聚乙二醇干擾素a-2a與普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

茅雯輝陳 文魏 來(lái)

聚乙二醇干擾素a-2a與普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

茅雯輝1陳 文1魏 來(lái)2

目的評(píng)估聚乙二醇干擾素a-2a聯(lián)合利巴韋林與普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎患者的健康效果、成本及其成本效果。方法 運(yùn)用文獻(xiàn)資料和Delphi專(zhuān)家咨詢(xún)的數(shù)據(jù)，采用Markov 模型對(duì)聚乙二醇干擾素a-2a與普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。結(jié)果與普通干擾素相比，使用聚乙二醇干擾素a-2a48周治療慢性丙型肝炎患者，人均延長(zhǎng)2.19個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年，同時(shí)減少終身醫(yī)療費(fèi)用支出15296元。結(jié)論 使用聚乙二醇干擾素a-2a聯(lián)合利巴韋林較普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎48周更具成本效果。

聚乙二醇干擾素a-2a；普通干擾素；慢性丙型肝炎；經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)；Markov模型

1 背景

1.1 丙肝疾病介紹

丙型肝炎是一種主要經(jīng)血液傳播的疾病。丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus，HCV）屬于黃病毒科（Flaviviridae），其基因組為單股正鏈RNA，易變異，目前可分為6個(gè)基因型及不同亞型，其中基因1型呈全球分布，占所有HCV感染的70%以上。

有研究顯示60%～85%的丙肝患者會(huì)出現(xiàn)慢性化[1]，部分患者將出現(xiàn)進(jìn)行性肝臟慢性炎癥壞死及纖維化，最終發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌（Hepatocellular Carcinoma HCC），對(duì)患者的健康和生命危害極大，已成為嚴(yán)重的社會(huì)和公共衛(wèi)生問(wèn)題。美國(guó)有研究預(yù)測(cè)2009年到2028年慢性丙肝患者中發(fā)展為進(jìn)展性肝病例數(shù)將明顯增加，近10年內(nèi)失代償期肝硬化例數(shù)將增加4倍以上[2]。研究預(yù)測(cè)，僅在美國(guó)按照保守估計(jì)每年有10000～12000名患者因丙肝死亡，三分之一的肝癌患者是丙肝患者；丙肝已成為肝臟移植的首要原因[1]。

1.2 國(guó)際和國(guó)內(nèi)丙肝發(fā)病情況

慢性丙型肝炎呈世界性流行趨勢(shì)，主要集中于歐美和日本等國(guó)家以終末期肝病為最主要原因。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)告，預(yù)計(jì)全球HCV的感染率約為3%，每年全球約有3至4百萬(wàn)患者感染丙肝，約1.3至1.7億人為慢性丙肝患者并存在發(fā)展成嚴(yán)重肝臟疾病的危險(xiǎn)[3]。中國(guó)在1992～1995年開(kāi)展的全國(guó)病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查中，一般人群抗HCV流行率為3.2%[4]，估計(jì)感染人數(shù)3800萬(wàn)。最新全國(guó)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，一般人群抗HCV流行率為0.43%，在此基礎(chǔ)上再額外加上具有高危因素的人群，專(zhuān)家預(yù)估中國(guó)的丙肝患者在1000萬(wàn)左右。

1.3 丙肝治療

在過(guò)去20年里，普通干擾素及其聯(lián)合利巴韋林的治療方案在慢性丙肝的治療中取得了一些效果，但是也存在一定的局限，比如血藥濃度波動(dòng)明顯，在體內(nèi)無(wú)法持續(xù)發(fā)揮作用，與利巴韋林聯(lián)合治療的應(yīng)答率（SVR）僅為20%至40%，臨床上需要更高效的治療方案[5]。作為長(zhǎng)效干擾素的聚乙二醇干擾素a-2a(PEG-IFNa-2a)，可延緩吸收和清除，延長(zhǎng)半衰期，更富集于肝臟，治療慢性丙肝已取得優(yōu)于普通干擾素的明顯療效[6，7]。英國(guó)NICE建議，可用長(zhǎng)效干擾素取代普通干擾素，用于慢性丙型肝炎的治療[8]。

2 資料與方法

2.1 研究設(shè)計(jì)

本研究基于支付者角度，采用Markov狀態(tài)轉(zhuǎn)化模型，在循證證據(jù)基礎(chǔ)上，模擬分析慢性丙型肝炎患者分別用聚乙二醇a-2a干擾素和普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療48周的健康效果、成本及其成本效果。

Markov模型在決策分析中的基本原理是將所研究的疾病按其對(duì)健康的影響程度劃分為多個(gè)不同的健康狀態(tài)，并根據(jù)各狀態(tài)在一定時(shí)間內(nèi)相互間的轉(zhuǎn)換概率模擬疾病的發(fā)展過(guò)程，結(jié)合每個(gè)狀態(tài)上的資源消耗和健康結(jié)果，通過(guò)多次循環(huán)運(yùn)算，估計(jì)出疾病發(fā)展的結(jié)局及其醫(yī)療費(fèi)用[9]。M arkov模型相比其他模型能較好地反映疾病的發(fā)展過(guò)程，適用于慢性疾病研究。

本研究采用的Markov模型，根據(jù)慢性丙型肝炎的罹患和遷延特點(diǎn)設(shè)定了7個(gè)健康狀態(tài)，分別是治愈、慢性丙型肝炎、代償性肝硬化、失代償性肝硬化、肝細(xì)胞肝癌、肝移植和死亡（圖1）。為使模型假設(shè)符合臨床實(shí)際，研究假設(shè)：①慢性丙型肝炎患者經(jīng)過(guò)治療達(dá)成治愈后不會(huì)再次發(fā)生二次感染。②慢性丙型肝炎患者進(jìn)入代償性肝硬化狀態(tài)后將停滯在該狀態(tài)或繼續(xù)遷延進(jìn)展。

圖1 慢性丙型肝炎的Markov模型

2.2 資料來(lái)源

通過(guò)文獻(xiàn)檢索，獲得國(guó)內(nèi)丙肝相關(guān)疾病的年均直接醫(yī)療費(fèi)用。在收集匯總國(guó)內(nèi)外研究資料的基礎(chǔ)上，邀請(qǐng)國(guó)內(nèi)知名肝病領(lǐng)域?qū)＜?8人，對(duì)從文獻(xiàn)收集的不同狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換概率進(jìn)行了兩輪咨詢(xún)，以反映國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用的實(shí)際情況。專(zhuān)家咨詢(xún)以調(diào)查表形式詢(xún)問(wèn)每個(gè)專(zhuān)家并確認(rèn)在不同治療情況下慢性丙型肝炎的臨床療效數(shù)據(jù)、不同狀態(tài)之間的年轉(zhuǎn)換概率與生命質(zhì)量評(píng)分以及慢性丙肝的治療費(fèi)用；如專(zhuān)家不認(rèn)同文獻(xiàn)報(bào)道的相關(guān)轉(zhuǎn)換概率，則請(qǐng)他們提出較為適宜的指標(biāo)值。第一輪咨詢(xún)匯總后，計(jì)算所有專(zhuān)家對(duì)每個(gè)概率判定值的中位值，并將該結(jié)果反饋在第二輪專(zhuān)家咨詢(xún)中，最終獲得被認(rèn)同的狀態(tài)間轉(zhuǎn)換概率、各狀態(tài)生命質(zhì)量、治療療效與費(fèi)用，作為M arkov模型分析的基準(zhǔn)值。此外，對(duì)各個(gè)狀態(tài)的死亡率根據(jù)2000年中國(guó)人口統(tǒng)計(jì)的全死因死亡率作了相應(yīng)調(diào)整。

2.3 分析方法

本研究對(duì)比的兩種治療方案為：①聚乙二醇a-2a干擾素180ug（一支）/周，聯(lián)合利巴韋林1000mg /天，治療48周。②普通干擾素500萬(wàn)IU，每周三次，聯(lián)合利巴韋林1000mg/天，治療48周。治療第12周定量檢測(cè)患者的病毒載量以預(yù)估患者治療療效，如患者病毒載量較基線(xiàn)下降幅度不足2Log，即停止藥物治療。由于丙肝疾病發(fā)病隱匿，患者一般發(fā)病和開(kāi)始接受治療的年齡平均在40歲以上[1]，故將模型設(shè)定為患者在接受治療后40年間的生存狀況，分別推算不同治療方案下的期望生命年和質(zhì)量調(diào)整生命年，以及終身醫(yī)療費(fèi)用。所有將來(lái)發(fā)生的醫(yī)療費(fèi)用按3%進(jìn)行貼現(xiàn)。

3 結(jié)果與分析

3.1 各狀態(tài)的轉(zhuǎn)換概率和生命質(zhì)量評(píng)分

基于文獻(xiàn)[10-21]和兩輪專(zhuān)家咨詢(xún)獲得的慢性丙型肝炎各狀態(tài)的轉(zhuǎn)換概率基準(zhǔn)值見(jiàn)表1，各狀態(tài)患者的生命質(zhì)量評(píng)分基準(zhǔn)值見(jiàn)表2。

表1 慢性丙型肝炎不同狀態(tài)之間的年轉(zhuǎn)換概率

表2 各個(gè)狀態(tài)的生存質(zhì)量評(píng)分

3.2 治療療效和生存率曲線(xiàn)

基于文獻(xiàn)[22-27]和兩輪專(zhuān)家咨詢(xún)結(jié)果顯示，慢性丙型肝炎患者經(jīng)過(guò)48周聚乙二醇干擾素 a-2a聯(lián)合利巴韋林治療獲得病毒學(xué)持久應(yīng)答比例（SVR）為76.0%；治療12周無(wú)效停藥的患者約為6%；患者經(jīng)過(guò)48周普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療獲得SVR為44.4%，治療12周無(wú)效停藥約為15%。兩種方案治療后的病毒持久應(yīng)答率及12周檢測(cè)停藥比例的詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)表3 。

表3 不同治療方案的治療療效

根據(jù)Markov模型模擬的生存率曲線(xiàn)，治療后產(chǎn)生持久病毒應(yīng)答的患者其生存率明顯高于未產(chǎn)生持久病毒應(yīng)答（Non-SVR）的患者，可見(jiàn)長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎可明顯改善患者的預(yù)期生存狀況。圖2顯示了獲得SVR與未獲得SVR患者的生存率曲線(xiàn)。

圖2 生存率曲線(xiàn)

3.3 醫(yī)療費(fèi)用

按現(xiàn)行國(guó)家發(fā)展與改革委員會(huì)對(duì)藥品零售指導(dǎo)價(jià)格的規(guī)定計(jì)算獲得，聚乙二醇干擾素a-2a聯(lián)合利巴韋林，治療48周的藥品費(fèi)用總計(jì)65500元，普通干擾素聯(lián)合利巴韋林，治療48周的藥品費(fèi)用總計(jì)10276元。經(jīng)專(zhuān)家估計(jì)和認(rèn)可，目前國(guó)內(nèi)接受治療的慢性丙型肝炎患者中，大約15%接受長(zhǎng)效干擾素治療，而85%患者接受普通干擾素治療，綜合患者實(shí)際治療的診療費(fèi)、檢查化驗(yàn)費(fèi)、副反應(yīng)處理費(fèi)、住院費(fèi)，得到國(guó)內(nèi)慢性丙型肝炎患者每年除治療藥品外的直接醫(yī)療費(fèi)用為11400元。另外，從文獻(xiàn)[28-29]獲得代償性肝硬化、失代償性肝硬化、肝癌和肝移植的年均直接醫(yī)療費(fèi)用(見(jiàn)表4)。

表4 慢性丙型肝炎相關(guān)狀態(tài)的年均直接醫(yī)療費(fèi)用（元）

3.4 成本-效果分析

Markov模型分析顯示，使用聚乙二醇干擾素a-2a治療慢性丙型肝炎，患者獲得的平均期望生命年為30.02年，比普通干擾素治療的患者延長(zhǎng)了2.25個(gè)生命年；使用聚乙二醇a-2a干擾素治療慢性丙型肝炎的患者獲得18.58個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年，比普通干擾素治療的患者延長(zhǎng)了2.19年。

使用聚乙二醇a-2a干擾素治療慢性丙型肝炎，患者在整個(gè)生命周期預(yù)計(jì)治療慢性丙肝及其相關(guān)的肝病總體花費(fèi)為114751元，其中使用聚乙二醇干擾素a-2a和利巴韋林的藥品費(fèi)用為62552元，其他直接醫(yī)療費(fèi)用52199元；使用普通干擾素治療慢性丙型肝炎，患者的整個(gè)生命周期預(yù)計(jì)治療慢性丙肝及其相關(guān)的肝病花費(fèi)總計(jì)130047元，其中使用普通干擾素和利巴韋林的藥品費(fèi)用9120元，其他直接醫(yī)療費(fèi)用120927元。從整個(gè)生命周期比較，使用聚乙二醇干擾素a-2a治療比使用普通干擾素治療的總醫(yī)療費(fèi)用節(jié)約15296元。

研究結(jié)果表明，使用聚乙二醇干擾素a-2a治療慢性丙型肝炎，每延長(zhǎng)1個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年，所需的醫(yī)療費(fèi)用節(jié)約6974元，可見(jiàn)聚乙二醇干擾素a-2a治療慢性丙型肝炎較普通干擾素更具有成本效果。成本-效果與增量成本-效果的結(jié)果詳見(jiàn)表5，慢性丙型肝炎患者在整個(gè)生命周期中，預(yù)計(jì)在不同的健康狀態(tài)中花費(fèi)的醫(yī)療費(fèi)用詳見(jiàn)表6。

表5 成本-效果與增量成本-效果

表6 患者在各狀態(tài)的直接醫(yī)療費(fèi)用

3.5 敏感度分析

假設(shè)聚乙二醇干擾素a-2a的療效降低，普通干擾素的療效不變，選擇有文獻(xiàn)報(bào)道的使用聚乙二醇干擾素a-2a治療最低的SVR為53.3%，結(jié)果顯示用聚乙二醇干擾素a-2a進(jìn)行治療，獲得1個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）需花費(fèi)的治療費(fèi)用為55166元。此外，假設(shè)提高普通干擾素療效，假設(shè)SVR達(dá)到60%，聚乙二醇干擾素a-2a的療效不變，結(jié)果顯示用聚乙二醇干擾素a-2a進(jìn)行治療，獲得1個(gè)QALYs需花費(fèi)的治療費(fèi)用為16780元。對(duì)藥品價(jià)格的情況進(jìn)行假設(shè)，在聚乙二醇干擾素a-2a降價(jià)10%，普通干擾素降價(jià)20%的情況下，結(jié)果顯示用聚乙二醇干擾素a-2a進(jìn)行治療，獲得1個(gè)QALYs可節(jié)約治療費(fèi)用8986元。

敏感度分析的結(jié)果提示，在假設(shè)普通干擾素療效更好，長(zhǎng)效干擾素療效降低，或者藥品價(jià)格不同程度降低的情況下，相對(duì)普通干擾素，聚乙二醇干擾素a-2a治療慢性丙型肝炎獲得1個(gè)QALYs需花費(fèi)的治療費(fèi)用都在3倍人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）閾值以?xún)?nèi)，意味著聚乙二醇a-2a干擾素治療慢性丙型肝炎更具有成本-效果。

表7 降低長(zhǎng)效干擾素療效、提高普通干擾素療效和降低藥價(jià)的敏感度分析

4 討論

慢性丙型肝炎是導(dǎo)致終末期肝病的重要原因。根據(jù)全球近百個(gè)研究總結(jié)[32]，慢性丙肝患者最終轉(zhuǎn)化成肝硬化和肝癌的比例分別為27%和25%；由于地區(qū)和種族的差異，慢性丙肝患者最終轉(zhuǎn)化成肝硬化和肝癌的比例甚至高達(dá)62%和66%。丙肝病毒感染可以使肝細(xì)胞肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加17倍[33]?？梢?jiàn)慢性丙肝遷延成嚴(yán)重肝病的可能性極大。根據(jù)WHO報(bào)告，終末期肝病是重要的致死原因，全球每100人死亡中，就有2.5人的死因是肝硬化和原發(fā)性肝癌[34]，提示慢性丙型肝炎患者如不及時(shí)治療，或非有效治療，疾病的后果非常嚴(yán)重。

自1989年丙型肝炎病毒被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，丙型肝炎的治療一直在不斷取得進(jìn)展。1991年FDA正式批準(zhǔn)普通干擾素用于臨床治療慢性丙肝；1994年Brillanti首次報(bào)告普通干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療方案可有效提高患者的病毒應(yīng)答比例[35]。1997年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所(NIH)制定的指南將普通干擾素及其與利巴韋林聯(lián)合治療作為丙肝的推薦治療方案[36]。但普通干擾素在體內(nèi)代謝的血藥濃度波動(dòng)明顯，很難持續(xù)發(fā)揮作用，聯(lián)合治療的SVR約在20%～40%，臨床仍然需要更高效的治療方案[37]。國(guó)際上已經(jīng)公認(rèn)聚乙二醇干擾素a-2a代替普通干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療是根治丙肝的標(biāo)準(zhǔn)方案。在我國(guó)，由于普通干擾素產(chǎn)品眾多，單純的藥品費(fèi)用較便宜，目前接受治療的丙肝患者中大部分仍選擇普通干擾素治療。國(guó)內(nèi)尚缺乏針對(duì)長(zhǎng)效干擾素和普通干擾素的成本-效果研究，哪種治療方案更能兼顧短期和長(zhǎng)遠(yuǎn)健康改善，更能降低患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，尚沒(méi)有確切依據(jù)。

英國(guó)和意大利已開(kāi)展過(guò)相應(yīng)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。英國(guó)的研究方案是用聚乙二醇干擾素 a-2a和普通干擾素分別聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎患者，對(duì)基因1型患者治療周期為48周，對(duì)基因2/3型患者治療周期為24周，結(jié)果顯示聚乙二醇干擾素a-2a的治療方案更具有成本-效果，每增加1個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年需要多花費(fèi)914英鎊，遠(yuǎn)低于英國(guó)設(shè)定的成本-效果閾值（30000英鎊/ QALY）。意大利的研究方案與英國(guó)的研究類(lèi)似，結(jié)果也同樣顯示聚乙二醇干擾素a-2a的治療方案更具有成本-效果，每增加1個(gè)QALY需要多花費(fèi)7865歐元，也遠(yuǎn)低于歐洲普遍接受的成本-效果閾值（25000歐元/QALY）。根據(jù)本研究結(jié)果，使用聚乙二醇干擾素a-2a治療慢性丙型肝炎，不僅可延長(zhǎng)生命年或質(zhì)量調(diào)整生命年，而且可節(jié)省終身治療費(fèi)用。

衛(wèi)生服務(wù)效果應(yīng)當(dāng)包括患者相關(guān)的健康結(jié)果，既要考慮近期的治療療效，也要考慮長(zhǎng)期的健康改善。不考慮健康效果的成本或費(fèi)用控制是有風(fēng)險(xiǎn)的，表面上“省錢(qián)”的治療方案，很有可能會(huì)導(dǎo)致衛(wèi)生服務(wù)長(zhǎng)期的低效率和長(zhǎng)期治療費(fèi)用的增加。本研究從支付者角度進(jìn)行分析，但鑒于全國(guó)各地醫(yī)療保險(xiǎn)實(shí)際支付范圍和標(biāo)準(zhǔn)有較大差異，本研究并不能準(zhǔn)確計(jì)算醫(yī)療保險(xiǎn)實(shí)際的費(fèi)用支出和患者個(gè)人的實(shí)際經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

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Cost-effectiveness Analysis of Peg-interferon A lpha-2a Plus Ribavirin vs. Conventional Interferon Plus Ribavirin for the Treatment of Chronic Hepatitis C in China

MAO Wenhui1, CHEN Wen1, WEI Lai2

Ob jective This study aim s to evaluate the cost-effectiveness of peg-interferon alpha-2a p lus ribavirin com pared w ith conventional interferon p lus ribavirin for the treatment o f chronic hepatitis C (CHC) in China.Methods Based on literature research and a two-round expert panel survey conducted, a Markov hea lth-state m ode l was designed for econom ic eva luation of peginterferon a lpha-2a p lus ribavirin com pared w ith conventiona l interferon p lus ribavirin for the treatment of CHC in China.Resu lts The model showed that peg-interferon a lpha-2a scenario cou ld p ro long 2.19 discounted QALYs and save 15,296 CNY o f the to ta l cost pe r patien t,com pared w ith conventional interferon scenario.Conclusions The results o f the m ode l suggest that peg-interferon a lpha-2a treatm en t is dom inant in both hea lth outcom es and long-term treatment costs, compared w ith conventional interferon for the treatment of CHC.

Peg-interferon alpha-2a; Conventiona l interferon; Chronic hepatitis C; Econom ic evaluation; Markov model

1上海市復(fù)旦大學(xué)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究與評(píng)估中心、復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 上海 200032

2北京大學(xué)人民醫(yī)院 北京 100044