老年高血壓循證醫(yī)學(xué)

趙興勝 于海霞

2002年全國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況調(diào)查資料顯示，我國(guó)≥60歲人群高血壓的患病率為49%。高血壓的發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增高，隨著我國(guó)老齡化社會(huì)的到來，老年高血壓患者越來越多。老年高血壓有其固有的特點(diǎn)，老年高血壓的降壓治療已成為臨床醫(yī)師的重要關(guān)注點(diǎn)，其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚少，正在積累中。

1 降壓獲益試驗(yàn)

大量隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，對(duì)年齡＞60歲高血壓患者(無(wú)論是收縮期/舒張期高血壓或單純收縮期高血壓)，降壓治療均能顯著降低心、腦血管病發(fā)病率和病死率，使這些老年患者獲益。

1.1 SHEP(systolic hypertension in the elderly)研究 是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，入選了4736例≥60歲的老年高血壓患者，隨機(jī)分為治療組(2365例)和對(duì)照組(2371例)，平均隨訪4.5年。結(jié)果顯示，治療組與對(duì)照組相比，其總死亡率及心肌梗死、左心衰、腦卒中、總心血管事件的發(fā)生率均顯著下降。其中老年收縮期高血壓患者，使用利尿劑和β受體阻滯劑階梯療法長(zhǎng)期治療，可減少腦卒中及心血管事件的發(fā)生率［1］。SHEP研究在結(jié)束后平均隨訪14.3年，心血管死亡率在氫氯噻嗪組為19%，安慰劑組為 22%［2］。

1.2 STOP-2(swedish trial in old patients with hypertension-2)［3］采用前瞻、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究設(shè)計(jì)，入選年齡在70～84歲的老年高血壓患者1627例，結(jié)論認(rèn)為用小劑量利尿劑或β受體阻滯劑治療老年高血壓患者與中青年高血壓患者同樣獲益。

1.3 Syst-Eur(systolic hypertension in europe)試驗(yàn) 入選了4695例老年(≥60歲)高血壓患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和降壓治療組(尼群地平組10～40 mg/d)，如未達(dá)標(biāo)合用依那普利5～20 mg/d或氫氯噻嗪12.5～25 mg/d。結(jié)果顯示，降壓治療組的血壓下降13/2 mmHg，降壓治療組心血管事件的發(fā)生率明顯減少。與對(duì)照組相比，降壓治療組患者的腦卒中下降42%(P=0.003)，同時(shí)心血管事件、癌癥及出血等不良反應(yīng)沒有明顯增加［4］。

1.4 Syst-China(systolic hypertension in elderly Chinese trial)試驗(yàn) 入選患者2349例，治療4年，治療組尼群地平10～40 mg/d，必要時(shí)加用卡托普利和(或)氫氯噻嗪，降壓治療使老年高血壓患者的死亡率降低55%［5］。國(guó)家“十一五”科技支撐項(xiàng)目高血壓綜合防治研究于2007年10月至2008年10月，全國(guó)180家醫(yī)院共隨機(jī)治療原發(fā)性高血壓患者13542例，年齡50～79歲，伴有≥1項(xiàng)心血管病危險(xiǎn)因素的患者被隨機(jī)分配到聯(lián)合降壓治療A組或聯(lián)合降壓治療B組(A組用氨氯地平和復(fù)方阿米洛利半片，B組用氨氯地平和替米沙坦)，2009年3月統(tǒng)計(jì)的早期結(jié)果分析如下:氨氯地平+阿米洛利和氨氯地平+替米沙坦2組均可明顯降低高血壓患者的血壓水平，改善血壓控制率［6］。另外，STONE(Shanghai trial of nifedipine in the elderly)［7］上海硝苯地平降壓治療臨床試驗(yàn)也證實(shí)控制老年人高血壓可以降低其靶器官損害的危險(xiǎn)性。

對(duì)于高齡老年患者降壓治療的大型臨床試驗(yàn)很少，HOT-CHINA(hypertension optimal treatment in Chinese hypertensive patients)研究［8］是在我國(guó)進(jìn)行的大規(guī)模臨床研究，對(duì)3050例老年高齡亞組［80～90歲，平均(82.6±2.5)歲］分析顯示，高齡老年高血壓患者降壓效果顯著，達(dá)標(biāo)率高，不良事件的發(fā)生率低，提示以非洛地平緩釋片為基礎(chǔ)的聯(lián)合降壓方案對(duì)高齡老年患者具有良好的療效、安全性和依從性。HYVET(hypertension in the very elderly trial)研究是一項(xiàng)多國(guó)(13個(gè)國(guó)家)多中心、大規(guī)模前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，共入選3845例患者(其中1526例來自中國(guó))，入選患者平均年齡為83.5歲。隨機(jī)分為藥物(吲噠帕胺緩釋片1.5 mg/d，必要時(shí)加用培哚普利2～4 mg/d)治療組與安慰劑組。原計(jì)劃隨訪5年，由于藥物治療組患者顯著獲益而提前終止該項(xiàng)研究。HYVET最終研究結(jié)果顯示:對(duì)高齡老年高血壓患者進(jìn)行降壓干預(yù)可使總死亡率降低21%，腦卒中降低30%，致命的腦卒中率顯著降低39%，致死性和非致死性心力衰竭降低64%，嚴(yán)重不良心血管事件發(fā)生率降低34%［9］。

2 降壓目標(biāo)

PROGRESS(perindoprilprotectiona gainst recurrent stroke study)試驗(yàn)(平均年齡64歲)及ALLHAT(the antihypertensive and lipid lowering treatment to prevent heart attack trial)試驗(yàn)［10］(平均年齡67歲)達(dá)到的降壓值為＜3 mmHg并降至132 mmHg，發(fā)現(xiàn)其心血管意外發(fā)生率更低。因此，即使是老年人，對(duì)于可能的病例，期待能將收縮壓降至130 mmHg左右以改善預(yù)后。HYVET研究的結(jié)果提示，經(jīng)過選擇的＞80歲老年人群將血壓控制在＜150/80 mmHg，可從降壓治療中獲益［9］。進(jìn)一步降低血壓是否可使患者獲益尚需更多的臨床研究證實(shí)。ACC(the American College of Cardiology Foundation)聯(lián)合 AHA(the American Heart Association)近期發(fā)布了2011年《老年高血壓專家共識(shí)》，推薦＜70歲的老年人目標(biāo)與年輕患者相同，血壓＜140/90 mmHg，若合并冠心病、糖尿病、慢性腎臟病，則需控制血壓＜130/80 mmHg;70～79歲的患者平均收縮壓控制在135 mmHg;＜80歲的患者平均收縮壓控制在140 mmHg。同時(shí)，各年齡段的患者均須避免出現(xiàn)收縮壓 ＜120 mmHg，舒張壓 ＜65 mmHg的情況。＞80歲患者收縮壓可控制在140～145 mmHg。應(yīng)避免使收縮壓 ＜130 mmHg，舒張壓 ＜ 65 mmHg［11］?！吨袊?guó)高血壓指南2010》把＜150/90 mmHg作為＞65歲老年高血壓患者的血壓控制目標(biāo)值［12］，《2011 年老年高血壓的診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)》也把＜150/90 mmHg作為老年高血壓患者的血壓控制目標(biāo)值，若患者能夠耐受可將血壓進(jìn)一步降低至＜140/90 mmHg。

3 降壓藥物

臨床常用的5類降壓藥物:鈣通道阻滯劑(CCB)、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體阻滯劑(ARB)及β受體阻滯劑等均可用于老年高血壓的治療。

3.1 利尿劑 SHEP研究及HYVET研究均顯示利尿劑降壓治療獲益。歐洲指南將其推薦用于老年高血壓患者的初始及聯(lián)合治療。

3.2 CCB STONE、Syst-Eur、Syst-China等試驗(yàn)證明了CCB對(duì)以收縮期高血壓為主的患者的有效性。此外，Syst-Eur的輔助分析也提示了CCB(尼群地平)抑制癡呆(特別是Alzheimer型)發(fā)病的效果正在受到矚目，禁忌證也少于其他降壓藥，聯(lián)合用藥范圍也廣。HOTCHINA研究提示以非洛地平緩釋片為基礎(chǔ)的聯(lián)合降壓方案，對(duì)高齡老年患者具有良好的療效、安全性和依從性［8］。

3.3 β受體阻滯劑 2005年Lancet發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析納入了近20項(xiàng)有關(guān)β受體阻滯劑治療高血壓的研究，發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑在與其他降壓活性藥物比較，使腦卒中危險(xiǎn)增加了16%。從而引起了β受體阻滯劑在降壓治療中的地位的爭(zhēng)議，如無(wú)禁忌證，仍推薦作為高血壓合并冠心病、慢性心力衰竭老年患者首選藥物。β受體阻滯劑長(zhǎng)期大量使用可引起糖脂代謝紊亂。老年人常存在心動(dòng)過緩、竇房結(jié)功能異常，應(yīng)根據(jù)適應(yīng)證決定是否使用β受體阻滯劑及用量。

3.4 ACEI和ARB SCOPE(the study on cognition and prognosis in the elderly)研究是隨機(jī)、雙盲、安慰劑及平行對(duì)照試驗(yàn)，4964例(70～89歲)老年患者隨機(jī)分為2組，主要研究收縮壓 160～179 mmHg和(或)舒張壓 90～99 mmHg高血壓患者采用坎地沙坦治療對(duì)主要心血管事件和認(rèn)知功能的影響。結(jié)果顯示，坎地沙坦能明顯降低老年輕度高血壓患者非致命性腦卒中的發(fā)病率，同時(shí)維持其認(rèn)知功能［13］。ANBP2(second Australian national blood pressure study)是一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲開放性多中心臨床試驗(yàn)，納入了6083例年齡在65～84歲，收縮壓＞160 mmHg或舒張壓＞90 mmHg，最近6月沒有發(fā)生心血管事件的研究對(duì)象。隨機(jī)分成利尿劑氫氯噻嗪組和ACEI依那普利組，隨訪時(shí)間的中位數(shù)為4.1年。結(jié)果顯示，依那普利組非致命性心血管事件和心肌梗死發(fā)生率下降更明顯，2組腦卒中發(fā)生率相近。研究的結(jié)論是ACEI對(duì)于老年高血壓患者是更好的選擇，ACEI可以減少死亡、心臟病發(fā)作、腦卒中和其他心血管事件發(fā)生率［14］。LIFE(the losartan for endpoint reduction in hypertension study)研究共入選9193例高血壓合并左心室肥厚的患者，平均年齡67歲，隨機(jī)接受氯沙坦(4605例)和阿替洛爾(4588例)，平均隨訪5年。研究結(jié)果顯示，主要終點(diǎn)氯沙坦組與阿替洛爾組相比，腦卒中減少25%，心血管死亡率減少11%，而心肌梗死在阿替洛爾組略低于氯沙坦，減少7%。在高危的糖尿病組，結(jié)果更為顯著，氯沙坦組主要終點(diǎn)比阿替洛爾組減少24.5%，總死亡率減少39%。引人注目的是氯沙坦組新發(fā)生的糖尿病減少25%，提示ARB可能對(duì)高血壓患者糖尿病的一級(jí)預(yù)防有益，在新型與傳統(tǒng)抗高血壓的療效對(duì)比方面，首次顯示ARB氯沙坦優(yōu)于β受體阻滯劑阿替洛爾［15］。

4 聯(lián)合降壓

聯(lián)合降壓治療有利于改善血壓控制率，老年高血壓聯(lián)合治療主要以CCB加ACEI或利尿劑加ACEI組合最多。ACCOMPLISH(avoiding cardiovascular events through combination therapy in patients living with systolic hypertension)研究入選老年收縮期高血壓患者，起始治療隨機(jī)用利尿劑加ACEI或CCB加ACEI。結(jié)果CCB加ACEI組比利尿劑加ACEI組主要終點(diǎn)事件降低20%［16］。CHIEF研究早期結(jié)果分析如下:氨氯地平+阿米洛利組和氨氯地平+替米沙坦組均可明顯降低高血壓患者的血壓水平，改善血壓控制率。也說明聯(lián)合降壓治療有利于改善血壓控制率。

對(duì)于高齡老年高血壓患者的大型臨床研究很少，隨著社會(huì)的老齡化及醫(yī)療水平的提高，高齡老年高血壓患者越來越多，在降壓目標(biāo)及合理應(yīng)用降壓藥方面有待進(jìn)一步研究。

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