維持性血液透析患者并發(fā)高血壓的相關(guān)因素

王文潔，王濤濤，李興波，李 輝，呂 偉，劉 征

高血壓是維持性血液透析（MHD）患者最常見的并發(fā)癥之一，國內(nèi)大型調(diào)查顯示，MHD患者高血壓發(fā)生率為81.5%[1]。我國有學(xué)者報道，超過75%血液透析患者在接受降壓藥物治療，但是血壓控制并不樂觀，仍有53%的患者透析前 SBP≥150 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），17%的患者 DBP≥90 mmHg[2]。高血壓可以直接引起心、腦血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)異常，是導(dǎo)致患者心、腦血管疾病的重要危險因素[3，4]。高血壓導(dǎo)致的年病死率高達(dá)23%。但是高血壓又是一個可控制的危險因素。良好的血壓控制有助于降低患者的心腦血管事件的發(fā)生率，改善其生活質(zhì)量，并進而降低其心腦血管導(dǎo)致的病死率。本文通過分析MHD患者高血壓的相關(guān)影響因素，以探討更好控制MHD患者高血壓，以期提高患者長期生存率，改善患者生活質(zhì)量。

1 水鈉潴留

MHD患者的高血壓是由于多種調(diào)節(jié)血壓平衡的因素失調(diào)所致，其中鈉平衡失調(diào)，致水鈉潴留、細(xì)胞外液總量增加，使心排出量增加，繼而外周阻力增大，是導(dǎo)致高血壓最主要因素[5，6]；CHOU等[7]研究顯示，維持性血液透析者高血壓發(fā)生時的組織間隙靜水壓和血容量均高于血壓正常的透析患者。國外有研究表明：經(jīng)充分透析并保持理想干體重可使85%～90%的長期血透析患者的高血壓得到控制而無需使用降血壓藥物，其中75%～80%在透析1年時血壓可以降至正常[8]。在MHD患者體重增長過多尤其是體重增長率超過5%的患者中難治性高血壓的發(fā)生率高[9]。因此，在MHD合并高血壓的患者，控制水鹽攝入對穩(wěn)定控制血壓是有益的。目前臨床上對于透析患者干體重的評估尚缺乏適合臨床廣泛應(yīng)用的“金方法”，仍主要依賴于臨床的指標(biāo)和醫(yī)師的經(jīng)驗，臨床中常發(fā)現(xiàn)患者存在容量負(fù)荷但是并不一定達(dá)到引起臨床顯性水腫的程度。這就給臨床判斷患者的容量狀態(tài)帶來了一定的困難，干體重的制定很難達(dá)到非常準(zhǔn)確，因此常常存在過高估計干體重的問題，這也可能是MHD患者高血壓難以控制的原因之一。

2 腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）活躍

MHD患者RAS過度活躍是高血壓的另一主要原因。終末期腎衰竭時腎臟實質(zhì)雖已嚴(yán)重破壞，但RAS系統(tǒng)仍然活躍。有研究發(fā)現(xiàn)血液透析患者治療前腎素-血管緊張素-醛固酮明顯高于正常[10]，引起頑固性高血壓,可能是因為血液透析時間較短,達(dá)到快速超濾脫水、迅速降低細(xì)胞外液滲透壓,導(dǎo)致患者血流動力學(xué)波動較大,激活腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)[11-13]。透析超濾可引起腎動脈灌注壓下降，刺激球旁細(xì)胞，使RAS活性升高，血管緊張素、腎素和醛固酮分泌增加，外周血管阻力增加，血管收縮和血壓升高。其中血管緊張素Ⅱ起主要作用[14]。

3 交感神經(jīng)活性亢進

交感神經(jīng)活性亢進在ESRD患者常見，這與血管阻力和血壓升高有關(guān)。其機制尚不清楚，可能是腎內(nèi)神經(jīng)傳入沖動信號增強，因為在腎切除患者不會發(fā)生交感神經(jīng)活性增加，Convers等發(fā)現(xiàn)在MHD患者中存在交感神經(jīng)沖動的釋放比正常人高2.5倍，切除雙側(cè)腎臟的血液透析患者去甲腎上腺素分泌與正常人相似，血壓亦明顯下降[15]。因此有人提出是由于尿毒癥代謝產(chǎn)物活化了腎臟內(nèi)化學(xué)受體起了重要作用?；罨@些化學(xué)受體導(dǎo)致神經(jīng)反射，沿傳入旁路到中樞神經(jīng)系統(tǒng)下丘腦、室旁核，使交感神經(jīng)傳出張力升高，交感神經(jīng)興奮性增加，其末梢釋放兒茶酚胺增多，從而引起小動脈和靜脈收縮、心輸出量增加，使血壓升高。

4 血管內(nèi)皮功能障礙

內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂也是血透高血壓產(chǎn)生的因素之一。血壓升高使血管壁剪切力和應(yīng)力增加，又可損害血管內(nèi)皮功能，形成惡性循環(huán)。內(nèi)皮細(xì)胞具有強大內(nèi)分泌活性，可釋放多種血管活性物質(zhì)包括內(nèi)皮素（ET）、一氧化氮（NO）等，引起血管擴張。學(xué)者Chou等研究發(fā)現(xiàn)透析過程中容易發(fā)生高血壓的一組患者在透析超濾后其血漿兒茶酚胺和腎素水平、心輸出量與透析前無顯著性差異，但外周血管阻力明顯增加，血漿內(nèi)皮素1（ET-1）水平明顯上升，NO水平下降，提示內(nèi)皮功能障礙引起的NO/ET-1異常是引起透析過程中發(fā)生高血壓的直接原因[7]。腎功能損害時ET-1半衰期延長，血漿水平升高，從而導(dǎo)致高血壓。NO是內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)L－精氨酸合成產(chǎn)物，具有強大的擴張血管的作用，可使血壓下降。近年Marris研究發(fā)現(xiàn)尿毒癥因排泄功能受損而引起血漿中NO合成的抑制物內(nèi)源性非對稱性雙甲基精氨酸（ADMA）濃度升高，明顯抑制NO的合成和釋放，導(dǎo)致血管舒張受限引起高血壓。這些發(fā)現(xiàn)提示NO缺乏可能與MHD患者發(fā)生高血壓的機制有關(guān)[16]。血液透析可以清除尿毒癥患者體內(nèi)ET-1、AD-MA，能避免體內(nèi)ET-1、ADMA水平過高而引起血壓升高。所以充分透析（增加透析時間和透析頻率）有利于MHD患者高血壓的控制。其它損害內(nèi)皮細(xì)胞功能的因素包括高同型半胱氨酸血癥，高尿酸、高PTH血癥和尿毒癥毒素的影響。

5 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進

MHD患者常有高磷血癥及繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進，血甲狀旁腺激素（PTH）分泌增加。高磷以時間和劑量依賴性方式促進平滑肌細(xì)胞鈣沉積[17]。PTH可激活腺苷酸環(huán)化酶的活力，腎小管環(huán)-磷酸腺苷（CAMP）產(chǎn)生，細(xì)胞外鈣內(nèi)移[18]。血管平滑肌細(xì)胞胞漿內(nèi)游離鈣濃度升高，增加小動脈緊張性，使外周血管阻力升高從而升高血壓。此外PTH還刺激血管平滑肌細(xì)胞肥大，細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生增多，導(dǎo)致血管壁增厚和高血壓。臨床觀察到給予VitD或做甲狀旁腺切除術(shù)后可使這類患者血壓下降。Goldsmith報道甲狀旁腺切除后患者平均收縮壓在幾個月內(nèi)下降9 mmHg。

6 促紅細(xì)胞生成素（EPO）的應(yīng)用

尚無研究表明EPO與透析過程發(fā)生的高血壓直接相關(guān)，但在應(yīng)用EPO治療的慢性腎衰竭患者透析過程中30%～70%發(fā)生高血壓或原有高血壓加重[19]。血壓在EPO治療數(shù)周、數(shù)月后出現(xiàn)升高。這在嚴(yán)重貧血，原有高血壓患者在采用促紅細(xì)胞生成素快速糾正貧血過程中更易導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。由于EPO受體存在于內(nèi)皮細(xì)胞中，許多最近的文獻(xiàn)研究了內(nèi)皮細(xì)胞和（或）血管平滑肌細(xì)胞在應(yīng)用EPO時發(fā)生高血壓的角色。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)：靜脈（而非皮下注射）給予單劑量（100U/kg）的EPO使平均動脈壓增加[20]。平均動脈壓的升高與血漿內(nèi)皮素和前內(nèi)皮素的比值增加以及胞漿內(nèi)鈣離子的增加及一氧化氮抵抗有關(guān)。EPO治療相關(guān)的高血壓既與EPO的劑量無關(guān)，也與紅細(xì)胞壓積的目標(biāo)值無關(guān)。沒有腎臟病的貧血患者接受EPO治療時沒有觀察到對血壓的影響。因此，與EPO相關(guān)的高血壓的發(fā)病機制目前還不清楚。目前推測，EPO引起的高血壓或高血壓的加重，被認(rèn)為是與血管壁的反應(yīng)性增加以及與紅細(xì)胞增加相關(guān)的血流動力學(xué)變化有關(guān)。也有人認(rèn)為其機制與EPO引起紅細(xì)胞壓積上升、血粘度增加、血管內(nèi)皮ET-1釋放及對外周血管的直接加壓作用等有關(guān)[21]。

7 氧化旁路及氧化應(yīng)激

近年研究發(fā)現(xiàn)微血管環(huán)境及反應(yīng)性氧簇產(chǎn)生有助于血管收縮和血壓升高?，F(xiàn)在知道許多與高血壓有關(guān)的剌激，包括血管緊張素，內(nèi)皮素以及糖尿病相關(guān)的代謝改變刺激氧化旁路。人類和實驗?zāi)Ｐ椭袆用}粥樣硬化性腎血管病伴有氧化旁路活化和一氧化氮減少，在腎血管性髙血壓中阻斷氧化旁路可與阻斷RAAS或給予血管緊張素抑制劑相當(dāng)于動脈血壓下降。

8 透析液成分

調(diào)節(jié)透析液鈉濃度可以減輕透析中的癥狀和控制血壓。有研究結(jié)果顯示，在同樣低鈉飲食的前提下，逐漸調(diào)低透析液鈉濃度到預(yù)定值，可以取得控制高血壓的良好療效。Fellner等比較了8例患者應(yīng)用不同濃度含鈣透析液對血壓的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用1.75 mmol/L鈣離子濃度的透析液與1.25 mmol/L鈣離子濃度的透析液相比，血清中鈣離子濃度升高，心肌收縮力、心輸出量和血壓也明顯增高[22]。對經(jīng)HD超濾脫水達(dá)理想干體重后血壓仍無明顯降低者，采用降低透析液電導(dǎo)度（鈉濃度）的辦法取得了良好效果。降低透析液鈣離子濃度有利于血壓控制。血清鈣離子濃度降低，鈣內(nèi)流減少，從而使心肌收縮力減少并降低外周血管阻力。但亦有部分學(xué)者認(rèn)為血清鈣離子濃度增加只會增加心肌收縮力和心輸出量，而對于血壓變化無影響。隨著血液透析的進行，血清鉀逐漸下降，低鉀可刺激腎素分泌和血管收縮，易出現(xiàn)高血壓的反彈，但這一透析過程中的反饋效應(yīng)尚有待證實。

9 透析的頻率及時間

MHD患者高血壓程度與透析頻率、時間密切相關(guān)。透析頻率越高，透析越充分，其替代治療越接近腎排泄代謝廢物和調(diào)節(jié)體液平衡的生理功能，因而引起高血壓的因素相應(yīng)減少，高血壓較易控制且發(fā)生率相對降低。血透間期越長者，水鈉潴留及尿毒癥毒素積累越多，出現(xiàn)的高血壓嚴(yán)重且難以控制。有關(guān)研究表明在每周透析總時間一定的情況下，頻率越高越好，如1次/d比3次/周或2次/周效果更好，這可能與其保持體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、波動性小有關(guān)[24]。有學(xué)者報道持續(xù)性不臥床腹膜透析因更接近生理狀態(tài)而血壓控制較血液透析好。

總之，MHD患者高血壓發(fā)生涉及眾多機制，其中容量擴張是首要的原因。對患者進行反復(fù)教育和指導(dǎo)低鹽飲食；控制透析間期體重增長；定期評估和調(diào)整干體重，是治療MHD高血壓的基本措施。此外還要注意與甲狀旁腺激素水平及應(yīng)用EPO治療相關(guān)的因素。降壓藥的選用應(yīng)考慮到對靶器官特別是心血管系統(tǒng)的保護，充分控制血壓將有利于改善患者的預(yù)后。

[1]戴 兵，梅長林.透析高血壓發(fā)病機制及治療進展[J].中國血液凈化，2007，6（1）：5-7.

[2]王志剛.血液凈化學(xué)[M].北京：北京科學(xué)技術(shù)出版社，2003.248-276.

[3]鄧雪梅.個體化血液透析質(zhì)量管理[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2010，7（11）：123-124.

[4]Stidley CA，Hunt WC，Tentori F，et al.Changing relationship of blood pressure with mortality over time among hemodialysis patients[J].J Am Soc Nephrol，2006，17(5):513.

[5]Horl MP，Horl WH.Hemodialysis-associated hypertension:pathophysiology and therapy[J].Am J Kidney Dis，2002，39(3):227-244.

[6]張進珍，李月紅，周 昊.維持性血液透析患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)與心臟結(jié)構(gòu)及功能的相關(guān)性[J].中國血液凈化，2008，7(2):75-77.

[7]Chou KJ，Lee PT，Chen CL，et al.Physiological changes during hemodialysis in patients with intradialysis hypertension[J].Kidney Int，2006，69(10):1833-1838.

[8]Charra B.From adequate to optimal dialysis Long 3×8 hr dialysis:a reasonable compromise[J].Nefrologia,2005,25(Suppl2):19-24.

[9]Charra B.From adequate to optimal dialysis long 3×8 hr dialysis:a reasonable compromise[J].Nefrologia，2005，25(2):19.

[10]黃錦文，趙冰峰，梁素心，等.樹脂灌血液灌流在頑固性高血壓患者血液透析中的應(yīng)用[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展，2011，11(11):2147-2149.

[11]王 玲.組合型人工腎治療尿毒癥并發(fā)癥的療效觀察及護理[J].安徽醫(yī)學(xué)，2010,31（9）：1106-1107.

[12]葉建明，姚永良，陳洪磊.血液灌流對尿毒癥透析患者血漿內(nèi)皮素、一氧化氮、血管緊張素Ⅱ、腎素活性的影響及臨床改善[J].透析與人工器官,2007,18（2）：7-10.

[13]Morse SA,Dang A,Thakur V,et al.Hypertension in chronic dialysis patients:pathophysiology,monitoring,and treatment[J].Am J Med Sci,2003,325(4):194-201.

[14]Kazuhisa M，Akihiro T，Kenjiro K.Blood pressure response to erythropoietin injection in hemodialysis and predialysis patients[J].Hypertension Research，2004，27(2):79-84.

[15]Grekas D，Kalevrosoglou I，Karamouzis M，et al.Effect of sympathetic and plasma renin activity on hemodialysis hypertension[J].Clin Nephrol，2001，55(2):115-120.

[16]Morris ST，Jardine AG.The vascular endothelium in chronic renal failure[J].Nephrol，2000，13(2):96-105.

[17]王笑云，陸衛(wèi)平，趙秀芬.高磷對血管平滑肌細(xì)胞骨鈣素mRNA表達(dá)和鈣沉積的影響[J].中華腎臟病雜志，2003，19(2):105-018.

[18]Rahman M，Smith MC.Hypertension in hemodialysis patients[J].Current Hypertension Reports，2001，3(6):496-502.

[19]李秀季，黃 雯.血液透析過程相關(guān)性高血壓[J].中國血液凈化，2009，8(10):560-562.

[20]Kang D，Yoon K，Han D.Acute effects of recombinant human erythropoietin on plasma levels of proendothelin-1 and endothelin-1 in hemodialyis patients[J].Nephrol Dial Transplant，1998，13(3):2877-2883.

[21]Lebel M，Kingma I，Grose JH，et al.Hemodynamic and hormonal changes during erythropoietin therapy in hemodialy-sis patients[J].J Am Soc Nephrol，1998，9(1):97-104.

[22]Fellner SK，Lang RM，Neumann A，et al.Physiological mechanisms for calcium-induced changes in systemic arterial pressure in stable dialysis patients[J].Hypertension，1989，13(3):213-218.

[23]孫魯英，左 力，王 梅，等.不同鈣離子濃度透析液對血液透析患者鈣平衡及甲狀旁腺素的影響[J].中華腎臟病雜志，2004，6（3）：210-213.