發(fā)并于2006年上市的Abl-Src雙重抑制劑。它既可以競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合野生的Bcr-Abl構(gòu)型，也可結(jié)合活化的Bcr-Abl構(gòu)型［12］。達(dá)沙替尼對(duì)Bcr-Abl陽(yáng)性細(xì)胞株的抑制活性及降低Bcr-Abl磷酸化的活性均優(yōu)于伊馬替尼。達(dá)沙替尼對(duì)除T315I以外的15種Bcr-Abl點(diǎn)突變細(xì)胞有明顯的抑制作用，IC50在10～25 nmol/L之間［13］。目前主要用于伊馬替尼耐藥的CML和急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)［14］的治療。

4 博舒替尼

博舒替尼(Bosutinib/SKI-6060)是由Wyeth公司研制的Abl-Src雙重抑制劑?？上抡{(diào)VEGF介導(dǎo)的血管通透性和腫瘤細(xì)胞的外滲物，可克服除T315I以外的多數(shù) Abl點(diǎn)突變［15］。IC50＜10 nmol/L時(shí)即可抑制c-Abl激酶和c-Src激酶的轉(zhuǎn)磷酸作用。具有良好的耐受性。

5 Saracatinib

Saracatinib(AZD0530)是AstraZeneca公司研發(fā)的一種以喹啉結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)Abl-Src雙重抑制劑。在保留了對(duì)Abl的抑制作用的同時(shí)，增強(qiáng)了對(duì)Src激酶的選擇性抑制作用。AZD0530的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，該藥口服吸收良好，平均血藥濃度達(dá)1 mol/L，半衰期約為40 h，具有良好的耐受性。常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要為皮疹、感冒樣癥狀、腹瀉、肌痛等，服用較大劑量可見(jiàn)蛋白和血肌酐升高［16］。

6 Danusertib

Danusertib(PHA-739358)是由 Nerviano Medical Sciences開(kāi)發(fā)的Abl與Aurora激酶A、B、C多靶點(diǎn)酶抑制劑。PHA-739358對(duì)Bcr-Abl陽(yáng)性和陰性細(xì)胞都有很強(qiáng)的抗增殖與促凋亡的作用，并且抑制鼠BaF3細(xì)胞中異位表達(dá)野生型和包括T315I在內(nèi)的伊馬替尼耐藥的Bcr-Abl突變［17-18］。此外PHA-739358與伊馬替尼具有協(xié)同作用。

7 Tozasertib

Tozasertib(VX-680/MK0457)是由Merck和Vertex研發(fā)的 Aurora、FLT-3、JAK-2和 Bcr-Abl多靶點(diǎn)激酶抑制劑。臨床試驗(yàn)表明，MK0457對(duì)復(fù)發(fā)性或難以治愈的急性粒細(xì)胞性白血病(acute myelogenous leukemia，AML)、骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，DS)、acute lymphocytic leukemia、ALL 或處于CML急性轉(zhuǎn)化期時(shí)的患者有較好的療效［19-20］。

8 展望

伊馬替尼是第一個(gè)在了解癌癥的病因后通過(guò)合理設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)并取得了顯著成效的腫瘤治療藥物，它的開(kāi)發(fā)成功被譽(yù)為癌癥治療的一個(gè)里程碑。伊馬替尼在臨床治療上取得的巨大成功證實(shí)了Bcr-Abl酪氨酸激酶是治療CML的理想靶點(diǎn)，使人們看到了以Bcr-Abl酪氨酸激酶為靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)靶向治療藥物的應(yīng)用前景。但如何解決伊馬替尼的耐藥問(wèn)題是藥學(xué)研究人員需要進(jìn)一步研究的首要問(wèn)題。多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑和其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑能克服伊馬替尼的耐藥性問(wèn)題，提示了未來(lái)用于慢性粒細(xì)胞性白血病治療的靶向藥物的新方向。

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