C肽對血管的生物功能的研究進(jìn)展

張春雁 唐先格 張敬軍

(1．泰山醫(yī)學(xué)院，山東泰安 271016;2．泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東泰安 271000)

隨著生活水平的提高和生活習(xí)慣的改變，糖尿病(diabetes mellitus，DM)的發(fā)病率逐年增高，各種慢性并發(fā)癥也相應(yīng)增加，而血管病變是DM最常見也是危害最大的慢性并發(fā)癥。近年來的多項基礎(chǔ)與臨床研究表明C肽可以提高Na+－K+－ATPase活性，舒張血管，增強紅細(xì)胞變形性等，對血管有重要的生物功能［1－5］。下面就C肽的結(jié)構(gòu)、生物學(xué)作用、作用機(jī)制及其對血管的生物功能綜述如下。

1 C肽的結(jié)構(gòu)

C肽是含31個氨基酸的多肽，相對分子質(zhì)量為3．02×103，它和胰島素的A、B鏈組成胰島素原，是A、B鏈的連接鏈，在胰島素原分子的折疊、二硫鍵的正確配對中起重要作用。一分子胰島素原裂解產(chǎn)生一分子C肽與一分子的A、B鏈，后二者再合成胰島素。C肽與胰島素共同存在于同一顆粒囊內(nèi)并最終以等分子分泌。胰島素半衰期為5～15 min。在肝臟，肝酶先將胰島素分子中的二硫鍵還原，產(chǎn)生游離的A、B鏈，再在胰島素酶作用下水解成為氨基酸而滅活。而C肽不通過肝酶代謝，主要經(jīng)過腎臟清除，其清除率緩慢，半衰期為20 min。

2 C肽的生物學(xué)作用

臨床上，C肽用于與胰島素結(jié)合起來判斷胰島β細(xì)胞功能。胰島β細(xì)胞胰島素分泌的缺陷是DM的重要病理生理基礎(chǔ)。1型DM患者胰島素分泌絕對不足;2型DM早期表現(xiàn)為胰島素抵抗，臨床上以高胰島素血癥為主，后期胰島β細(xì)胞功能衰竭，胰島素水平下降。因此，胰島素被用于判斷胰島β細(xì)胞功能。C肽與胰島素呈等分子分泌，較胰島素的半衰期長，且C肽與胰島素的比值在血中恒定(5∶1～10∶1)，二者的峰值曲線相同，因而C肽也可用于判斷胰島β細(xì)胞功能。由于C肽與胰島素結(jié)構(gòu)不同，二者無交叉免疫原性，對已使用胰島素或產(chǎn)生胰島素抗體的DM患者，C肽的測定對內(nèi)源性胰島素的分泌能力評價更具有臨床意義。

1983年，Wójcikowski等在動物實驗中首次發(fā)現(xiàn)C肽可以降低葡萄糖誘導(dǎo)的血漿胰島素水平的升高，并且能明顯增強并延長外源性胰島素的降糖效應(yīng)，提示C肽可能具有重要的生物學(xué)活性。

3 C肽的作用機(jī)制

目前對C肽作用機(jī)制的認(rèn)識主要有以下幾方面:(1)受體途徑。(2)離子通道途徑。(3)擬胰島素樣作用。(4)抗炎作用。

3．1 受體途徑

C肽的羧基端與細(xì)胞膜上特異性受體結(jié)合，激活受體耦連的G蛋白，開放Ca2+通道，Ca2+內(nèi)流增加，激活Ca2+依賴的磷酸二酯酶，使Na+－K+－ATPase由磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)槿チ姿峄蟮幕钚誀顟B(tài)，后者使細(xì)胞超級化［1－3］。用 FK506［Ca2+－ 鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白磷酸酶2B(PP2B］的特異性抑制劑?阻斷Ca2+通道后此作用消失。活化的Na+－K+－ATPase還可以增強紅細(xì)胞的變形性，改善血流動力［4］。

Ca2+的內(nèi)流還能激活內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)，促進(jìn) NO 的產(chǎn)生［3－5］。在血管壁，NO增加血管平滑肌環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的水平，致血管舒張。生理濃度的NO還可以增強紅細(xì)胞的變形性，改善血流動力。

3．2 離子通道途徑

C肽的另一作用機(jī)制是直接作用于細(xì)胞的Na+－K+－ATPase。研究發(fā)現(xiàn)C肽可以與生物膜脂質(zhì)融合，形成離子通道而發(fā)揮生物作用。有學(xué)者報道C肽可通過結(jié)合Zn2+發(fā)揮生物作用［6］。

3．3 擬胰島素樣作用

有研究表明［7］，在特定的細(xì)胞，C肽可作用于胰島素通道，使胰島素受體酪氨酸激酶磷酸化，胰島素受體底物－1激活有絲分裂原活化蛋白激酶系統(tǒng)，使細(xì)胞轉(zhuǎn)錄增強，發(fā)揮胰島素樣作用。

3．4 抗炎作用

C肽可通過調(diào)節(jié)粘附分子的表達(dá)和細(xì)胞因子的分泌發(fā)揮其抗炎作用［8－12］;還可通過對平滑肌細(xì)胞和細(xì)胞內(nèi)信號活動的影響發(fā)揮其抗炎作用，Cifarelli等［13，14］研究證實，生理濃度的 C肽降低高糖誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞的增殖。

4 C肽對血管的生物功能

4．1 C肽對大血管的功能

C肽能顯著增加心肌的血流［15］。在一個血管損傷模型中，C肽通過減少多形核細(xì)胞向心肌的滲透，修復(fù)了心肌的收縮功能和再灌注后的冠脈血流。在一項1型DM并心肌功能障礙及灌注異?；颊叩碾S機(jī)、雙盲、交叉試驗中也發(fā)現(xiàn)，C肽可以通過改善心肌供血而改善心臟功能。Sima 等［8，16－18］研究發(fā)現(xiàn)，C肽可以有效預(yù)防1型糖尿病性腦病的發(fā)生。在1型DM大鼠模型，高聚糖終產(chǎn)物受體(RAGE)和核因子－κB(NF－κB)水平上調(diào)，腫瘤壞死因子－α(TNF－α)，白介素(IL)－1β，IL－2和IL－6水平亦隨之增加。而在C肽替代治療組，RAGE的表達(dá)、NF－κB的活化和炎癥因子的激活均受到明顯抑制。國內(nèi)學(xué)者也有報道C肽可以預(yù)防糖尿病性腦病的發(fā)生［19］。

4．2 C肽對微血管的功能

在1型DM動物模型，生理濃度的C肽通過收縮入球小動脈和舒張出球小動脈有效降低了DM誘導(dǎo)的腎小球高濾過，并抑制了腎小管的重吸收。在DM的早期，由于C肽的作用，腎小球高濾過和系膜基質(zhì)增生得以改善甚至避免［20，21］。另有報道［22－26］也證實C肽可以降低腎小球高濾過、抑制腎小球系膜基質(zhì)成分的擴(kuò)張及減少蛋白尿。Forst等［27］在DM大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，早期單獨應(yīng)用C肽可以預(yù)防視網(wǎng)膜血流的增加，降低白蛋白的滲透率。在DM控制與并發(fā)癥研究試驗(DCCT)中，相比那些C肽絕對缺乏的1型DM患者，維持C肽持續(xù)輸注的1型DM患者發(fā)生微血管并發(fā)癥的風(fēng)險明顯降低［28］。

4．3 然而，有研究［29－33］表明，在 2 型 DM 和胰島素抵抗患者，C肽參與了早期動脈粥樣硬化和微血管血栓的形成。在動脈硬化的早期，C肽在血管壁的沉積可促進(jìn)單核細(xì)胞和CD4+淋巴細(xì)胞的聚集。而且，C肽還可導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞的增殖，這在動脈粥樣硬化和再狹窄的形成中是極為關(guān)鍵的一步。C肽的這種潛在的致動脈粥樣硬化作用，與臨床上應(yīng)用C肽治療1型DM并不相悖。從其他的代謝紊亂性疾病，如甲狀腺機(jī)能減退癥與甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥，我們得知，應(yīng)用左旋甲狀腺素鈉對治療甲狀腺機(jī)能減退癥有益，而過量的左旋甲狀腺素鈉對甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥無疑會導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。同理，對C肽絕對缺乏的1型DM和C肽相對缺乏的2型DM患者，外源性的C肽能有效預(yù)防血管病變，但是過量的C肽非但無益，還會促進(jìn)血管病變的發(fā)展。

綜上所述，C肽對血管有重要的生物功能，它不僅對心、腦等大血管，而且對腎臟、視網(wǎng)膜等微血管有積極的調(diào)節(jié)和保護(hù)作用。進(jìn)一步探索C肽的結(jié)構(gòu)、生物功能及其作用機(jī)制、作用靶點對進(jìn)一步認(rèn)識DM的發(fā)病機(jī)制及其血管并發(fā)癥的防治具有重要意義。

［1］ Forst T，Hach T，Kunt T，et al．Molecular effects of C －peptide in microvascular blood flow regulation［J］．Rev Diabet Stud，2009，6(3):159 －167．

［2］ Hills CE，Brunskill NJ．C － peptide and its intracellular signaling［J］．Rev Diabet Stud，2009，6(3):138 －147．

［3］ Hills CE，Brunskill NJ．Intracellular signalling by C －peptide［J］．Exp Diabetes Res，2008:635158．

［4］ Hach T，F(xiàn)orst T，Kunt T，et al．C －peptide and its C －terminal fragments improve erythrocyte deformability in type 1 diabetes patients［J］．Exp Diabetes Res，2008:730594．

［5］ Meyer JA，F(xiàn)roelich JM，Reid GE，et al．Metal－activated C －peptide facilitates glucose clearance and the release of a nitric oxide stimulus via the GLUT1 transporter［J］．Diabetologia，2008，51(1):175－182．

［6］ Wathsala M，Patrick MC，Adam G，et al．A molecular level understanding of Zinc activation of C－peptide and its effects on cellular communication in the bloodstream［J］．Rev Diabet Stud，2009，6(3):148 －158．

［7］ Wahren J，Anders A．C － Peptide is relevant in type 1 diabetes and its complications:summary and conclusions to the special issue［J］．Rev Diabet Stud，2009，6(3):223 －224．

［8］ Sima AA，Zhang W，Kreipke CW，et al．Inflammation in diabetic encephalopathy is prevented by C － peptide［J］．Rev Diabet Stud，2009，6(1):37 －42．

［9］ Luppi P，Cifarelli V，Tse H，et al．Human C －peptide antagonises high glucose－induced endothelial dysfunction through the nuclear factor－ kappaB pathway［J］．Diabetologia，2008，51(8):1534－1543．

［10］ Kobayashi Y，Naruse K，Hamada Y，et al．Human proinsulin C－peptide prevents proliferation of rat aortic smooth muscle cells cultured in high － glucose conditions［J］．Diabetologia，2005，48(11):2396－2401．

［11］ Haidet J，Cifarelli V，Trucco M，et al．Anti－ inflammatory properties of C － peptide［J］．Rev Diabet Stud，2009，6(3):168－179．

［12］ Luppi P，Cifarelli V，Wahren J．C－peptide and long－term complication of diabetes［J］．Pediatr Diabetes，2011，12(3):276－292．

［13］ Cifarelli V，Luppi P，Tse HM，et al．Human proinsulin C －peptide reduces high glucose－induced proliferation and NF－kappaB activation in vascular smooth muscle cells［J］．Atherosclerosis，2008，201(2):248 －257．

［14］ Mughal RS，Scragg JL，Lister P，et al．Cellular mechanisms by which proinsulin C－peptide prevents insulin－induced neointima formation in human saphenous vein［J］．Diabetologia，2010，53(8):1761－1771．

［15］ Sima AA，Wahren J．The relevance of C －peptide in diabetes and its complications:an introduction to the special issue［J］．Rev Diabet Stud，2009，6(3):136 －137．

［16］ Sima AA，Zhang W，Muzik O，et al．Sequential abnormalities in type 1 diabetic encephalopathy and the effects of C － peptide［J］．Rev Diabet Stud，2009，6(3):211 －222．

［17］ Sima AA，Kamiya H．Is C－peptide replacement the missing link for successful treatment of neurological complications in type 1 diabetes?［J］．Curr Drug Targets，2008，9(1):37 －46．

［18］ Sima AA，Zhang W，Li ZG，et al．The effects of C －peptide on type 1 diabetic polyneuropathies and encephalopathy in the BB/Wor－ rat［J］．Exp Diabetes Res，2008:230458．

［19］ Cai X，Xu H，Lu Y．C－peptide and diabetic encephalopathy［J］．Chin Med Sci J，2011，26(2):119 －125．

［20］ Nordquist L，Moe E，Sjoquist M．The C － peptide fragment EVARQ reduces glomerular hyperfiltration in streptozotocin－induced diabetic rats［J］．Diabetes Metab Res Rev，2007，23(5):400－405．

［21］ Nordquist L，Brown RD，F(xiàn)asching A，et al．Proinsulin C －peptide reduces diabetes－induced glomerular hyperfiltration via efferent arteriole dilation and inhibition of tubular sodium reabsorption［J］．Am J Physiol Renal Physiol，2009，297(5):1265 －1272．

［22］ Samnegard B，Jacobson SH，Jaremko G，et al．C －peptide prevents glomerular hypertrophy and mesangial matrix in diabetic rats［J］．Nephrol Dial Transplant，2005，20(3):532 －538．

［23］ Maezawa Y，Yokote K，Sonezaki K，et al．Influence of C －peptide on early glomerular changes in diabetic mice［J］．Diabetes Metab Res Rev，2006，22(4):313 －322．

［24］ Nordquist L，Wahren J．C －peptide:the missing link in diabetic nephropathy?［J］．Rev Diabet Stud，2009，6(3):203 －210．

［25］ Rebsomen L，Khammar A，Raccah D．C－peptide effects on renal physiology and diabetes［J］．Exp Diabetes Res，2008:281536．

［26］ Hills CE，Brunskill NJ，Squires PE．C －peptide as a therapeutic tool in diabetic nephropathy［J］．Am J Nephrol，2010，31(5):389－397．

［27］ Forst T，Kunt T，Wilhelm B，et al．Role of C －peptide in the regulation of microvascular blood flow［J］．Exp Diabetes Res，2008:176245．

［28］ Panero F，Novelli G，Zucco C，et al．Fasting plasma C －peptide and micro－ and macrovascular complications in a large clinicbased cohort of type 1 diabetic patients［J］．Diabetes Care，2009，32(2):301－305．

［29］ Walcher D，Marx N．C －peptide in the vessel wall［J］．Rev Diabet Stud，2009，6(3):180 －186．

［30］ Marx N，Walcher D．C－peptide and atherogenesis:C－peptide as a mediator of lesion development in patients with type 2 diabetes mellitus［J］．Exp Diabetes Res，2008:385108．

［31］ Luppi P，Geng X，Cifarelli V，et al．C －peptide is internalised in human endothelial and vascular smooth muscle cells via early endosomes［J］．Diabetologia，2009，52(10):2218 －2228．

［32］ Nordquist L，Johansson M．Proinsulin C－peptide:friend or foe in the development of diabetes－associated complications?［J］．Vasc Health Risk Manag，2008，4(6):1283 －1288．

［33］ Flavio E，Scot E，Barbara E，et al．The relationship of glycemic control，exogenous insulin，and C － peptide levels to ischemic heart disease mortality over a 16－year period in persons with older－onset diabetes:wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy［J］．Diabetes Care，2008，31(3):493 －497．