妊娠并發(fā)原發(fā)性血小板增多癥診治初探（附1例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)）

王翠秀，其木格，李靜

（1 內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050； 2 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院產(chǎn)科）

原發(fā)性血小板增多癥屬于慢性骨髓增殖性疾病，特征為血小板持續(xù)性明顯增多、骨髓巨核細(xì)胞過度增殖，臨床表現(xiàn)為出血傾向及血栓形成。妊娠并發(fā)原發(fā)性血小板增多癥臨床上較為少見，該病在妊娠晚期可引起胎盤早剝、胎盤梗死、產(chǎn)后出血等嚴(yán)重產(chǎn)科并發(fā)癥，給妊娠和分娩帶來嚴(yán)重影響。為進(jìn)一步提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識及診治水平，現(xiàn)將我院收治的1例妊娠并發(fā)血小板增多癥病人的臨床資料報告如下，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)對妊娠并發(fā)原發(fā)性血小板增多癥的診斷、治療進(jìn)行了初步的探討。

1 臨床資料

病人，34歲，孕1產(chǎn)0，孕36＋2周。因發(fā)現(xiàn)皮膚瘀斑1周，首次產(chǎn)檢時發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)升高入院。既往體健，無自覺不適，無牙齦出血及鼻出血。身體檢查見四肢軀干部彌漫斑片狀紫色瘀斑，無其他異常。血常規(guī)：白細(xì)胞10.96×109／L，紅細(xì)胞4.07×1012／L，血紅蛋白115 g／L，血小板計數(shù)1 117×109／L。凝血功能檢測：凝血酶原時間16.8 s，纖維蛋白原2.45 g／L，D－二聚體0.40 mg／L，3P陰性。未行Ph染色體及ber／abl融合基因檢測。尿常規(guī)及肝腎功能等相關(guān)檢查基本正常。彩色多普勒超聲檢查提示：胎盤功能Ⅱ級，羊水量正常，胎兒發(fā)育與孕周相符，肝脾未見明顯異常。急請血液科及皮膚科會診，基本排除皮膚病，血液科建議行骨髓穿刺進(jìn)一步明確診斷。擬診為妊娠晚期并發(fā)原發(fā)性血小板增多癥。病人入院后給予吸氧、密切監(jiān)護胎心、監(jiān)測胎盤功能及胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育情況，并積極完善相關(guān)檢查。骨髓穿刺報告提示：血小板增多癥。予以輸注丹參、維生素C改善微循環(huán)，同時密切注意孕婦血壓、尿蛋白變化及全身微循環(huán)、妊娠期皮膚黏膜出血情況。與家屬溝通并征得同意后行羥基脲小劑量（1 g／d）化療5 d，治療期間輔以水化，監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能及凝血功能。病人無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，血小板下降理想，皮膚瘀斑漸消失。逐漸減量停用羥基脲。復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞2.86×109／L，血小板計數(shù)188×109／L。予欣粒生升高白細(xì)胞治療。孕39周剖宮產(chǎn)分娩一男活嬰，體質(zhì)量4 200 g，Apgar評分9～10分；術(shù)中出血約400 mL。術(shù)后血小板計數(shù)126×109／L。新生兒多次檢查白細(xì)胞、血小板及肝腎功能均正常。病人于術(shù)后第7天出院。產(chǎn)后42 d復(fù)查，病人血小板計數(shù)為2 412×109／L，于血液科進(jìn)行口服羥基脲治療，血小板計數(shù)穩(wěn)定于（400～800）×109／L，無自發(fā)性出血。新生兒復(fù)查血小板數(shù)正常。

2 討 論

2.1 妊娠并發(fā)原發(fā)性血小板增多癥的診斷

原發(fā)性血小板增多癥是一種較為少見的血液系統(tǒng)疾病，屬于克隆性多能干細(xì)胞疾病?，F(xiàn)認(rèn)為是由于骨髓干細(xì)胞的缺陷導(dǎo)致巨核細(xì)胞自主性增生、血小板異常增多，常有微循環(huán)障礙及血栓、出血等并發(fā)癥。臨床可表現(xiàn)為血栓栓塞、出血、頭痛、昏厥、不典型胸痛、肢體末梢和視覺感覺異常及紅斑性肢痛病等，約50%的病人也可無任何癥狀［1］。目前，該病尚無直接確診的方法。參照文獻(xiàn)［2］，本例病人妊娠期首次檢查發(fā)現(xiàn)血小板增多達(dá)1 117×109／L，其他血液指標(biāo)無異常，除外引起血小板反應(yīng)性增多的其他因素，并根據(jù)骨髓穿刺報告而確定診斷。

2.2 妊娠并發(fā)原發(fā)性血小板增多癥的治療

妊娠并發(fā)原發(fā)性血小板增多癥治療尚無足夠的臨床經(jīng)驗，但孕期治療是有益的。在孕期、產(chǎn)時積極干預(yù)、治療，可使孕婦安全度過妊娠期和分娩期，保證母兒安全。目前該病病因不明，治療主要針對血栓性靜脈炎、血栓形成、出血傾向及胎死宮內(nèi)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長受限、子癇前期等母兒并發(fā)癥［3－5］，給予改善微循環(huán)、防治血栓形成及出血治療，同時監(jiān)測胎盤功能及胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育情況；藥物治療要權(quán)衡利弊，兼顧藥物對母兒影響。

2.2.1 血小板單采術(shù) 血小板單采術(shù)是常規(guī)藥物治療嚴(yán)重血小板增多癥的重要輔助手段，適用于嚴(yán)重血小板增多癥（血小板＞1 000×109／L），臨床藥物治療欠佳者；僅在胎兒宮內(nèi)低氧時作為短暫急性期治療措施。由于血小板單采術(shù)僅使血小板數(shù)暫時下降，療效持續(xù)時間短，易“反彈”，因此不適用于常規(guī)治療。考慮到該病人有出血傾向，經(jīng)腎靜脈血小板單采術(shù)具有創(chuàng)傷性以及可能發(fā)生出血風(fēng)險［6］，經(jīng)血液科專家會診后，詳細(xì)與家屬溝通，首選口服羥基脲短期小劑量化療，必要時行血小板單采術(shù)。

2.2.2 血小板聚集抑制劑 國外文獻(xiàn)報道，口服小劑量阿斯匹林可預(yù)防妊娠并發(fā)血小板增多癥病人的妊娠并發(fā)癥［4］。文獻(xiàn)研究亦顯示，阿斯匹林對妊娠有保護作用，但有出血傾向者禁用［3］。本例病人有明顯出血傾向故未應(yīng)用。

2.2.3 干擾素 干擾素為基因重組細(xì)胞因子，已有研究證實其是原發(fā)性血小板增多癥長期治療的有效制劑，其能抑制祖細(xì)胞增生，同時拮抗血小板衍生生長因子而抑制巨核細(xì)胞生成；其嚴(yán)重的慢性副作用有疲乏、精力減退及精神、神經(jīng)癥狀，可使20%病人終止治療。迄今尚未發(fā)現(xiàn)其對人類有致畸作用。然而，由于其具有抗增殖作用，在妊娠并發(fā)血小板增多癥時應(yīng)慎用?？紤]該病人處于晚孕階段，胎兒生長發(fā)育、組織細(xì)胞增殖活躍，且干擾素治療療程長、顯效慢，故未予以首選。

2.2.4 細(xì)胞抑制劑 羥基脲是作用于細(xì)胞周期S期的特異性抗惡性腫瘤藥物，為治療原發(fā)性血小板增多癥一線臨床藥物［7］。長久以來，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其雖能有效地減少血小板數(shù)及其并發(fā)癥，但由于具有致畸胎可能性而不宜妊娠早期應(yīng)用。但國外曾有妊娠早期應(yīng)用羥基脲治療原發(fā)性血小板增多癥并妊娠足月成功分娩的報道［8］；國內(nèi)亦有學(xué)者認(rèn)為妊娠中晚期進(jìn)行化療對胎兒影響小，如孕婦無嚴(yán)重并發(fā)癥，一般可足月分娩且有良好的結(jié)局，羥基脲盡量避免妊娠早期應(yīng)用［9－10］。基于此，經(jīng)慎重與血液科專家討論、詳細(xì)與病人及家屬溝通并征得同意后，對病人行羥基脲小劑量短期化療（0.5～2.0 g／d）。因羥基脲的不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制，其骨髓抑制為劑量限制性毒性，可致白細(xì)胞減少，為保證臨床應(yīng)用安全性，本文病人用藥采取小劑量并于用藥過程中密切監(jiān)測血常規(guī)。此外，由于羥基脲在體內(nèi)代謝為尿素由尿液排除，為減少體內(nèi)蓄積，服用同時給予2 000 mL靜脈液體水化，以增加尿量及尿酸的排泄，最大限度減少藥物體內(nèi)蓄積，進(jìn)而減少對胎兒的損害；而且水化同時可以稀釋血小板濃度減少血小板聚集。本例病人應(yīng)用該方法治療取得了良好效果，治療過程中復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞2.86×109／L，血小板計數(shù)188×109／L；凝血功能、肝腎功能正常，輕度骨髓抑制，給予欣粒生升高白細(xì)胞，于孕39周剖宮產(chǎn)分娩一男活嬰，外觀無畸形，無產(chǎn)時、產(chǎn)后出血，無胎兒生長受限、胎盤早剝等并發(fā)癥發(fā)生。新生兒多次檢查白細(xì)胞、血小板及肝腎功能均正常。本例病人妊娠結(jié)局良好，提示對妊娠并發(fā)原發(fā)性血小板增多癥妊娠晚期有明顯出血傾向病人，不適宜采用血小板單采方法治療，短期小劑量口服羥基脲可能為一種有效的治療方案，但仍需要大量臨床研究進(jìn)一步證實其母嬰安全性。

妊娠并發(fā)原發(fā)性血小板增多癥發(fā)病率低，但針對其突出的出血及血栓形成傾向，及妊娠期間易發(fā)生妊娠期高血壓疾病、流產(chǎn)、胎兒生長受限及胎死宮內(nèi)等妊娠并發(fā)癥，孕期需與血液科等相關(guān)科室協(xié)作，并經(jīng)過嚴(yán)密有序的孕期監(jiān)測及管理，及時恰當(dāng)終止妊娠，多數(shù)能夠獲得良好結(jié)局［9］。

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