防止細(xì)菌對抗菌藥物耐藥的干預(yù)策略

張劭夫

控制感染性疾病因細(xì)菌耐藥越來越成為臨床難題。臨床常常面對多耐藥甚至泛耐藥細(xì)菌的感染束手無策、一籌莫展。導(dǎo)致這種嚴(yán)重細(xì)菌耐藥狀況的根本原因是濫用抗菌藥物。我國2000年抗菌藥物用藥比例占藥品總比例達(dá)43%[1]。據(jù)估計，1/2以上患者住院期間接受抗菌藥物治療，所有接受抗菌藥物治療的患者中約50%或藥物種類、或藥物劑量、或治療時間不合理。按照WHO推薦的藥物應(yīng)用日處方協(xié)定量計算（defined daily doses，DDD）我國121家醫(yī)院2007年為76DDD/100人·d（平均每天100例住院患者消耗76份抗菌藥）。而歐洲15個國家2002年即達(dá)到21DDD/100人·d。作為發(fā)展中國家的土耳其15家醫(yī)院，2003年為56.64DDD/100人·d。有資料顯示，我國有些地區(qū)不合理應(yīng)用抗菌藥物的比率甚至高達(dá)90%[2]。衛(wèi)生部監(jiān)測網(wǎng)顯示，2006年度Ⅰ類手術(shù)切口的抗菌藥物的使用率達(dá)96.9%。越來越多研究表明，濫用抗菌藥物的后果將是災(zāi)難性的。防止細(xì)菌對抗菌藥物耐藥已經(jīng)刻不容緩。不合理應(yīng)用抗菌藥物已到了非整頓不可的時候了。以下幾個方面是防止細(xì)菌耐藥的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

1 依據(jù)藥效學(xué)和藥動學(xué)（PK/PD）應(yīng)用抗菌藥物

所有臨床科室的醫(yī)師，都應(yīng)該了解抗菌藥物的PK/PD特性，并以其將抗感染藥物分為兩大類：第一類為濃度依賴性殺菌劑，如喹諾酮類與氨基甙類抗菌藥物。第二類為非濃度依賴性，或稱時間依賴性抗菌藥物。此類抗菌藥物主要為β內(nèi)酰胺抗菌藥物。

對濃度依賴性藥物而言，藥物峰濃度越高療效越好。最好的預(yù)計參數(shù)為峰濃度/MIC或AUC/MIC。隨著峰濃度/MIC增高其有效率亦增加。峰濃度/MIC比率達(dá)8～10 h，有效率可達(dá)90%。以上資料表明，就氨基甙類抗菌藥物而言，至少峰濃度高于MIC10～12倍以上才能取得理想的抗菌療效。氟喹諾酮類抗菌藥物在動物模型中亦呈現(xiàn)出類似結(jié)果。許多研究檢測了稱為抑制曲線下面積（AUIC）的AUC與MIC比率，感染患者AUIC增高與臨床和微生物學(xué)治愈明顯相關(guān)。能夠保證療效的AUIC比率約為MIC的125倍。若低于此值微生物學(xué)治愈率不足30%，若高于此值微生物學(xué)治愈率高于80%。

非濃度依賴性抗菌藥物，與臨床療效有關(guān)的關(guān)鍵參數(shù)為感染部位藥物水平超過MIC的持續(xù)時間（T>MIC）。通常其在MIC之上的時間>40%，最好>50%時，細(xì)菌學(xué)治愈率較高。業(yè)已證明β內(nèi)酰胺類抗菌藥物的療效亦與AUIC有關(guān)，這是因為AUIC增加可導(dǎo)致MIC以上時間增加。因此，AUIC可作為評價濃度依賴性或非濃度依賴性抗菌藥物療效的共用藥效學(xué)參數(shù)。然而，β內(nèi)酰胺類抗菌藥物的濃度在MIC以上時間較之AUIC更能反映β內(nèi)酰胺類抗菌藥物的抗菌活性。臨床上，增加T>MIC時間主要有兩種方法，一是縮短用藥間隔、增加用藥頻率，二是一定程度的增加用藥劑量。

了解了以上抗菌藥物藥效學(xué)的有關(guān)知識，可以此設(shè)計更為合理的抗菌藥物給藥方案，取得最佳療效，避免耐藥性的產(chǎn)生。對濃度依賴性抗菌藥物而言，大劑量每日1次給藥最好。對濃度非依賴性抗菌藥物，應(yīng)將組織中抗菌藥物濃度超過病原菌MIC時間增至最大作為目標(biāo)。常需每日多次給藥方可達(dá)此目的。

2 抗菌藥物應(yīng)用限制或替換策略

一種抗菌藥物在臨床上有效應(yīng)用時間的長短與其使用頻率成反比。由于抗菌藥物應(yīng)用不當(dāng)而產(chǎn)生的耐藥性的迅速增加使其臨床應(yīng)用價值和壽命大大下降，臨床有效使用時間縮短。近年來，在確保療效的同時，通過改變抗菌藥物的應(yīng)用種類或限制某些抗菌藥物的臨床應(yīng)用來恢復(fù)細(xì)菌對抗菌藥物的敏感性對遏制細(xì)菌耐藥已顯示出良好的前景。第三代頭孢菌素的廣泛應(yīng)用可誘導(dǎo)超廣譜β內(nèi)酰胺酶(ESBL)導(dǎo)致細(xì)菌耐藥,目前已成為許多醫(yī)院感染性疾病治療的嚴(yán)重問題。據(jù)我國2009CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，腸桿菌科的大腸埃希菌和肺炎克雷白桿菌的ESBL的產(chǎn)生率分別達(dá)到56%和41%[3]。Ballow等發(fā)現(xiàn)頭孢他啶的過多應(yīng)用導(dǎo)致陰溝腸桿菌的耐藥性已從1988年的17%增加到1990年的46%。在以哌拉西林加氨基甙類抗菌藥物替代頭孢他啶后2年內(nèi)頭孢他啶耐藥性降低25%，對青霉素類抗菌藥物的敏感性亦見恢復(fù)[4]?？咕幬锵拗撇呗缘膶嵤┬栌舍t(yī)院藥學(xué)、臨床感染學(xué)和微生物學(xué)檢測專家組成的一個專業(yè)委員會進(jìn)行[5]。Rice等觀察到將頭孢他啶的使用減少50%，同時增加哌拉西林/他唑巴坦的用量，可在不足1年的時間內(nèi)將頭孢他啶的肺炎克雷白桿菌的耐藥性由28%降至10%。盡管哌拉西林/他唑巴坦的應(yīng)用增加，但其耐藥率并未增加。提示與頭孢菌素相比，哌拉西林/他唑巴坦不易誘導(dǎo)耐藥。當(dāng)哌拉西林與或不與氨基甙類抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用以替代頭孢他啶時，可使革蘭陰性桿菌的耐藥緩解，從而改善患者預(yù)后[6]。我國青島401醫(yī)院也有抗菌藥物限制的經(jīng)驗并取得良好效果。在對頭孢他啶實施3個月的限制使用后，銅綠假單胞菌對其復(fù)敏率超過16%。

3 進(jìn)行抗菌藥物應(yīng)用教育

改變抗菌藥物應(yīng)用種類的方法除包括對抗菌藥物處方進(jìn)行限制外，還應(yīng)實施抗菌藥物教育[7]?？咕幬锵拗撇呗阅軌蛳拗茝V譜和昂貴抗菌藥物的應(yīng)用但也可能導(dǎo)致已認(rèn)可使用的抗菌藥物應(yīng)用過量。另外，倡議的抗菌藥物應(yīng)用步驟可能只是紙上談兵（paperwork），得不到臨床醫(yī)師的合作，因而常并不能改善治療結(jié)果。另外，專家委員會的強制性要求也容易造成醫(yī)務(wù)人員之間產(chǎn)生矛盾。所以，抗菌藥物教育是抗菌藥物限制策略順利實施的必要支撐。

為了能使醫(yī)師接受推薦的抗菌藥物，除強調(diào)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)以外更應(yīng)強調(diào)濫用抗菌藥物的嚴(yán)重結(jié)果。只有當(dāng)開處方的醫(yī)師將其當(dāng)作避免產(chǎn)生耐藥的一種措施而不是一種限制時，才容易被其主動接受，教育介入也才更為有效。有效方法是開展細(xì)菌耐藥監(jiān)測并定期通報，及時向醫(yī)師提供本院細(xì)菌分布和耐藥監(jiān)測的有關(guān)信息反饋和建議,由醫(yī)師根據(jù)這些信息以及衛(wèi)生部2010年48號文件規(guī)定的細(xì)菌耐藥比率與分級限制要求選擇最終應(yīng)該用什么抗菌藥物。同時教育醫(yī)師避免在利益驅(qū)使下應(yīng)用抗菌藥物。以教育為基礎(chǔ)的抗菌藥物應(yīng)用管理可在有感染控制專家和微生物專家參與抗菌藥物應(yīng)用指導(dǎo)時使沖突減少。讓臨床醫(yī)師尤其是細(xì)菌耐藥最為嚴(yán)重的ICU中的工作人員參與抗菌藥物改革方案，可使其執(zhí)行抗菌藥物管理方案的服從性增加。較之具體的研究某一細(xì)菌的耐藥機理而言，這種宏觀管理的作用似乎影響更大。

無論從臨床醫(yī)學(xué)還是公共衛(wèi)生的角度，不應(yīng)只限于對醫(yī)務(wù)工作者而且尤應(yīng)對公眾實施抗菌藥物教育。就我國目前的情況來看，濫用抗菌藥物的一個不可忽視的原因是患者對細(xì)菌耐藥和抗菌藥物應(yīng)用常識缺乏?；颊叱Ｔ跓o抗菌藥物指征的情況下要求應(yīng)用抗菌藥物或甚至堅持具體應(yīng)用某種抗菌藥物，因無法說服，而為避免“醫(yī)療糾紛”而不得已使用抗菌藥物的情況日益增多，基層醫(yī)院尤其如此。所以必須讓公眾知道細(xì)菌的耐藥現(xiàn)狀及其危害。公眾應(yīng)成為抗菌藥物應(yīng)用教育的對象，這對于保證合理應(yīng)用抗菌藥物的依從性極為重要。采取以下措施有助于抗菌藥物的管理：①政府或有關(guān)學(xué)術(shù)團(tuán)體應(yīng)建立相應(yīng)的教育機構(gòu)網(wǎng)絡(luò)；②加強科普教育，宣傳抗菌藥物常識；③傳播媒介參與宣傳細(xì)菌耐藥的嚴(yán)重性及原因；④建立切實可行的旨在遏制無理要求濫用抗菌藥物的法規(guī)；⑤在確定非處方用藥時，充分考慮細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥性問題,不應(yīng)將其列為非處方藥。實際上這也是醫(yī)學(xué)模式改變的一個體現(xiàn)。如何遏制和減慢細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生已不僅是一個嚴(yán)重的醫(yī)療問題而且已成為一個嚴(yán)重的社會問題。

任何抗菌藥物耐藥管理方案的總體目標(biāo)應(yīng)該是：①改善抗菌藥物的應(yīng)用；②降低抗菌藥物的耐藥性；③改善患者的預(yù)后；④減少抗菌藥物的費用。

4 加強細(xì)菌耐藥的監(jiān)測

對于細(xì)菌分布和耐藥進(jìn)行監(jiān)測是以保證和提高細(xì)菌送檢率為前提的。由于細(xì)菌耐藥具有傳播傾向，所以一個醫(yī)院、一個地區(qū)甚至更大的范圍內(nèi)細(xì)菌耐藥的趨勢常顯示出種類和程度的同質(zhì)性。雖然可能具體到某一種細(xì)菌有出入，但細(xì)菌耐藥常呈現(xiàn)一個總的趨勢。因此，每個醫(yī)院應(yīng)規(guī)律對本院的細(xì)菌耐藥性進(jìn)行監(jiān)測。要形成制度，要建立組織，不能流于形式。然后，進(jìn)行每個醫(yī)院之間細(xì)菌耐藥情況的匯總分析，并將細(xì)菌耐藥的信息反饋給臨床，并以此為依據(jù)知道抗菌藥物的應(yīng)用。細(xì)菌耐藥信息的反饋是指導(dǎo)臨床選擇抗菌藥物，防止耐藥的重要措施之一。美國CDC監(jiān)測表明，不動桿菌耐藥率已從1995年的9%增加到2005年的40%，此對于經(jīng)驗選擇抗菌藥具有重要意義。

5 制定和執(zhí)行抗菌藥物應(yīng)用指南和醫(yī)療專業(yè)行政干預(yù)措施

依據(jù)國外先進(jìn)經(jīng)驗，在一定范圍內(nèi)，根據(jù)細(xì)菌耐藥監(jiān)測資料，制定抗菌藥物應(yīng)用指南對于合理應(yīng)用抗菌藥物具有重要意義。目前我國已制定多種與抗菌藥物治療相關(guān)的指南和專家共識，以及由衛(wèi)生部制定的《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》和《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》等權(quán)威性很強的強制性和規(guī)范性很強的文件。此必將對我國抗菌藥物的合理應(yīng)用產(chǎn)生積極影響。但應(yīng)不斷依耐藥的變化，對指南進(jìn)行調(diào)整。

6 不斷研制新的抗菌藥物和細(xì)菌耐藥酶抑制劑

自20世紀(jì)90年代以來，鑒于細(xì)菌耐藥率不斷增加，人類在研制新的敏感抗菌藥物上做出了巨大努力，一度給人“魔高一尺道高一丈”的感覺。這些措施包括：①通過改變抗菌藥物的結(jié)構(gòu)對抗細(xì)菌耐藥酶水解：自90年代以來,新的抗生素不斷開發(fā)用于臨床，據(jù)不完全統(tǒng)計僅90年代新上市的β內(nèi)酰胺類抗生素達(dá)12種之多，新開發(fā)的喹諾酮類抗菌藥已達(dá)50余種之多，這些抗菌藥多是應(yīng)耐藥之運而生，細(xì)菌耐藥問題的嚴(yán)重由此可見一斑；②開發(fā)包含酶抑制劑如β內(nèi)酰胺酶抑制劑（舒巴坦，克拉維酸，他唑巴坦）的復(fù)合制劑以對抗耐藥；③聯(lián)合用藥策略：如聯(lián)用抑制細(xì)菌產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶的抗菌藥物和對β內(nèi)酰胺酶敏感的抗菌藥物以解決β內(nèi)酰胺酶的水解作用；④尋找作用于PBP以外途徑的治療MRSA的抗菌藥物，如利奈唑胺等。

事實上，由于不合理應(yīng)用抗菌藥物極為廣泛，耐藥菌產(chǎn)生迅速，新的抗菌藥物研發(fā)的步伐已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)趕不上耐藥菌產(chǎn)生的速度。抗菌藥物臨床應(yīng)用壽命縮短，藥物開發(fā)商的利潤下降。因此，進(jìn)入21世紀(jì)以來，國際大的制藥廠家抗菌藥物開發(fā)熱情下降，新的抗菌藥物明顯減少，此勢必增加對抗耐細(xì)菌藥菌的困難。

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