iPSCs臨床應(yīng)用安全性的研究進(jìn)展

蔣而康

（安徽農(nóng)業(yè)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，安徽合肥 230036）

iPSCs臨床應(yīng)用安全性的研究進(jìn)展

蔣而康

（安徽農(nóng)業(yè)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，安徽合肥 230036）

誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）是被重新編程的、具有多能性的成體細(xì)胞。最近的研究證實(shí)，iPSCs能夠達(dá)到與胚胎干細(xì)胞同樣的全能性。源于成體的iPSCs對(duì)藥物或毒性篩選、醫(yī)療研究以及疾病專一性治療提供了極其有價(jià)值的細(xì)胞來源，然而，在應(yīng)用于臨床之前，必須克服潛在的風(fēng)險(xiǎn)，包括iPSCs誘導(dǎo)中病毒的整合、基因的改變。iPSCs潛在的風(fēng)險(xiǎn)涉及外源因子的轉(zhuǎn)入、目標(biāo)細(xì)胞的改變及誘導(dǎo)因子的表達(dá)和重新激活等。本文回顧iPSCs的應(yīng)用前景和面臨的挑戰(zhàn)，同時(shí)對(duì)誘導(dǎo)安全性iPSCs的方法進(jìn)行了討論。

誘導(dǎo)多能性干細(xì)胞；臨床應(yīng)用；安全性

在2006年，Yamanaka等首次通過表達(dá)4種外源轉(zhuǎn)錄因子，Oct4，Sox－2，Klf4和c－Myc將小鼠成纖維細(xì)胞重新編程逆轉(zhuǎn)成為多能性干細(xì)胞，并將該類干細(xì)胞稱為誘導(dǎo)多能性干細(xì)胞［1］。在此之后的5年，全世界的研究者對(duì)iPS領(lǐng)域的研究熱情高漲。繼從小鼠成體細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生iPS細(xì)胞后，研究者從人的成體細(xì)胞也成功誘導(dǎo)得到人的iPS細(xì)胞。iPS細(xì)胞與胚胎干細(xì)胞非常相似，能夠分化成內(nèi)、外、中胚層來源的任一種成體細(xì)胞，而且不涉及胚胎毀損等倫理學(xué)問題，同時(shí)個(gè)體特異來源的iPS細(xì)胞在移植時(shí)不會(huì)產(chǎn)生免疫排斥。利用iPS細(xì)胞通過四倍體囊胚注射方法獲得了存活并具有繁殖能力的小鼠，首次證明iPS細(xì)胞具有與胚胎干細(xì)胞相同的全能性［2］。因此，iPS細(xì)胞擁有無限的應(yīng)用潛力。

1 疾病專一性iPSCs用于醫(yī)學(xué)研究和疾病治療

iPSCs最大價(jià)值在于它的個(gè)體特異性，來自病人自身的體細(xì)胞被重編程為iPS細(xì)胞，繼而分化產(chǎn)生病人專一的細(xì)胞、組織和器官用于病人的移植治療。疾病專一性iPSCs（Disease－specific iPSCs）為在體外再現(xiàn)和研究病理過程提供了一個(gè)前所未有的機(jī)會(huì)。幾個(gè)研究組已經(jīng)成功獲得多種病人iPSCs，例如腺苷脫氨酶－重癥聯(lián)合免疫缺陷?。ˋDASCID）、III型高雪病（gaucher disease type III）、1型糖尿?。↗uvenile diabetes mellitus）、帕金森?。≒arkinson disease）、亨廷頓?。℉untington disease）、唐氏綜合征（Down Syndrome）等疾病專一性iPS細(xì)胞［3］。以患者或疾病特異性的iPS細(xì)胞為對(duì)象的實(shí)驗(yàn)性用藥，能篩選出針對(duì)個(gè)體或疾病有效的藥物，為藥物的篩選和疾病的治療提供了一種全新的探索模式。通過iPSCs模型，可以詳細(xì)研究疾病相關(guān)的表型起源。

顯而易見，iPSCs技術(shù)的長(zhǎng)期目標(biāo)在于細(xì)胞治療。研究者希望病人專一性的iPSCs能夠治愈或減輕某種功能減退的疾病的癥狀，同時(shí)無需免疫抑制藥物。來自病人的iPSCs在臨床應(yīng)用前，需要先矯正作為病因的遺傳改變。在人源化的小鼠模型采用iPSCs來治療鐮刀狀貧血癥。野生型的β球蛋白β－globin基因通過同源重組取代缺陷基因，移植基因矯正的iPSCs衍生的造血前細(xì)胞成功地緩解了患病動(dòng)物貧血的癥狀。用攜帶野生型基因的慢病毒（lentivirus）轉(zhuǎn)染來自范可尼貧血癥（Fanconi anemia，F(xiàn)A）患者的成纖維細(xì)胞能夠產(chǎn)生iPSCs，并且能夠分化成表型正常的脊髓的以及血液中的造血前細(xì)胞［4］。但是，基因修飾、插入突變和非內(nèi)生基因的表達(dá)可能阻止iPSCs的臨床應(yīng)用。最近在iPSCs和h ESCs研究中，采用鋅指核酸酶通過同源重組可以高效率地矯正遺傳缺陷，同時(shí)無須使用病毒，這可能是一個(gè)矯正人的細(xì)胞中內(nèi)在的遺傳缺陷的理想方法。以上的研究為病人專一性iPSCs用于治療疾病奠定了基礎(chǔ)［4］。然而，在個(gè)體專一性iPS細(xì)胞應(yīng)用于臨床前還有許多障礙需要克服，其中之一是iPS細(xì)胞的安全性。

2 iPSCs安全性研究的新發(fā)現(xiàn)

iPSCs臨床應(yīng)用的誘人前景使得對(duì)其進(jìn)行核型分析成為一個(gè)重要的研究課題。Yu.M.Minina等［5］通過染色體核型分析和熒光原位雜交發(fā)現(xiàn)，在iPSCs細(xì)胞系觀察到X染色體單體，其模式染色體數(shù)為39。在研究的2個(gè)iPSCs細(xì)胞系中均呈現(xiàn)染色體不穩(wěn)定性，而且在其中的1個(gè)iPSCs細(xì)胞系我們檢測(cè)到染色體重排和染色體片段的存在。研究提示對(duì)iPSCs進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)評(píng)估的重要性。Veronica Ramos－Mejia等［6］的研究表明，在誘導(dǎo)產(chǎn)生iPSCs后，如果持續(xù)表達(dá)外源的誘導(dǎo)因子，可能導(dǎo)致細(xì)胞的基因組不穩(wěn)定性，如實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生的人iAND－4 iPSC細(xì)胞系為的非整倍體細(xì)胞系，其代表性核型是（47，XY，＋1，＋5，－17）。

由于成體細(xì)胞的起源，誘導(dǎo)的人iPSCs細(xì)胞應(yīng)有正常的二倍體基因組，而獲得性的染色體畸變尚未充分評(píng)估。Yoav Mayshar［7］等通過核型分析、比較基因組雜交（CGH）等方法研究了66個(gè)人的iPSCs（HiPSC）和38個(gè)人的胚胎干細(xì)胞（HESC）的基因組完整性。結(jié)果提示，有相當(dāng)多的細(xì)胞系帶有全部或部分染色體畸變，其中一部分在染色體水平得到驗(yàn)證。幾種畸變來自細(xì)胞培養(yǎng)，其它的可能來自作為iPSC來源的成體細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)也揭示早期的非整倍體HiPSCs細(xì)胞，提示在細(xì)胞重新編程中有相當(dāng)大的選擇性壓力。分析表明，在HiPSCs細(xì)胞trisomy 12（chr12三體）有很高的發(fā)生率，導(dǎo)致細(xì)胞周期相關(guān)基因有更高的豐度。這種非整倍性可能限制HiPSCs細(xì)胞的分化潛力，并增加其致瘤性。

3 導(dǎo)致iPSCs遺傳不穩(wěn)定性的因素

3.1 iPSCs誘導(dǎo)方法產(chǎn)生遺傳不穩(wěn)定性

到目前為止，大部分iPSC細(xì)胞系是用反轉(zhuǎn)錄病毒和慢病毒載體整合基因組［8］，導(dǎo)入重編程因子（e.g.OCT4，SOX2，KLF4，c－MYC）。雖然，在iPSC誘導(dǎo)完成后，反轉(zhuǎn)錄病毒導(dǎo)入的基因處于表觀遺傳的沉默狀態(tài)，但是，這種方法產(chǎn)生的iPSC中的轉(zhuǎn)基因可能在病人體內(nèi)重新激活，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和惡化的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)，從而影響臨床應(yīng)用。同時(shí)，基因插入引起的突變也可能導(dǎo)致體內(nèi)移植時(shí)細(xì)胞轉(zhuǎn)化和惡化的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 細(xì)胞重編程因子影響iPSCs的遺傳不穩(wěn)定性

Oct－3／4，Sox－2，Klf－4和c－Myc四因子成功用于從人、鼠成體細(xì)胞產(chǎn)生iPS細(xì)胞［1］。總體上說，Oct－3／4和Sox－2是誘導(dǎo)干細(xì)胞的關(guān)鍵因子，而Klf－4和c－Myc有助于增加誘導(dǎo)效率。然而，這些重編程因子都是腫瘤相關(guān)性因子，在這些因子驅(qū)動(dòng)下產(chǎn)生的iPS細(xì)胞可能存在安全隱患，具有致瘤性。從安全的角度看，從成體產(chǎn)生iPS細(xì)胞應(yīng)該采用最少量的，嚴(yán)格控制的，完全可逆的，充分了解的的誘導(dǎo)因子。

4 誘導(dǎo)產(chǎn)生安全iPSCs的方法進(jìn)展

在體外誘導(dǎo)iPSCs產(chǎn)生自體移植的細(xì)胞用于疾病治療具有重要的臨床價(jià)值。然而，在iPSCs應(yīng)用于臨床前需要考慮一些關(guān)鍵的問題。一個(gè)關(guān)鍵的挑戰(zhàn)是是找到新方法使得對(duì)基因組的修飾最小。

既然導(dǎo)致iPSCs產(chǎn)生遺傳不穩(wěn)定性的因素主要有2種，即基因插入引起的突變和誘導(dǎo)因子本身的致瘤作用，那么，產(chǎn)生安全iPSCs的策略就在于2個(gè)方面，（1）減少直至沒有基因整合的發(fā)生；（2）減少直至沒有細(xì)胞重編程基因的使用。

4.1 減少iPSCs的細(xì)胞重編程因子

不使用致癌因子如c－Myc和Klf4誘導(dǎo)iPSCs是一個(gè)重要的進(jìn)展［8］。近來，在無Myc和Klf4條件下，采用其他的因子組合從小鼠和人成纖維細(xì)胞成功誘導(dǎo)出多能干細(xì)胞。然而，病毒導(dǎo)入的其他基因激活也同樣可能導(dǎo)致腫瘤。事實(shí)上，在多種腫瘤中也發(fā)現(xiàn)其他誘導(dǎo)因子如Oct4，Sox2和Nanog的高水平的表達(dá)，同時(shí)外源表達(dá)Oct4能夠誘導(dǎo)上皮組織的增殖。減少誘導(dǎo)因子或病毒載體將顯著降低反轉(zhuǎn)錄病毒插入突變。幾個(gè)研究組已經(jīng)證明用單個(gè)病毒載體導(dǎo)入多個(gè)基因?qū)蚪M的影響程度最小。這種方法運(yùn)用一種慢病毒載體，它可以從一個(gè)啟動(dòng)子表達(dá)多順反子mRNA，其原理在于在誘導(dǎo)因子編碼序列之間加入2A自我切割的肽段或聯(lián)用內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)（internal ribosome entry site，IRES）和2A肽段。令人吃驚的是，每個(gè)研究都證明單個(gè)病毒足夠?qū)⑴咛ズ统审w細(xì)胞誘導(dǎo)成多能干細(xì)胞，但是使用慢病毒和反轉(zhuǎn)錄病毒帶來的轉(zhuǎn)基因激活和插入誘變?nèi)匀淮嬖?。而且，?dāng)iPSCs衍生細(xì)胞移植到病人體內(nèi)時(shí)，殘存的轉(zhuǎn)基因表達(dá)可能抑制iPSCs的分化潛力，并導(dǎo)致很高的致瘤風(fēng)險(xiǎn)。從根本上說，如果要產(chǎn)生安全的用于臨床的細(xì)胞，沒有病毒整合的iPSCs細(xì)胞是必須的。

4.2 通過病毒整合誘導(dǎo)iPSC，隨后切除整合的基因

通過基因組整合轉(zhuǎn)錄因子，隨后切除插入的基因，實(shí)現(xiàn)了這一目標(biāo)。幾個(gè)研究組報(bào)道了通過質(zhì)粒和慢病毒攜帶4種因子整合進(jìn)基因組誘導(dǎo)產(chǎn)生iPSCs，隨后使用Cre－lox介導(dǎo)的剪切（Cre－lox mediated excision）從基因組中清除轉(zhuǎn)基因序列［9］。雖然這種方法的進(jìn)展是顯著的，其局限在于不能清除殘存的載體序列，因此仍然具有插入誘變的風(fēng)險(xiǎn)。目前，研究者已經(jīng)繞過這一問題，使用piggy Bac轉(zhuǎn)座子（transposon）引入誘導(dǎo)因子。這個(gè)系統(tǒng)來自蛾（moth）的DNA轉(zhuǎn)座子，它在哺乳動(dòng)物和小鼠中具有很高的活性。該轉(zhuǎn)座子已被用來導(dǎo)入基因、誘導(dǎo)突變，而且它不象其它的轉(zhuǎn)座子，在剪切后不留下任何的殘余序列。這樣，以單個(gè)載體表達(dá)系統(tǒng)和piggyBac轉(zhuǎn)座子從MEFs誘導(dǎo)iPSCs，再通過轉(zhuǎn)座子酶（transposase）清除載體和轉(zhuǎn)基因序列。重要的是，這些研究也證明體外產(chǎn)生多能干細(xì)胞無需持續(xù)表達(dá)外源誘導(dǎo)因子。

4.3 無病毒整合法產(chǎn)生iPSCs

最近一個(gè)產(chǎn)生iPSCs的策略是利用非整合病毒或質(zhì)粒導(dǎo)入誘導(dǎo)因子。Hochedlinger與合作者用腺病毒瞬時(shí)表達(dá)Oct4，Sox2，Klf4和c－Myc因子，誘導(dǎo)鼠的成纖維細(xì)胞和肝細(xì)胞成為iPSCs，其過程中無病毒整合發(fā)生［10］。研究也顯示，以多個(gè)質(zhì)?；蛘弑磉_(dá)多順反子的單個(gè)質(zhì)粒為載體，通過誘導(dǎo)因子Oct4，Sox2，Klf4和c－Myc能產(chǎn)生無病毒整合的小鼠iPSCs。近期，通過非整合的附加體質(zhì)粒成功產(chǎn)生完全無載體或轉(zhuǎn)基因序列整合發(fā)生的人iPSCs。雖然用這些技術(shù)成功產(chǎn)生無外源基因整合的iPSCs，但誘導(dǎo)效率很低，對(duì)于腺病毒介導(dǎo)的細(xì)胞重編程，需要幾輪轉(zhuǎn)染才能完成。因此，為了獲得無外源基因整合的iPSC細(xì)胞系，需要建立大量的侯選細(xì)胞株。而且，用這種方法產(chǎn)生的iPSCs需要進(jìn)一步評(píng)估，以排除可能的病毒整合，因?yàn)橛醒芯勘砻?，即使用非整合的載體，仍有低頻率的整合發(fā)生。當(dāng)然，這些研究還是將人的iPSCs向臨床應(yīng)用推進(jìn)了一步。

4.4 基于蛋白重新編程產(chǎn)生iPSC

一些蛋白能夠被細(xì)胞攝取，這一現(xiàn)象導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)蛋白轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)域，即所謂的“轉(zhuǎn)化肽”或“細(xì)胞穿透肽”（transduction peptides or cell－penetrating peptides）。當(dāng)與其它蛋白融合時(shí)，這些肽段能攜帶目的蛋白進(jìn)入細(xì)胞，盡管效率有差異。因此，預(yù)期蛋白轉(zhuǎn)化是調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)的、無遺傳干預(yù)的另一條途徑。研究最廣泛的三個(gè)肽是果蠅的antennapedia peptide，單純胞疹病毒蛋白VP22（herpes simplex virus VP22）和HIV TAT protein transduction mo－tif［11］。另一方面，能夠?qū)⒌鞍讕нM(jìn)細(xì)胞并轉(zhuǎn)化的非肽化合物可能取代穿膜肽。研究報(bào)道用細(xì)胞穿透肽（cell－penetrating peptide（CPP））融合轉(zhuǎn)化4因子，從小鼠和人的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生穩(wěn)定的iPSCs。然而，以上2種方法產(chǎn)生iPSCs的效率都很低，需要進(jìn)一步優(yōu)化。特別是單個(gè)因子的濃度必須測(cè)定以接近正常細(xì)胞內(nèi)生的水平。

4.5 化學(xué)因子法誘導(dǎo)多能干細(xì)胞

幾個(gè)研究組報(bào)道顯示聯(lián)用基因轉(zhuǎn)化和化學(xué)因子能誘導(dǎo)產(chǎn)生多能干細(xì)胞。這些特定的因子能取代致瘤的因子和增加誘導(dǎo)的效率。例如，kenpaullone，它能替代Klf4誘導(dǎo)小鼠的iPSCs?；瘜W(xué)因子如組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（G9a histone methyltransferase）BIX－01294、DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransferase）抑制劑5－aza－2′－deoxycytidine（5－azadC）和組蛋白脫乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）抑制劑valproic acid（VPA），顯著提高神經(jīng)干細(xì)胞和小鼠的成纖維細(xì)胞的誘導(dǎo)效率［12］。這些結(jié)果表明，高通量篩選能夠激活多能性轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)或者抑制多能性的負(fù)調(diào)控的外源因子和小分子，最終可能找到完全以化學(xué)因子來誘導(dǎo)的iPSCs。與常規(guī)的誘導(dǎo)方法一致，這些化學(xué)因子在細(xì)胞內(nèi)作用的靶位與機(jī)制必須全面研究，然后才能應(yīng)用于臨床。

4.6 MicroRNAs誘導(dǎo)多能干細(xì)胞

MicroRNAs（miRNAs）是基因表達(dá)的重要調(diào)節(jié)子（regulators），miR－290 cluster的表達(dá)占鼠的ESCs中全部miRNA表達(dá)的70%，而miR21和let－7家族是胚胎成纖維細(xì)胞中最豐富的miRNAs。幾種miRNAs包括mir－21，mir－22和let7在干細(xì)胞的分化中起作用。這提示人為表達(dá)ESC專一性的microRNAs或抑制分化相關(guān)的microRNAs可能改變細(xì)胞的命運(yùn)。與此一致，用miR－302（h ESC中miR－290的同功miRNA），轉(zhuǎn)化的癌細(xì)胞顯示上調(diào)許多關(guān)鍵的ESC標(biāo)記物，包括Oct4，Sox2，and Nanog以及SSEA－3和SSEA－4。而且，這些細(xì)胞的基因組表現(xiàn)出與胚胎干細(xì)胞相似的高度的去甲基化狀態(tài)。miR－291－3p，miR－294和miR－295增加用Oct4，Sox2和Klf4將小鼠成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)為多能干細(xì)胞的效率［13］。這個(gè)研究也表明，miRNAs能夠替代c－Myc，甚至能形成更均一的iPSCs。這種方法的一個(gè)的難題在于難以控制導(dǎo)入細(xì)胞的miRNA數(shù)量。當(dāng)然，采用miRNA，不管單獨(dú)使用，還是與無病毒的誘導(dǎo)方法共同作用，都能顯著提高iPSCs的安全性。

5 iPSCs安全性展望

在體外誘導(dǎo)iPSCs產(chǎn)生自體移植的細(xì)胞用于疾病治療具有重要的臨床價(jià)值。然而，在iPSCs應(yīng)用于臨床前需要考慮一些關(guān)鍵的問題。一個(gè)關(guān)鍵的挑戰(zhàn)是是找到新方法使得對(duì)基因組的修飾最小。不需要胚胎產(chǎn)生的人iPSCs已經(jīng)開始應(yīng)用于體外疾病模型以及多能性機(jī)理的研究，它最有價(jià)值的用途在于細(xì)胞的替代治療，因?yàn)椴∪俗陨砑?xì)胞重新編程產(chǎn)生的細(xì)胞不會(huì)產(chǎn)生免疫排斥。這些疾病包括帕金森，SCID，鐮刀狀貧血癥和退行性疾病等。如上所述，使用iPS細(xì)胞的安全性問題依然存在，解決這些問題是iPSCs臨床應(yīng)用的基本前提。許多產(chǎn)生iPSCs的方法都涉及基因插入誘導(dǎo)的突變。雖然在細(xì)胞重新編程后，轉(zhuǎn)入的基因表現(xiàn)為沉默，但這些原癌因子可能能重新激活而對(duì)組織有損害。對(duì)于成功重新編程得到的細(xì)胞，遺傳的或表觀遺傳的改變是否必不可少尚未可知，而且這些改變是否會(huì)帶到分化的細(xì)胞中，也是未知數(shù)。當(dāng)然，隨著誘導(dǎo)iPSCs的技術(shù)發(fā)展，細(xì)胞重編程機(jī)理的進(jìn)一步闡明，將有可能產(chǎn)生更安全的iPSCs，并最終應(yīng)用于臨床。

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Progress in Safe Induced Pluripotent Stem Cells for Clinical Applications

JIANG Er－kang
（SchooloftheLifeScience，AnhuiAgriculturalUniversity，Hefei230036，China）

Induced pluripotent stem cells（iPSCs）are somatic cells that have been reprogrammed to a pluripotent state.Recent researches confirmed that iPSCs can attain true pluripotency that is similar to that of ES cells.iPSCs from somatic cells provide an invaluable resources for drug or toxicology screening，medical research，and patient－specific cell therapy.However，there are currently a number of obstacles including virus integration and the genetic alteration of iPSCs that will need to be resolved before these cells may be considered safe for clinical applications.Potential risks are involved in the delivery of the endogenous factors，alterations in target cells，the cellular effects of the expression and reactivation of the factors that induce pluripotency.In this review，the potential and challenges of iPSC research are described，followed by a discussion of the safety concerns and how these concerns are currently being addressed.

Induced pluripotent stem cells（iPSCs）；clinical applications；safe

R4

A

1674－2273（2012）03－0091－04

2012－01－10

安徽農(nóng)業(yè)大學(xué)穩(wěn)定和引進(jìn)人才科研資助項(xiàng)目。

蔣而康（1970－），男，安徽金寨人，博士，安徽農(nóng)業(yè)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教師，研究方向：細(xì)胞生物學(xué)。