低鉀血癥對(duì)心肌生理特性的影響及其機(jī)制的研究進(jìn)展

曹小勇 高琳琳

( 泰山醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271000)

鉀是體內(nèi)最重要的的礦物質(zhì)和無機(jī)陽離子之一，人類的天然食物中含有豐富的鉀，鉀是細(xì)胞內(nèi)含量最多的無機(jī)陽離子，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)酶的活性和神經(jīng)肌肉組織的興奮性等多種功能。心肌細(xì)胞的靜息電位和動(dòng)作電位都與鉀平衡有著密切的關(guān)系。低鉀血癥造成心肌細(xì)胞膜電位異常變化及細(xì)胞膜離子通透性改變從而對(duì)心肌生理特性(興奮性、自律性、傳導(dǎo)性、收縮性)產(chǎn)生的影響及其機(jī)制各不相同。

正常情況下，細(xì)胞外液中的鉀離子濃度[K+]0維持在 3.5～5.5 mmol/L的范圍內(nèi)，而細(xì)胞內(nèi)液鉀離子濃度[K+]i 遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于[K+]0，約為 150 mmol/L，體內(nèi)大約 98%的鉀在細(xì)胞內(nèi)。低鉀血癥(hypokalemia)是指血清鉀低于 3.5 mmol/L，引起機(jī)體一系列的癥狀和體征[1]，是臨床上最常見的電解質(zhì)紊亂之一。低鉀血癥時(shí)，機(jī)體功能代謝變化因個(gè)體不同有很大差異，主要取決于血鉀濃度降低的速度和程度及伴隨的缺鉀嚴(yán)重程度，表現(xiàn)為膜電位異常引起的一系列障礙、細(xì)胞代謝障礙引發(fā)的損傷以及酸堿平衡異常。本文就較低生理濃度的鉀離子對(duì)心肌生理特性的影響及其機(jī)制作一綜述。

1 靜息電位的發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展

哺乳類動(dòng)物和人的心室肌細(xì)胞靜息電位為-80～-90 mV，形成機(jī)制相當(dāng)于K+跨膜擴(kuò)散形成的電-化學(xué)平衡電位。而介導(dǎo)此時(shí)K+外流的鉀通道主要是內(nèi)向整流鉀通道即 Ik1通道[2](同時(shí)也是快速復(fù)極末期的主要鉀通道)。Ik1具有以下特點(diǎn): (1) 有時(shí)間依賴性激活和失活。Ik1通道在開放時(shí)電導(dǎo)值的大小與膜電位無關(guān)， 但與[K+]0的平方根成正比; (2) Ik1通道密度在心室肌細(xì)胞比在竇房結(jié)和房室結(jié)大 10～100 倍，在分離的單個(gè)心房肌細(xì)胞和心室肌細(xì)胞上， 其Ik1通道特性不同[3]，單通道電導(dǎo)相類似， 但心室肌細(xì)胞Ik1通道的閘門動(dòng)力學(xué)更為緩慢，這種Ik1的差異可以說明這兩種細(xì)胞動(dòng)作電位曲線形態(tài)的不同。(3)Ik1電流主要參與心房肌、心室肌靜息電位的形成，并直接影響動(dòng)作電位的平臺(tái)期，決定去極化反應(yīng)的時(shí)間。Sakmann等[4]在豚鼠心室肌細(xì)胞上進(jìn)行單通道電流記錄證實(shí)Ik1通道具有明顯的內(nèi)向整流特性。Ik1通道在超極化時(shí)激活，激活的電壓范圍隨著[K+]0的變化而變化。[K+]0升高時(shí)，電壓依賴性的激活向正的方向移動(dòng)，并且在電位正于鉀離子平衡電位EK時(shí)增加外向電流， 因此電流-電壓曲線呈橫越( crossover )現(xiàn)象。Ik1的反轉(zhuǎn)電位也受[K+]0影響，即[K+]0增加時(shí)，反轉(zhuǎn)電位向正的方向移動(dòng)。Ik1通道的內(nèi)向整流特征主要是通過該通道的外向離子流可被胞內(nèi)正常生理濃度的 Mg2+抑制[5]。新近發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的Na+和Ca2+也有類似作用。這種阻斷作用存在3種亞態(tài)( sbst rate)[6]。胞外K+濃度的提高有助于解除Mg2+等對(duì)Ik1的抑制作用，這能解釋[K+]0改變時(shí)電流-電壓曲線呈橫越現(xiàn)象。電壓門控過程對(duì)Ik1內(nèi)向整流也有影響。(4) 在極度超極化狀態(tài)下，Ik1通道也有失活表現(xiàn)[7]，并可分為快、慢兩相。其中快失活主要由細(xì)胞外Na+引起，并依賴于電壓變化， 而慢失活對(duì)電壓依賴性不強(qiáng)， 與細(xì)胞外的二價(jià)離子Ca2+，Mg2+有關(guān)。(5)Ik1通道的功能可以受蛋白激酶C(PKC)的調(diào)控[8]。

通過上述對(duì)Ik1通道的了解，可以推論：當(dāng)細(xì)胞外鉀離子濃度[K+]0降低時(shí)，此時(shí)心肌細(xì)胞膜的鉀電導(dǎo)降低、Ik1的抑制作用增強(qiáng)，且有部分Ik1通道在極度超極化狀態(tài)下失活，總之都引起心肌細(xì)胞膜對(duì)鉀離子的通透性降低，從而使細(xì)胞內(nèi)鉀外流減少，靜息電位負(fù)值的減少使靜息電位與閾電位的距離減小，因而引起興奮所需的剌激也較小，所以心肌的興奮性增高。細(xì)胞外液鉀濃度降低時(shí)對(duì)鈣內(nèi)流的抑制作用減小，故鈣內(nèi)流加速而使復(fù)極化2期(坪期)縮短，心肌的有效不應(yīng)期也隨之而縮短。心肌細(xì)胞膜的鉀電導(dǎo)降低所致的鉀外流減小，又使3期復(fù)極的時(shí)間延長。近年有人從低鉀血癥病人的右心室尖部所記錄的心肌細(xì)胞動(dòng)作電位中也觀察到3期復(fù)極時(shí)間的延長。3期復(fù)極時(shí)間的延長也就說明心肌超常期延長。上述變化使整個(gè)動(dòng)作電位的時(shí)間延長，因而后一次0期除極化波可在前一次復(fù)極化完華之前到達(dá)。在心電圖上可見反映2期復(fù)極的S-T段壓低。相當(dāng)于3期復(fù)極的T波壓低和增寬，并可在其末期出現(xiàn)明顯的U波，相當(dāng)于心室動(dòng)作電位時(shí)間的Q-T間期延長。

2 低鉀血癥對(duì)心肌興奮性的影響

心肌的興奮性主要與靜息電位(Em)與閾電位(Et)間距的大小以及心肌細(xì)胞膜上Na+通道的活性有關(guān)。按理論推測，細(xì)胞外液鉀濃度降低時(shí)，由于細(xì)胞膜內(nèi)外K+濃度差增大，細(xì)胞內(nèi)K+外流應(yīng)當(dāng)增多而使心肌細(xì)胞靜息電位負(fù)值增大而呈超極化狀態(tài)。而這也確有實(shí)驗(yàn)證明，Bouchard等[9]對(duì)大鼠心室肌細(xì)胞、兔的心房和心室肌細(xì)胞的研究表明，[K+]0的改變可以顯著改變靜息膜電位水平。[K+]0降低可以導(dǎo)致大鼠心室肌細(xì)胞、兔的心房和心室肌細(xì)胞快速而顯著的超極化。然而，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，Baczko等[10]采用膜片鉗技術(shù)在35℃也觀察到當(dāng)[K+]0分別為0.5 mmol/L、2.5 mmol/L和 5 mmol/L時(shí)，測量到的膜電位分別是-27.6±1.63 mV，-102.2±1.89 mV，-86.5±1.03 mV(n=7)，而根據(jù)Nernst方程式計(jì)算到的膜電位分別是-143.2mV，-102.3mV，-84.7mV?？梢钥闯?，隨著[K+]0的降低，靜息膜電位先是發(fā)生了超極化，而當(dāng)[K+]0進(jìn)一步降低時(shí)，靜息膜電位又發(fā)生去極化。在[K+]0降低的過程中，心肌細(xì)胞的興奮性是先降低后升高的。所以前面提到的兩個(gè)低鉀血癥造成靜息膜電位出現(xiàn)短暫超極化的現(xiàn)象，應(yīng)該不是鉀離子外流增多的結(jié)果，而是心肌細(xì)胞膜對(duì)鉀離子通透性降低之后，相應(yīng)程度的引起鈣離子內(nèi)流增多的結(jié)果(見下對(duì)收縮性的影響)。

3 低鉀血癥對(duì)心肌自律性的影響

心肌自律性的產(chǎn)生依賴于動(dòng)作電位復(fù)極化末期的自動(dòng)去極化。在心房傳導(dǎo)組織、房室束-浦肯野纖維網(wǎng)的快反應(yīng)自律細(xì)胞，當(dāng)3期復(fù)極末達(dá)到最大復(fù)極電位(-90 mV)后，由于膜上Ik1通道通透性進(jìn)行性衰減使細(xì)胞內(nèi)鉀的外流逐漸減少，而鈉離子又從細(xì)胞外緩慢而不斷地進(jìn)入細(xì)胞(背景電流[11])，故進(jìn)入細(xì)胞的正電荷量逐漸超過逸出細(xì)胞的正電荷量，膜就逐漸去極化，當(dāng)?shù)竭_(dá)閾電位時(shí)就發(fā)生0期去極化。這就是快反應(yīng)細(xì)胞的自動(dòng)去極化。

而當(dāng)?shù)脱洶Y時(shí)，心肌細(xì)胞膜對(duì)鉀離子的通透性降低(前述)，故在到達(dá)最大復(fù)極電位后，細(xì)胞內(nèi)鉀的外流比正常減慢，而鈉內(nèi)流相對(duì)加速，使快反應(yīng)自律細(xì)胞的自動(dòng)去極化加速，自律性便增高。

值得一提的是，心肌細(xì)胞中的 Na+通道為電壓門控性鈉通道， 其中 NaV1.5通道是主要的心臟電壓門控鈉通道，即 INA1通道， 又叫做瞬時(shí)鈉通道或快鈉通道，其在心臟動(dòng)作電位的形成以及傳播中均發(fā)揮了重要的作用[12，13]。

4 低鉀血癥對(duì)心肌傳導(dǎo)性的影響

心肌傳導(dǎo)性快慢主要與動(dòng)作電位0期去極化的速度和幅度有關(guān)。低鉀血癥時(shí)因心肌靜息電位負(fù)值變小，去極化時(shí)鈉內(nèi)流速度減慢。故0期膜內(nèi)電位上升的速度減慢，幅度減小，興奮的擴(kuò)布因而減慢，心肌傳導(dǎo)性降低。在心電圖上，可見P-R間期延長，說明去極化波由心房傳導(dǎo)到心室所需的時(shí)間延長，QRS綜合波增寬，說明心室內(nèi)傳導(dǎo)性降低。

5 低鉀血癥對(duì)相關(guān)的Ca2+通道以及心肌收縮性的影響

心室肌細(xì)胞在興奮產(chǎn)生動(dòng)作電位的過程中，細(xì)胞外的Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜T管上的ICa-L通道內(nèi)流[14]，這是興奮-收縮耦聯(lián)的開始。在興奮-收縮耦聯(lián)中Ca2+需要與肌鈣蛋白的結(jié)合來完成，而Ca2+是否能與肌鈣蛋白結(jié)合又取決于肌漿中游離鈣濃度[Ca2+]i，只有當(dāng)[Ca2+]i由靜息時(shí)的 10-5～10-7mol/L上升到 10-5mol/L時(shí)才能發(fā)生Ca2+與肌鈣蛋白的結(jié)合，而[Ca2+]i的改變又受到胞膜和肌漿網(wǎng)對(duì)Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)節(jié)。在心肌細(xì)胞，T管膜上的ICa-L通道內(nèi)口和連接肌質(zhì)網(wǎng)(JSR)上的鈣釋放通道ryanodine受體(RYRs)十分靠近，經(jīng)ICa-L通道內(nèi)流的Ca2+可以觸發(fā)RyRs受體釋放肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)儲(chǔ)存的Ca2+，稱為鈣誘導(dǎo)鈣釋放(Ca2+induced Ca2+release， CICR)[15]。RyRs受體釋放Ca2+的量取決于經(jīng)ICa-L通道流入細(xì)胞的Ca2+量。在興奮-收縮耦聯(lián)中，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的升高持續(xù)的時(shí)間很短暫，因此將胞漿內(nèi)Ca2+濃度的這種變化稱為鈣瞬變(Ca2+transients)。鈣瞬變通過肌鈣蛋白引起細(xì)胞收縮，在舒張機(jī)制中，同樣涉及Ca2+的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，這就是Ca2+的復(fù)位過程，其Ca2+的轉(zhuǎn)運(yùn)過程正好與收縮期相反。因此，心肌細(xì)胞胞內(nèi)鈣的穩(wěn)態(tài)對(duì)于維持心肌正常的生理活動(dòng)有重要意義。

生理情況下，胞外Ca2+內(nèi)流有兩種方式：其一，動(dòng)作電位發(fā)生去極化過程中，由于大量Na+涌入細(xì)胞，導(dǎo)致鈉-鈣交換體的交換機(jī)制發(fā)生短時(shí)間的反向運(yùn)轉(zhuǎn)，排出 3 個(gè)Na+，換回1 個(gè)Ca2+進(jìn)入細(xì)胞，從而產(chǎn)生一過性的Ca2+內(nèi)流。其二，L-型鈣通道在膜電位去極化到-40mV水平時(shí)激活開放，允許細(xì)胞外Ca2+的循其電-化學(xué)梯度流入細(xì)胞[16]。那么，[K+]0降低是如何影響到胞內(nèi)鈣信號(hào)？胞內(nèi)鈣信號(hào)受Ca2+內(nèi)流和外流的影響，Ca2+通過Ca2+通道內(nèi)流，進(jìn)而通過鈣誘導(dǎo)鈣釋放CICR機(jī)制觸發(fā)肌漿網(wǎng)儲(chǔ)存的Ca2+釋放。還有一種可能就是Ca2+通過Na+- Ca2+交換體內(nèi)流從而增加[Ca2+]i[17]。

在心室肌細(xì)胞，巨大的瞬時(shí)外向K+電流Ito構(gòu)成了動(dòng)作電位快速復(fù)極化的初期，延遲整流K+電流Ikr在心室肌細(xì)胞復(fù)極化的平臺(tái)期起著重要的作用。Sah R等科學(xué)家通過對(duì)鼠類實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，Ito不同引起的動(dòng)作電位復(fù)極化的差異對(duì)ICa的幅度和時(shí)程的影響是不同的，進(jìn)而影響到肌漿網(wǎng)內(nèi)Ca2+的負(fù)載、釋放和收縮性。如果Ito電流下降會(huì)使鼠類動(dòng)作電位時(shí)程的所有時(shí)相均延長，也會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)基因鼠心肌收縮力增強(qiáng)[18]。進(jìn)入胞內(nèi)的Ca2+增加和鈣瞬變?cè)鰪?qiáng)可能是因?yàn)榧{網(wǎng)Ca2+釋放增多或者Ca2+負(fù)載增加，或者二者皆有。

在正常的生理情況下，交換體的主要功能是從細(xì)胞內(nèi)排除Ca2+。因?yàn)榧?xì)胞膜上的Ca2+通道和Na+- Ca2+交換體是電壓依賴性的，靜息膜電位和動(dòng)作電位波形的任何改變都可能顯著影響到Ca2+經(jīng)由這些途徑的流動(dòng)[19，20]。在嚙齒類動(dòng)物正常動(dòng)作電位中，復(fù)極化 1 期膜電位為正的時(shí)間極其短暫，因此經(jīng)由鈉鈣交換體的Ca2+內(nèi)流是暫時(shí)的，很可能不足以獨(dú)立地觸發(fā)鈣釋放。然而動(dòng)作電位復(fù)極化減慢，將延長膜電位去極化時(shí)間，增加鈉鈣交換體的翻轉(zhuǎn)時(shí)間，進(jìn)而增加鈉鈣交換體介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流觸發(fā)肌漿網(wǎng)Ca2+釋放的可能性。國外早期的研究表明，鈉鈣交換體可能和L-型鈣通道協(xié)同觸發(fā)肌漿網(wǎng)內(nèi)Ca2+的釋放[21，22]。

如前所述，通過兩方面的作用，故在2期復(fù)極時(shí)鈣內(nèi)流加速，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增高，興奮-收縮偶聯(lián)過程加強(qiáng)，心肌收縮性增強(qiáng)。然而，低鉀血癥對(duì)心肌收縮性的影響因缺鉀的程度和持續(xù)時(shí)間而異：在早期或輕度低鉀血癥時(shí)，心肌收縮性增強(qiáng)；但在嚴(yán)重的慢性缺鉀時(shí)，心肌收縮性減弱。與此相應(yīng)的組織學(xué)變化是：在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的心肌中可見橫紋的消失、間質(zhì)細(xì)胞浸潤、不同程度的心肌壞死和瘢痕形成。由此也可以理解，有些嚴(yán)重慢性缺鉀的狗，可因心力衰竭而發(fā)生肺水腫。然而在臨床上，缺鉀很少成為心力衰竭的原因。

以往對(duì)低鉀血癥的研究主要集中在采用膜片鉗技術(shù)觀察[K+]0降低對(duì)心肌細(xì)胞各種離子通道通透性的改變及動(dòng)作電位時(shí)程的影響，而[K+]0降低對(duì)心肌細(xì)胞胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的影響鮮見報(bào)道[23]。大量研究表明，心肌細(xì)胞胞內(nèi)鈣離子的濃度及其變化規(guī)律的異常是一系列心臟疾病的誘因及病理基礎(chǔ)[24]。隨著科技的進(jìn)步，共聚焦顯微鏡成像技術(shù)以其優(yōu)良的空間和時(shí)間分辨率及靈活的成像方式成為研究者觀察心肌細(xì)胞胞內(nèi)鈣信號(hào)的首選手段[25]，極大地推動(dòng)了進(jìn)行胞內(nèi)鈣信號(hào)研究的發(fā)展。

總之，由于K+通道自身的復(fù)雜性和多樣性，使得對(duì)一些如低鉀血癥等疾病及其對(duì)心肌等器官的影響的研究，尚有一些問題有待深入，對(duì)K+通道的研究，比如K+通道亞基的功能、基因突變與相關(guān)疾病的不一致性以及所造成的各種心臟疾病的治療等，仍需密切關(guān)注。

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