女性圍絕經(jīng)期健康大講堂（之七）

文◎劉曉霞

更年期女性激素補(bǔ)充療法中經(jīng)皮雌激素的優(yōu)勢與前景

激素補(bǔ)充治療可以全面系統(tǒng)呵護(hù)更年期女性健康，有效地緩解和治療女性更年期綜合征，還可以預(yù)防女性骨質(zhì)疏松、心血管疾病和老年性癡呆等。

激素補(bǔ)充治療發(fā)展的幾個(gè)階段

100多年前，雌激素被人們發(fā)現(xiàn)，但口服雌激素不能吸收天然雌二醇，易被胃腸道和肝臟破壞。第一個(gè)正式用于雌激素補(bǔ)充治療的藥物，是在 1942 年發(fā)現(xiàn)的結(jié)合雌激素倍美力。但專家隨后發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用結(jié)合雌激素的婦女發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。自20世紀(jì)80年代后，婦女在應(yīng)用雌激素時(shí)，均配伍使用孕激素，可將子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低到一般人群的水平。但口服雌激素由于肝臟首過效應(yīng)，給藥劑量較大，需要肝臟酶的參與，副作用增加?？诜Y(jié)合雌激素增加靜脈血栓、乳腺癌和膽囊疾病風(fēng)險(xiǎn)，也會在某些人群中增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。人工合成雌激素炔雌醇、炔雌醚和乙烯雌酚等雖然在肝內(nèi)破壞較慢，口服吸收效果好，作用較持久。但因?yàn)榇嬖诟用黠@的副作用，而逐漸被淘汰。

但是，不管是何種雌二醇，口服后經(jīng)胃腸道破壞和肝臟首過效應(yīng)，會大大增加人體內(nèi)雌酮的含量。女性生育期雌二醇與雌酮的比例為2∶1，絕經(jīng)后比例變?yōu)?∶2，而口服雌二醇后變成1∶5。某些專家認(rèn)為，人體過多的雌酮是造成激素補(bǔ)充療法副作用的重要原因之一。多年來致力于婦科領(lǐng)域研究的Diane F?Merritt博士，對子宮肌瘤、乳房腫塊、卵巢囊腫和子宮肌瘤患者的切除物進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，激素代謝垃圾雌酮與大量沉積毒素的聚集體刺激腺體、血液、骨骼和器官，導(dǎo)致細(xì)胞增生、腫大，甚至產(chǎn)生細(xì)胞變異、癌變，這是目前發(fā)現(xiàn)對女性身體傷害最大的沉積毒素，被命名為雌毒。Diane F?Merritt博士認(rèn)為，雌毒是女人特有的毒素，女性近百種常見病癥都與雌毒堆積有關(guān)。例如：色素沉著有黑、黃色斑塊；月經(jīng)不規(guī)律，經(jīng)血量大、顏色暗紅黏稠、腥臭并伴黑色血塊；白帶清稀、味異及免疫力低；經(jīng)前乳房脹痛、小腹墜脹、腰酸、經(jīng)期腹痛、手腳冰涼、乏力失眠、煩躁、關(guān)節(jié)不適、骨質(zhì)疏松和性冷淡等。

經(jīng)皮雌二醇的開發(fā)是激素補(bǔ)充治療的最好途徑

人們發(fā)現(xiàn)，像雌二醇這樣的脂溶性小分子物質(zhì)，很容易經(jīng)皮吸收，不受肝臟首過效應(yīng)支配。經(jīng)皮雌激素吸收后，儲存于皮膚角質(zhì)層內(nèi)，緩慢滲入表皮及真皮層，進(jìn)入血管系統(tǒng)，不會引起藥物濃度頻繁的變化。經(jīng)皮給藥提高藥物輸送效率，減輕肝臟負(fù)擔(dān)，而且對血凝與脂代謝無不良影響，高效而安全。經(jīng)皮補(bǔ)充人體自身的雌二醇，是激素補(bǔ)充治療的發(fā)展趨勢。

經(jīng)皮雌激素可避免胃腸道胃酸和微生物的破壞，不需經(jīng)過肝臟，可直接起作用，從而避免肝臟的首過效應(yīng)。對腎素-血管緊張素系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、脂蛋白、血糖和胰島素等代謝方面無不良影響，具有口服雌激素不具有的優(yōu)勢，提高患者的依從性。經(jīng)皮雌激素在激素補(bǔ)充治療中日益受到重視，在歐美激素補(bǔ)充療法中，已有超過70%的女性選擇經(jīng)皮給藥途徑的雌激素。

經(jīng)皮雌激素治療的益處

經(jīng)皮雌激素治療具有較多益處，可以調(diào)整絕經(jīng)過渡期已紊亂的月經(jīng)周期，減輕或根除由雌激素低落引起的各種癥狀，如潮熱、出汗等，減輕泌尿生殖道萎縮，增強(qiáng)局部抵抗力，減少感染幾率，提高生活質(zhì)量。減少絕經(jīng)后近期及遠(yuǎn)期，因雌激素水平低落引起的骨量過度丟失，防止或延緩骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。孕激素對保持骨量也起有益的作用。經(jīng)皮雌激素治療可以改善血漿脂蛋白的組分，增加血高密度脂蛋白膽固醇濃度，減低血總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平。作用于血管壁，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。近年來，相關(guān)報(bào)道顯示，補(bǔ)充雌激素可改善絕經(jīng)后婦女的認(rèn)知功能，減少或延遲老年性癡呆癥的發(fā)生。改善睡眠及大腦功能，調(diào)整心理狀態(tài)，增強(qiáng)體力，提高生活質(zhì)量及工作效率。增加皮膚（主要是真皮）的厚度及血液供應(yīng)，有利于美容。

經(jīng)皮雌激素治療具有口服雌激素不具有的優(yōu)勢

雌激素的用量明顯降低 經(jīng)皮雌激素不被胃腸道破壞，不經(jīng)過肝臟首過效應(yīng)，直接作用于靶器官，所需劑量較口服雌激素大幅度減少。

雌二醇與雌酮的比例更加接近于正常生理水平 口服雌激素由于肝臟首過效應(yīng)，使雌二醇轉(zhuǎn)化為雌酮，經(jīng)皮雌激素途徑可避免該作用。因而，雌二醇和雌酮比值更接近生理水平。

依從性好 由于經(jīng)皮雌激素治療方便，較傳統(tǒng)的口服激素替代治療更易為患者接受，提高了患者的依從性，易于長期應(yīng)用。經(jīng)皮軟膏（凝膠）較皮貼可減少皮膚刺激，更易使用。雌二醇軟膏（凝膠）使用后幾分鐘，即可發(fā)揮作用。經(jīng)皮軟膏（凝膠）比皮貼更為可靠，以達(dá)到治療的血漿E2閾值。在某些氣候條件下，軟膏（凝膠）優(yōu)于皮貼。

無靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn) 經(jīng)皮雌激素不存在肝臟首過效應(yīng)，不會增加靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)，有益于心血管疾病患者。靜脈血栓形成是絕經(jīng)女性口服雌激素替代療法最嚴(yán)重的并發(fā)癥，經(jīng)皮雌激素安全性更高。

2008年以后發(fā)表的5個(gè)觀察性研究中，兩個(gè)大型隊(duì)列研究證實(shí)，絕經(jīng)女性口服雌激素與靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

此外，有隊(duì)列研究表明，在有靜脈血栓形成病史的絕經(jīng)女性中，經(jīng)皮雌激素治療并未存在靜脈血栓形成再發(fā)的超額危險(xiǎn)。口服雌激素可以增加凝血酶產(chǎn)量，并介導(dǎo)活化蛋白C抵抗。經(jīng)皮雌激素對心血管系統(tǒng)，尤其對心臟和大動脈產(chǎn)生保護(hù)作用。對于血栓，經(jīng)皮雌激素對抗凝血酶Ⅲ、蛋白C及蛋白S無影響，無血栓危險(xiǎn)。經(jīng)皮雌激素使纖維蛋白原、Ⅷ因子及抗凝血酶均降低，其變化主要是抗血栓傾向。經(jīng)皮雌激素更為安全，可顯著改善絕經(jīng)后激素治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)比，尤其適用于高危靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)患者。2011年9月28日，Eric Beresford在北美更年期協(xié)會第22屆會議上發(fā)布了其研究結(jié)果。他認(rèn)為，在靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)方面，經(jīng)皮雌二醇比口服雌性激素安全。經(jīng)皮補(bǔ)充雌激素的女性比口服雌性激素的女性患靜脈血栓栓塞的幾率小30%。即使高劑量補(bǔ)充雌激素，女性患靜脈血栓形成的可能性也大大降低了。大量文獻(xiàn)表明，使用激素替代治療婦女靜脈血栓栓塞的危險(xiǎn)性為非使用者的2～3倍，經(jīng)皮雌激素治療使危險(xiǎn)性降低。

不增加卒中風(fēng)險(xiǎn) 目前，使用口服激素替代治療的患者與不使用的患者相比，無論劑量高低，卒中風(fēng)險(xiǎn)高28%。2010年6月7日，一項(xiàng)最新的研究表明，低劑量、經(jīng)皮激素補(bǔ)充治療不增加卒中風(fēng)險(xiǎn)。

發(fā)生膽道疾病危險(xiǎn)小 經(jīng)皮雌激素發(fā)生膽道疾病的危險(xiǎn)小于口服制劑。最近發(fā)表在《BMJ》上的一項(xiàng)英國大規(guī)模前瞻性研究顯示，與從未接受激素替代治療的婦女相比，應(yīng)用口服激素替代治療婦女發(fā)生膽道疾病的危險(xiǎn)增加。但用透皮劑或凝膠劑者，因膽囊病住院和行膽囊切除術(shù)的比例小于口服給藥組。與口服制劑比較，經(jīng)皮雌激素由于避開肝臟的首過效應(yīng)，膽囊疾病風(fēng)險(xiǎn)小。經(jīng)皮途徑給予低劑量雌激素，通過皮膚吸收直接進(jìn)入血液，使膽汁中的雌激素濃度降低，代謝產(chǎn)物減少，不引起肝蛋白的過度合成，防止血壓升高，可調(diào)節(jié)腎素底物水平，防止高凝狀態(tài)及膽石癥，這些可能是經(jīng)皮制劑雌激素降低膽囊疾病風(fēng)險(xiǎn)的主要原因。

無因口服治療引起血壓升高的危險(xiǎn)性 口服雌激素，尤其是結(jié)合孕馬雌激素，可提高血漿腎素底物（血管緊張素原）水平、血漿腎素活性和醛固酮的排泄，這些變化可使血壓升高。經(jīng)皮貼劑不刺激腎素底物的合成，無因口服治療引起血壓升高的危險(xiǎn)性。

不增加患糖尿病的危險(xiǎn) 口服乙炔雌激素或結(jié)合孕馬雌激素對碳水化合物代謝、糖耐量、胰島素反應(yīng)或胰島素敏感性，均有不良影響。經(jīng)皮雌激素可改善空腹血漿胰島素水平，使之降低，并提高胰島素的敏感性。胰島素代謝與心血管疾病有關(guān)。研究表明，經(jīng)皮雌激素不增加患糖尿病的危險(xiǎn)。

可避免血中硫酸雌酮和性激素結(jié)合球蛋白增加 雌二醇經(jīng)皮給藥，可避免口服治療時(shí)發(fā)生的血中硫酸雌酮和性激素結(jié)合球蛋白增加，以及連帶導(dǎo)致的游離睪酮量降低。標(biāo)準(zhǔn)劑量的經(jīng)皮用藥方案，在維持對血管內(nèi)皮的良好作用時(shí)，血循環(huán)中脂類、凝血參數(shù)或C-反應(yīng)蛋白的濃度無變化，或僅稍有改變。

總之，經(jīng)皮雌激素途徑保留了傳統(tǒng)激素替代治療對心血管系統(tǒng)及骨的保護(hù)作用，有效改善絕經(jīng)后癥狀。同時(shí)避免肝臟首過效應(yīng)，較口服給藥劑量顯著降低，依從性好，副作用較低，不增加靜脈血栓栓塞的危險(xiǎn)性與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)極低，膽囊疾病風(fēng)險(xiǎn)更低，為激素替代治療提供更好途徑。

2011年，中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會絕經(jīng)學(xué)組認(rèn)為，雌激素是女性必不可少的激素，對于維持女性的生殖和生理需求具有重要意義。雌激素缺乏時(shí)，應(yīng)采用相應(yīng)的補(bǔ)充治療。目前，激素補(bǔ)充治療基本上采用與人體自身分泌一致的天然制劑雌二醇。在各種雌激素制劑中，經(jīng)皮吸收的雌激素更接近于自然狀態(tài)下雌激素的分泌方式。對糖尿病、嚴(yán)重高血壓、有血栓形成傾向、膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘和高泌乳素血癥患者，需要激素治療時(shí)，推薦應(yīng)用經(jīng)皮途徑。