超敏C反應蛋白在乙型肝炎中的臨床應用價值

鐘 嵐 綜述，張 一 審校

(南昌大學第一附屬醫(yī)院傳染科，江西 南昌 330006)

超敏C反應蛋白在乙型肝炎中的臨床應用價值

鐘 嵐 綜述，張 一 審校

(南昌大學第一附屬醫(yī)院傳染科，江西 南昌 330006)

乙型肝炎病毒是嗜肝性病毒，主要損害肝細胞，引起機體的一系列病理生理反應，可致肝纖維化。肝硬化和肝癌等，嚴重影響患者心身健康，為社會及家庭帶來沉重負擔；而C反應蛋(CRP)白是由肝臟合成的一種急性時相反應蛋白，對炎癥反應敏感性高。在此對CRP在各型乙型肝炎中水平進行檢測及其與各型乙型肝炎的關(guān)系做一綜述，渴望能通過CRP的水平評價乙型肝炎患者病情嚴重程度。

超敏C反應蛋白；乙型肝炎

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)嚴重危害人類心身健康，具有強傳染性。乙型肝炎病毒寄生于人肝細胞中，病程通常慢性化，長期可致肝纖維化、肝硬化以至肝癌[1]。且此類疾病的發(fā)病機制復雜，至今尚未完全明了。國內(nèi)外相關(guān)研究認為乙型肝炎患者肝功能的損害并非由乙型肝炎病毒直接損害肝細胞所致，肝功能損害的發(fā)生和發(fā)展與患者的細胞免疫功能密切相關(guān)[2-4]。C反應蛋白(CRP)是由肝臟合成的一種急性時相反應蛋白，普遍認為是急性炎癥、感染及組織損傷反應的非特異性產(chǎn)物。近年來高靈敏度檢測方法的建立和儀器的不斷更新改進，CRP的臨床意義也被重新評估。CRP這個項目在臨床上應用也有了新認識、新理論及新用途，能更方便、全面、靈敏地反映患者的炎癥情況，也可用于積液性質(zhì)的鑒別，還可鑒別良惡性腫瘤等。隨著檢測技術(shù)的發(fā)展，可用新的敏感方法檢測極微量的CRP，即超敏C-反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)。乙型肝炎與C反應蛋白的關(guān)系如何，是否可以通過監(jiān)測C反應蛋白水平了解病毒性肝炎患者病情的嚴重程度。本文對hs-CRP的生理功能及其在乙型肝炎中的臨床應用價值進展作一綜述。

1 CRP概述

CRP由Tillet和Francis于1930年發(fā)現(xiàn)，因為其可與肺炎鏈球菌的莢膜C-多糖結(jié)合發(fā)生沉淀，而被稱之為CRP，主要由肝臟合成分泌。CRP的三維結(jié)構(gòu)是由Shrive等于1996年解析出來。認為CRP由5個等同亞基以非共價鍵、對稱地圍成以中心孔狀穩(wěn)定的五聚體環(huán)狀結(jié)構(gòu)，相對分子量約為115×103，206個氨基酸組成一個亞基，相對分子量約為23×103，每個亞基含有2個鈣離子結(jié)合位點。CRP在不同物種中有相對高的同源性，在同一物種中不存在亞型，因此認為CRP具有非常重要的生物學意義。在人類，CRP是感染和組織損傷的主要急性時相反應蛋白，當機體一旦發(fā)生炎癥、感染、組織損傷，CRP血漿濃度急劇升高，可達正常水平的2000倍[5]。體內(nèi)外試驗均證實，CRP基因表達的主要誘導物是白介素-6(interleukmin-6，IL-6)，同時證實白介素-1(interleukmin-1，IL-1)、腫瘤壞死因子-α (rumor necrosis factor alpha,TNF-α)、補體激活產(chǎn)物可與IL-6協(xié)同上調(diào)CRP基因的表達。在正常生理狀態(tài)下，CRP在體內(nèi)合成量極微，但與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的相連有較高的親和力。急性期間在IL-6等細胞因子誘導下，CRP基因表達快速增加，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)CRP的結(jié)合處發(fā)生構(gòu)象變化，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)親和力下降，于是迅速釋放，血漿中CRP濃度急劇增加。近些年研究還發(fā)現(xiàn)，CRP可刺激內(nèi)皮細胞、單核細胞和淋巴細胞產(chǎn)生氧自由基，從而誘發(fā)核轉(zhuǎn)錄因子介導炎性反應，產(chǎn)生IL-6刺激肝細胞合成CRP[6]。

2 乙型肝炎病毒性肝炎細胞免疫的主要細胞因子

眾所周知，乙型肝炎病毒感染嚴重影響人類健康，其致病機理并非由于HBV病毒直接殺傷肝細胞所致，而是HBV感染后激活機體的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生炎性反應，最終導致肝細胞的損傷[7]。肝細胞病變主要取決于機體的免疫應答，尤其是細胞免疫應答。免疫應答既可清除病毒，亦可導致肝細胞損傷。HBV感染的肝組織損害始于特異抗原-T細胞反應，繼以非特異炎癥細胞產(chǎn)生的細胞因子相互作用。其中效應T細胞及Th細胞在免疫應答過程中可以釋放多種細胞因子，主要有IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、 干擾素-γ (Interferon-γ，IFN-γ)，在體內(nèi)構(gòu)成免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡，作用于病毒感染的靶肝細胞，引起肝細胞組織的免疫病理損傷。IL-6是一種多效應細胞因子，主要由T細胞、單核細胞、成纖維細胞等產(chǎn)生。乙型肝炎時，肝組織中有大量單核巨噬細胞侵潤，導致肝臟炎癥和肝細胞壞死。肝受損時，腸道細菌和腸壁通透性增加，門脈系統(tǒng)和血液循環(huán)中的內(nèi)毒素增加從而激發(fā)單核巨噬細胞產(chǎn)生大量IL-6；同時，HBV的X蛋白可誘導IL-6生成增加[8],而IL-6又可增加HBV增強子1的活性，調(diào)控X蛋白表達和病毒復制[9]。乙型肝炎時肝細胞受損，對IL-6的清除作用減弱，亦使IL-6水平升高。炎癥的一個重要介質(zhì)是TNF，活動性乙型慢性肝炎時IFN-γ刺激TNF-α產(chǎn)生增加，而在無癥狀攜帶時幾乎無TNF-α產(chǎn)生。另外，肝硬化中IL-1產(chǎn)生增加與肝活檢纖維化的量明顯相關(guān)。T淋巴細胞通過淋巴因子IFN-γ、單核Mφ通過單核因子TNF-α和IL-1將兩個系統(tǒng)連接起來。當機體處于免疫耐受狀態(tài)，不發(fā)生免疫應答，亦即無細胞因子和炎癥因子活動，多成為無癥狀攜帶者，這可能是無癥狀攜帶者hs-CRP與健康對照無統(tǒng)計差異的原因。

3 各型乙型肝炎與hs-CRP水平關(guān)系

3.1 急性乙型肝炎與hs-CRP水平關(guān)系 CRP濃度與傳染性、非傳染性疾病的炎癥反應過程密切相關(guān)，據(jù)此可反映患者體內(nèi)炎性反應的活動程度，且?guī)缀跖c炎性反應組織損傷程度成正比。而疾病得到緩解時迅速恢復正常。胡忠昌[10]和莫鋒利[11]等對急性期乙型肝炎病人的血清CRP監(jiān)測研究發(fā)現(xiàn)急性乙型肝炎患者血清CRP水平變化在急性期升高較明顯，恢復期其血清水平迅速降低。莫和國[12]等對130例乙型肝炎大三陽和140例小三陽患者和112例正常健康體檢hs-CRP濃度監(jiān)測發(fā)現(xiàn)大三陽組hs-CRP濃度明顯高于小三陽組和正常對照組。認為CRP對病情的監(jiān)測及判斷有一定的臨床指導作用。急性乙型肝炎患者機體免疫活動增強，CRP升高與各種細胞因子活動有關(guān)。 而國內(nèi)外研究表明CRP在慢性非活動性乙肝患者血清水平變化與患者血清乙肝病毒載量無相關(guān)性，可能與CRP是急性時期反應蛋白有關(guān)，其在急性炎癥期變化較為明顯。而在有些慢性炎癥中變化不明顯[13,14]。

3.2 慢性乙型肝炎與hs-CRP水平關(guān)系 由于CRP分子結(jié)構(gòu)的特殊性，CRP能結(jié)合多種內(nèi)源性和外源性的配體，利用其調(diào)理作用促進他們從血液及組織中清除。當炎癥、感染或組織損傷時，肝細胞出現(xiàn)不同程度壞死，匯管區(qū)炎性細胞浸潤，在細胞因子IL-6等誘導下，致使肝臟合成CRP增加，大量釋放入血。程玉萍[15]等研究結(jié)果顯示，病毒性活動性乙型肝炎各組血清CRP含量均高于正常，并且有肝硬化組>急性肝炎組>慢性活動性肝炎組的關(guān)系,肝硬化組測得值最高；在慢性活動性肝炎組中，有著輕度、中度、重度慢性肝炎血清CRP測得值漸次增高現(xiàn)象，并且同時發(fā)現(xiàn)乙肝病毒攜帶組CRP與正常組對照無顯著性差異，與徐永居[16]報道一致，無癥狀HbsAg攜帶者CRP水平與正常對照無差異，認為可能與機體免疫反應缺失或呈免疫耐受，肝細胞不出現(xiàn)或僅出現(xiàn)輕微的變性、壞死及細胞侵潤有關(guān)。劉耀敏[17]等研究顯示慢性活動性、肝炎后肝硬化及重型肝炎患者血清CRP陽性率較高，認為其陽性率高與慢性活動性、肝炎后肝硬化和重型肝炎較急性肝炎時內(nèi)質(zhì)網(wǎng)細胞器的變化較為重，致使CRP合成和分泌能力增強，釋放入血增多有關(guān)。顧愛華[18]研究也顯示慢性活動性病毒性乙型肝炎患者急性時相蛋白hs-CRP血清表達較健康者顯著增加，與國外報道相符合[19]。

3.3 乙型肝炎后肝硬化、原發(fā)性肝癌與hs-CRP水平關(guān)系 由于肝硬化患者肝實質(zhì)細胞受到損傷，肝臟細胞代償功能受減退，肝臟解毒功能障礙，所引發(fā)的凝血機制障礙以及脾功能亢進所引起的血細胞減少等因素使得肝硬化患者免疫力下降和感染概率增高，肝硬化患者門體側(cè)枝循環(huán)的建立和開放也增加了細菌進入體內(nèi)的概率，因而認為肝硬化患者常發(fā)生感染而引起機體反應性CRP升高。李美珠[19]究結(jié)果顯示，肝硬化患者血清hs-CRP水平明顯升高，且與健康對照組比較差異有統(tǒng)計學意義，同時證實hs-CRP的升高與病情程度有關(guān)系，表現(xiàn)為失代償期患者較代償期患者升高更明顯。景桂軍[21]等研究結(jié)果也顯示肝硬化組CRP值顯著高于健康對照組，而且還顯示病毒性肝炎肝硬化組CRP高于酒精性肝硬化組。研究顯示CRP在各種肝硬化中均升高，認為可能與CRP主要因肝細胞在白介素 1β(interleukmin-1β,IL-1β)、TNF-α刺激下合成有關(guān)。

近年來，CRP在腫瘤中的應用也受到了關(guān)注，并且發(fā)現(xiàn)在腫瘤中CRP增高[21]，學者提出腫瘤可能由炎性反應引起的假設(shè)，認為慢性炎性反應可增加患腫瘤的危險性[23，24]。梁展華[25]研究結(jié)果顯示，肝病患者血清hs-CRP水平顯著高于健康對照組，并且肝癌組hs-CRP水平顯著高于肝硬化、肝炎組。表明hs-CRP在一定程度下能反映肝損傷和嚴重程度。高國生[26]等從細胞水平上HBV對CRP表達的影響，采用RT-PCR檢測人肝癌細胞系HepG2和整合了HBV全基因組的細胞系HepG2.2.15中CRP的表達水平的差異，結(jié)果顯示：HepG2.2.15中CRP的mRNA含量明顯高于HepG2細胞中CRP mRNA的含量，從而表明HBV能夠在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)CRP mRNA的表達。并且得出所有HBV感染患者CRP血清水平均較正常對照組有不同程度升高的結(jié)論，增高程度有著原發(fā)性肝癌>肝炎后肝硬化>慢乙肝重度>慢乙肝中度>慢乙肝輕度的關(guān)系。

綜上所述，乙型肝炎是常見病，且嚴重危害人類健康；hs-CRP是反映各器官炎性、組織損傷的一項靈敏指標?？傊?，通過研究乙型肝炎患者血清hs-CRP水平在病程中變化規(guī)律對臨床上乙型肝炎患者的病情判斷和治療均有重要的臨床意義。隨著超敏CRP檢測技術(shù)的發(fā)展，CRP的臨床應用前景將更加廣闊。同時，CRP這個指標應當引起臨床醫(yī)生的重視，需要和科研工作者共同努力，以發(fā)揮其更大的醫(yī)學應用價值。

[1]Pungpapong S,Kim WR,Poterueha JJ.Natural history of hepatitis B virus infection：an update for clinicians[J].Mayo Clin Proc,2007,82(8)：967-975.

[2]Wei J,Wang YQ,LU ZM,et al.Detection of anti-preSl antibodies for recovery of hepatitis B parlors by immunoassay[J].World J Gastroenterol，2002,8:276-281.

[3]Liu DX.A new hypothesis of pathogenetic mechanism of viral hepatitis B and C[J].Med Hypotheses,2001,56:405-408.

[4]汪 明，李 雯，李 艷，等.慢性乙型肝炎患者細胞免疫功能探討[J].國際檢驗醫(yī)學雜志，2010,31(3)：295-296.

[5]周 新，涂植光,主編.臨床生物化學和生物化學檢驗[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2003:57-58.

[6]孟衛(wèi)東，陳雙峰.超敏C-反應蛋白的研究現(xiàn)狀[J].國際檢驗醫(yī)學雜志，2010,31(4)：346-348.

[7]Tsai HT,Tsai TH,Lu TM,et al.Immunopathology of hepatitis B virus infection[J].Int Rev Immunol，2008,27(6)：427-446.

[8]LeeY,Park US,Choi I,et al.Human interleukin 6 gene is activated by hepatitis B virus-X protein in human hepatoma cells[J].Clin Cancer Res,1998,4(7):1711-1717.

[9]Ohno H,Kaneko S,Kobayashi K,et al.Human hepatitis B virus enhancer 1 is responsive to human interleukin-6[J].J Med Virol,1997,52(4):413-418.

[10]胡忠昌.急性病毒性肝炎患者C-反應蛋白測定的臨床意義[J].中原醫(yī)刊，2008,35(4)：12-13.

[11]莫鋒利.45例急性乙型肝炎C-反應蛋白表達的臨床評價[J].臨床研究，2009,47(1)：70-72.

[12]莫和國，徐 寧.乙肝病毒感染與細胞因子的關(guān)系探討[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2010,12(30)：155-157.

[13]Gedik M,Ozekinci T,Ozbek E,et al.Lack of correlation between CRP and B viral load in serum of patients with chronic HBV[J].J Infect,2007,54(2)：204.

[14]王 欣，王 宇，管園園.乙肝HBV-DNA陽性患者血清超敏C反應蛋白檢測的臨床意義[J].中國臨床研究，2010,23(12)：1132.

[15]程玉萍，許亞輝，孫 婷.病毒性肝炎患者血清CRP和補體C3的變化及其意義[J].實用醫(yī)技雜志，2007,14(35)：4816-4817.

[16]劉耀敏，王立中，馬 臣.血清C反應蛋白檢測在病毒性肝炎中的意義[J].承德醫(yī)學院學報，1997，14(2)：107-108.

[17]徐永居.血清C反應蛋白的檢測在病毒性肝炎中的意義[J].臨床醫(yī)學，1995,15(1)：37-38.

[18]顧愛華，汪月祥，李麗敏.慢性乙型病毒性肝炎患者血清細胞因子與超敏C反應蛋白水平分析 [J].中國全科醫(yī)學，2011,14(21):2431-2432.

[19]Pawlowska M,Halota W,Smukalska E,et al.Serum IL-2 and sIL-2R concentration in children with chronic hepatitis B[J].Pol Merkur Lekarski,2005,18(103)：33-35.

[20]李美珠，梁指榮，鄭雪蓮.肝硬化患者超敏-C反應蛋白、腺苷脫氨酶檢測結(jié)果分析[J].國際檢驗醫(yī)學雜志，2011,32(19)：2267-2268.

[21]穆桂軍，劉艷欣，郝偉鳳，等.肝硬化患者血清C-反應蛋白檢測及其臨床意義[J].黑龍江醫(yī)藥科學，2011,34(2)：97.

[22]程玉萍，華 川.C反應蛋白測定在腫瘤中的臨床應用[J].華北國防醫(yī)藥，2005,17(3)：202-203.

[23]Chung YC,Chang YF.Serum C-reactive protein correlats with survival in colorectal cancer[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2003,15:369-373.

[24]Nikiteas NI,Tzanakis N,Gazouli M,et al.Serum IL-6 TNFalpha and CRP levels in Greek colorectal cancer patients:implications[J].Word J Gastroenterol,2005,11:1369-1643.

[25]梁展華.超敏C-反應蛋白在肝病診斷中的臨床應用價值[J].中國當代醫(yī)藥，2010,17(18)：74-75.

[26]高國生，徐曉珍.乙型肝炎患者CRP檢測的臨床意義及細胞水平研究[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志，2011,21(8)：1912-1913.

R446.62，R512.6+2

A

1674-1129(2012)04-0342-03

10.3969/j.issn.1674-1129.2012.04.007

江西省自然科學基金項目，編號2010JX02723

鐘 嵐，女，1984年10月出生，南昌大學第一附屬醫(yī)院傳染科研究生。