《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》解析

北京市藥品審評(píng)中心（100053）于震 羅立宇 田曉娟 佟利家

為科學(xué)規(guī)范和指導(dǎo)已上市藥品變更研究工作，保證研究質(zhì)量，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局繼2008年5月發(fā)布《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》[1]后，2011年11月16日，發(fā)布了《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》（“國(guó)食藥監(jiān)注[2011]472號(hào)”文）。為更好地參照?qǐng)?zhí)行該指導(dǎo)原則，本文對(duì)其進(jìn)行綜述和解讀。

1 主要內(nèi)容

該指導(dǎo)原則對(duì)以下已上市中藥變更項(xiàng)目的變更情況、前提條件和要求、應(yīng)進(jìn)行的研究驗(yàn)證工作以及應(yīng)提交的資料進(jìn)行了詳細(xì)具體的闡述。這些變更包括：變更藥品規(guī)格或包裝規(guī)格、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料、變更生產(chǎn)工藝、變更藥品有效期或貯藏條件、變更藥品的包裝材料和容器等。以上變更研究的項(xiàng)目包括了中藥變更的主要項(xiàng)目，也是目前我市申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)的主要內(nèi)容。對(duì)于其他變更，應(yīng)根據(jù)其具體情況，按照本指導(dǎo)原則的基本原則進(jìn)行相應(yīng)工作。

本指導(dǎo)原則不包括中藥注射劑變更研究，對(duì)于已上市中藥注射劑的變更研究指導(dǎo)原則另行制定。

2 變更研究的分類

該指導(dǎo)原則參照2008年發(fā)布的化學(xué)藥品變更研究指導(dǎo)原則的要求，首次提出中藥三類變更研究的內(nèi)容。針對(duì)變更對(duì)藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利用的影響程度，將所述及的變更劃分為三類：I類變更屬于微小變更，其變更不會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，不會(huì)引起安全性、有效性的明顯改變；Ⅱ類變更屬于中度變更，其變更對(duì)藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈?、利用有影響，但變化不大；Ⅲ類變更屬于重大變更，其變更?huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈铡⒗每赡墚a(chǎn)生明顯影響。

由于變更情況的復(fù)雜性，在具體研究中，類別界限可能不是很明顯，則需根據(jù)具體情況及其研究結(jié)果確定類別。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)指導(dǎo)原則的基本要求，以及藥品注冊(cè)管理的相關(guān)規(guī)定，根據(jù)產(chǎn)品的特性開(kāi)展研究驗(yàn)證工作。指導(dǎo)原則中提及的各項(xiàng)研究工作的具體要求可參見(jiàn)相應(yīng)的指導(dǎo)原則。申請(qǐng)人可根據(jù)品種的具體特點(diǎn)和基礎(chǔ)研究情況，采用其他適宜的方法，但應(yīng)對(duì)采用的方法及其可靠性進(jìn)行說(shuō)明。

3 變更研究的基本原則

3.1 “必要、科學(xué)、合理”原則 申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)其產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等有著全面和準(zhǔn)確的了解，對(duì)變更的原因、程度、必要性應(yīng)當(dāng)明確，并對(duì)變更前后產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)性質(zhì)等方面進(jìn)行全面研究，針對(duì)變更對(duì)藥品安全性、有效性及其質(zhì)量可控性的影響進(jìn)行全面評(píng)估，通過(guò)提供的研究資料說(shuō)明變更的必要性、科學(xué)性和合理性。

3.2 “安全、有效及質(zhì)量可控”原則 申請(qǐng)人需要通過(guò)一定的研究工作考察和評(píng)估變更對(duì)藥品安全性、有效性及質(zhì)量可控性的影響，具體研究工作宜根據(jù)變更的具體情況確定。

如果質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量的可控性低，難以評(píng)估變更的影響，應(yīng)開(kāi)展質(zhì)量及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究工作，提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥品質(zhì)量的可控性。此項(xiàng)原則要求對(duì)中藥具有普遍意義，因?yàn)槟壳昂芏嘀兴幾兏芯康馁|(zhì)量研究工作依據(jù)均按照以前批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，由于歷史原因，很多質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求較低，僅有簡(jiǎn)單的鑒別，沒(méi)有含量測(cè)定的要求，很難控制藥品質(zhì)量。針對(duì)此類情況，該指導(dǎo)原則提出了明確要求，必須進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高工作，這也是一項(xiàng)任務(wù)艱巨的工作。

對(duì)已上市中藥的變更要充分考慮可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，任一環(huán)節(jié)的疏漏或缺失，均可能對(duì)藥品的安全、有效及質(zhì)量控制產(chǎn)生不良影響，應(yīng)加強(qiáng)系統(tǒng)研究和評(píng)估。

4 變更研究的基本要求

4.1 研究用樣品要求 研究驗(yàn)證應(yīng)采用中試以上規(guī)模樣品。工藝有重大改變等的變更研究應(yīng)采用生產(chǎn)規(guī)模樣品。變更前后藥品質(zhì)量比較研究，一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后3批樣品進(jìn)行。變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)，一般采用3批樣品進(jìn)行3～6個(gè)月加速實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。

4.2 關(guān)聯(lián)變更的要求 一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)的其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。對(duì)于關(guān)聯(lián)變更，研究工作應(yīng)按照本指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更研究工作的基本思路綜合考慮，并進(jìn)行相關(guān)研究。由于這些變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性影響程度可能不同，故總體上需按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行研究。