肝纖維化中醫(yī)證治研究進(jìn)展

李生財(cái)，許曉立

(1.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州730050;2.甘肅中醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州730000)

肝纖維化是肝細(xì)胞發(fā)生壞死和炎癥刺激時(shí)，肝臟中膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)的增生與降解失去平衡，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟內(nèi)纖維結(jié)締組織異常沉淀的病理過(guò)程，輕者稱為纖維化、重者稱為肝硬化［1］。肝纖維化可歸屬于中醫(yī)“黃疸”、“癥積”、“脅痛”、“臌脹”等范疇。近年來(lái)研究表明，肝纖維化是可逆的，但是一旦發(fā)展到肝硬化則很難阻止或逆轉(zhuǎn)其進(jìn)一步發(fā)展。因此，如果能在早期延緩乃至逆轉(zhuǎn)肝纖維化的病理過(guò)程，則對(duì)控制肝硬化的發(fā)生發(fā)展有重要意義。近年來(lái)，中醫(yī)防治肝纖維化取得明顯成效，綜述如下。

1 病因病機(jī)

姚乃禮等［2］認(rèn)為肝纖維化病機(jī)關(guān)鍵為濕熱疫毒殘留，正氣虛弱是內(nèi)因和轉(zhuǎn)歸，痰瘀阻絡(luò)是病理基礎(chǔ)，肝病傳脾是重要環(huán)節(jié)。唐智敏［3］認(rèn)為肝疏導(dǎo)全身之氣，為藏血之臟，故氣機(jī)不暢，瘀血先發(fā)生于肝，而肝致纖維化。張光華［4］指出痰瘀互結(jié)是肝纖維化的主要病機(jī)。李偉林等［5］根據(jù)中醫(yī)證型分類，測(cè)定肝纖維化4項(xiàng)的指標(biāo)，結(jié)果陰虛型血清學(xué)指標(biāo)高于陽(yáng)性組，從而認(rèn)為肝臟體陰而用陽(yáng)，病態(tài)時(shí)多為陰血不足，肝纖維化的主要病機(jī)是肝陰虛損。劉紹能［6］認(rèn)為肝病傳脾，肝郁脾虛，氣虛血瘀是肝纖維化的重要病機(jī)。王綿之［7］認(rèn)為肝失疏泄、氣機(jī)升降失常是肝纖維化的基本病機(jī)之一，是因情志不遂、暴怒、抑郁等所致?？傊?，可以將其概括為“濕”“熱”“痰”“郁”“瘀”“虛”，并且這些因素互為因果，相互轉(zhuǎn)化。

2 辨證分型

錢海青［8］將肝炎后肝纖維化分為肝郁脾虛，氣滯血瘀，肝陰不足，肝脾血虧，脾腎兩虧5型。薛博瑜等［9］將肝纖維化分為肝郁脾虛，濕熱蘊(yùn)結(jié)，氣滯血瘀，熱毒瘀結(jié)，氣陰兩虛，肝腎陰虛6型，認(rèn)為熱毒瘀結(jié)是肝纖維化的中心證型。李德新［10］將肝纖維化分為肝郁脾虛，肝郁氣滯，肝膽濕熱，肝腎陰虛4型。

3 中藥抗肝纖維化作用

3.1 單味中藥抗肝纖維化作用

丹參:系唇形科鼠尾草屬植物的根，為常用的活血化瘀中藥。研究發(fā)現(xiàn)丹參能夠明顯減少肝內(nèi)膠原和層粘蛋白，抑制儲(chǔ)脂細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞，增加膠原酶活性，促進(jìn)IV型膠原降解，減少肝內(nèi)膠原沉積，并能刺激已形成的肝纖維化組織重新吸收和降解。有研究表明，丹參可以逆轉(zhuǎn)CCL4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化，減少Ⅰ型、Ⅲ型前膠原和TIMP－1的表達(dá)，增加基質(zhì)金屬蛋白酶－13的表達(dá)［11］。

苦參:為多年生落葉亞灌木植物苦參的根。研究發(fā)現(xiàn)苦參可降低ALT、TBIL及血清肝纖維化的指標(biāo)，升高A/G比值，改善肝功能，減輕和抑制肝纖維化，并未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用［12－14］。苦參素可以通過(guò)降低肝纖維化大鼠血清中的ALT、AST、TBA及GGT，具有保護(hù)肝細(xì)胞、改善肝功能的作用，通過(guò)減輕肝細(xì)胞變性壞死，抑制結(jié)締組織增生，減少膠原的表達(dá)，減輕肝臟的病理改變，對(duì)肝纖維化有良好的預(yù)防與治療作用。其還能通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞增殖及Ⅰ型膠原合成而起到抗肝纖維化作用［15］。

三七:為五加科植物三七的根。三七對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中急性肝損傷有明顯的防治作用，同時(shí)可通過(guò)改善慢性肝病的循環(huán)，提供肝細(xì)胞足夠的營(yíng)養(yǎng)，從而改善肝細(xì)胞功能，防止肝纖維化。三七總皂苷能明顯改善肝纖維化大鼠的肝功能，降低血清PCⅢ、HA含量，使肝組織羥脯氨酸明顯下降，明顯減輕貯脂細(xì)胞增生及膠原的沉積［16］。三七預(yù)防肝纖維化的作用，可能是通過(guò)抑制肝臟炎癥，促進(jìn)白蛋白合成及膠原分解，減少膠原合成而實(shí)現(xiàn)的［17］。

大黃:為多種蓼科大黃屬的多年生植物，大黃提取物大黃素能明顯抑制肝星狀細(xì)胞膠原、透明質(zhì)酸、層粘連蛋白的合成，有明顯的抗肝纖維化作用［18］。

另外，川芎及其提取物川芎嗪對(duì)CCL4誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠，能明顯抑制其肝星狀細(xì)胞的增殖與活化，有良好的抗纖維化作用［19］。水飛薊素可以通過(guò)抑制活性氧化的作用，減輕由其介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)，阻止其對(duì)肝纖維化的觸發(fā)［20］。黃芪不僅能抑制肝纖維化的形成，還能抑制纖維化肝細(xì)胞，成纖維細(xì)胞間粘附分子－1的表達(dá)，進(jìn)而抑制肝纖維化時(shí)的免疫反應(yīng)，起到抗肝纖維化作用［21］。冬蟲(chóng)夏草、漢防己、三棱、莪術(shù)、桃仁、紅花、赤芍、澤蘭等有抗纖維化作用。中藥的某些成分，如甘草甜素、大黃酸、五仁醇、燈盞細(xì)辛黃酮等均在試驗(yàn)中被證實(shí)有不同程度的抗肝纖維化的作用。

3.2 復(fù)方抗肝纖維化作用。

大黃蟅蟲(chóng)丸:出自《金匱要略》。功能活血破瘀，通經(jīng)消痞。原為治療五勞虛極，瘀血內(nèi)結(jié)而設(shè)。林建輝等［22］對(duì)大黃蟅蟲(chóng)丸行抗肝纖維化研究，發(fā)現(xiàn)其能使膠原含量明顯下降，顯著抑制TIMP1的生成，促進(jìn)ECM的降解，使肝纖維化程度明顯減輕。

小柴胡湯丸:出自《傷寒論》。功能解表散熱，疏肝和胃。用于寒熱往來(lái)，胸脅苦滿，心煩喜嘔，口苦咽干。有保護(hù)肝細(xì)胞，抗實(shí)驗(yàn)性肝纖維化等作用，但臨床缺乏有效的證據(jù)。另有研究顯示，小柴胡湯促進(jìn)自由基清除、減少Ⅲ型前膠原PCⅢ和HA的合成與沉積可能是其能抗肝纖維化的機(jī)制之一［23］。

復(fù)方鱉甲軟肝片;由冬蟲(chóng)夏草、黨參、鱉甲等11味中藥組成。功能軟堅(jiān)散結(jié)，化瘀解毒，益氣養(yǎng)血。適用于慢性肝炎肝纖維化及早期肝硬化屬瘀血阻絡(luò)，氣陰虧虛，熱毒未盡者。治療慢性乙肝肝纖維化，可使炎癥活動(dòng)度和肝纖維化程度明顯改善，活化HSC數(shù)量明顯減少，而凋亡的活化HSC數(shù)量顯著增加。證實(shí)有抗肝纖維化，改善肝組織炎癥作用［24］。

4 小結(jié)

中藥含有多種有效成分，可以作用于多部位、多靶點(diǎn)減輕肝細(xì)胞炎癥壞死，改善肝臟的血液循環(huán)，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，直接抑制HSC的活化增值，減少膠原的分泌，促進(jìn)膠原的降解和在吸收等多種途徑來(lái)達(dá)到抗肝纖維化的作用。中藥毒副作用小，且臨床應(yīng)用簡(jiǎn)便易行。不過(guò)，中醫(yī)治療肝纖維化也存在著不少急需解決的問(wèn)題，一是辨證分型不統(tǒng)一，臨床療效缺乏說(shuō)服力。二是缺少統(tǒng)一評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和指標(biāo)體系。三是實(shí)驗(yàn)研究有很大的局限性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果未必能準(zhǔn)確的反應(yīng)真實(shí)的療效。因此，應(yīng)提高研究水平，如能從細(xì)胞和分子水平展開(kāi)前瞻性的臨床和實(shí)驗(yàn)研究，必將為開(kāi)發(fā)出更多高效的抗肝纖維化中藥，從而取得肝纖維化治療的突破性進(jìn)展。

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