應(yīng)重視華法林治療過程中的影響因素

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院（100020）那開憲

民航總醫(yī)院（100025）余平

北京朝陽區(qū)八里莊第二社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心（100025）張桂云

抗凝治療是心血管領(lǐng)域藥物治療中極為常見的治療方法，多個(gè)臨床試驗(yàn)的薈萃分析表明，應(yīng)用劑量調(diào)整的華法林INR（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值）（在2.0～3.0)抗凝治療可使房顫患者血栓栓塞事件下降68%，而用阿司匹林僅能使栓塞率降低22%。目前，臨床上常用的抗凝藥物有肝素和華法林，而華法林因其門診使用方便和療效顯著使其成為目前最為常用的口服抗凝藥物。但是應(yīng)用華法林有很多的注意事項(xiàng)及局限性，還有很多的影響因素，大大影響華法林在臨床上的應(yīng)用[1]。

1 華法林的藥理作用

華法林的化學(xué)結(jié)構(gòu)為3－(a－苯基丙酮)4－羥基香豆素，它通過抑制肝臟維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ 、X合成所需的維生素K環(huán)氧化物還原酶，使無活性的氧化型維生素K(Vit K)無法還原為有活性的還原型VitK，阻止Vit K的循環(huán)應(yīng)用，干擾Vit K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ 、Ⅸ、X的羧化，使這些凝血因子無法活化，僅停留在前體階段(有抗原，無活性)，而達(dá)到抗凝目的。香豆素類藥物抗凝作用能被低劑量的維生素K1拮抗，維生素K1在肝臟中的儲(chǔ)積使維生素K環(huán)氧化物還原酶通過旁路起作用。應(yīng)用大劑量的維生素K1治療（通常> 5 mg），通過啟動(dòng)維生素K環(huán)氧化物還原酶旁路，能在一周內(nèi)致華法林抵抗。華法林在體外無抗凝作用，對(duì)已形成的血栓無效。華法林可通過胃腸道迅速吸收，進(jìn)入循環(huán)與血漿白蛋白結(jié)合，在肝內(nèi)蓄積。華法林口服90分鐘血漿濃度達(dá)高峰，12～24小時(shí)起抗凝作用，半衰期36～42小時(shí)，生物利用度100%。用藥后1d 發(fā)揮作用，3～4d達(dá)高峰，作用維持2～5d。華法林主要由肝細(xì)胞微粒體細(xì)胞色素P4502C9酶羥基化后，由腎臟排出體外。

2 華法林與其他抗栓藥物之間的差別

目前常用的抗栓藥物有華法林、阿司匹林、氯吡格雷等。阿司匹林及氯吡格雷是抗血小板藥物，它可抑制血小板的粘附、聚集和釋放功能，阻止血栓形成。而華法林是臨床上應(yīng)用最早的口服抗凝藥物，其作用主要在肝臟微粒體內(nèi)抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。臨床上常測(cè)定血漿凝血酶原時(shí)間就是測(cè)定凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活性，華法林可顯著延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間，對(duì)血栓的形成有明顯抑制作用，尤其是對(duì)于靜脈血栓形成作用更為明顯。因?yàn)殪o脈血栓形成主要與上述凝血因子的激活有密切關(guān)系，心房?jī)?nèi)的血栓形成大致與靜脈血栓形成機(jī)理是相同的，所以采取的治療措施應(yīng)以華法林治療較為適宜。對(duì)于動(dòng)脈內(nèi)血栓形成，主要與血小板激活機(jī)制有關(guān)，故應(yīng)以抗血小板制劑如阿司匹林及氯吡格雷較為適宜。華法林、阿司匹林、氯吡格雷這些藥物究竟哪一個(gè)藥物對(duì)于血栓栓塞的防治效果最好，國(guó)際上進(jìn)行了一系列大規(guī)模臨床試驗(yàn)，直接比較這三種藥物對(duì)于預(yù)防血栓栓塞的療效，其結(jié)果顯示，華法林降低腦卒中療效顯著高于阿司匹林，相對(duì)危險(xiǎn)比值為46%，降低缺血性腦卒中事件的相對(duì)危險(xiǎn)比值為52%，但同時(shí)主要出血事件增加1.7倍，說明華法林抗凝治療較阿司匹林更有效，但是出血發(fā)生率明顯高于阿司匹林組。

因此，華法林降低房顫腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)效果顯著優(yōu)于阿司匹林。氯吡格雷也可用于預(yù)防血栓形成的治療，不需要監(jiān)測(cè)INR而且出血的風(fēng)險(xiǎn)性較低，但其預(yù)防腦卒中的療效遠(yuǎn)不如華法林。即便聯(lián)合阿司匹林加氯吡格雷預(yù)防中風(fēng)的作用，其預(yù)防的療效也明顯不如華法林。房顫血栓栓塞的多項(xiàng)一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)的薈萃分析顯示，華法林治療使腦卒中的相對(duì)危險(xiǎn)降低68%，使病死率下降3%，而阿司匹林使房顫患者腦卒中的發(fā)生率降低36%。研究還發(fā)現(xiàn)華法林使女性患者腦卒中的發(fā)生率降低84%，男性降低60%，女性患者用華法林抗凝治療獲益更大。房顫腦卒中的二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)表明，華法林可使腦卒中的年發(fā)生率由12%降至4%，這意味著每治療13例房顫患者，每年即可減少l例腦卒中的發(fā)生。目前已有大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)均證實(shí)華法林抗凝效果優(yōu)于阿司匹林及氯吡格雷，這已成為醫(yī)務(wù)界的共識(shí)。

3 應(yīng)充分重視華法林的副作用

由于華法林治療有效范圍較窄，有效抗凝的INR常常和出血的INR相互重疊, 故出血是華法林常見主要并發(fā)癥。長(zhǎng)期抗凝治療每年出血發(fā)生率為1.1%～8.1% 。出血可涉及消化道、呼吸道、泌尿道出血，顱內(nèi)出血最為嚴(yán)重甚至可危及生命。最常見的出血部位是皮膚、黏膜、胃腸道及泌尿生殖道。一般來講，出血的并發(fā)癥最常出現(xiàn)于治療的前三個(gè)月，而且出血風(fēng)險(xiǎn)常常見于以下人群：高齡，嚴(yán)重的腦、心臟、腎臟或肝臟疾病，腦血管或周圍血管疾病，抗凝強(qiáng)度不穩(wěn)，服用非甾體類抗炎藥，飲酒及外傷等人群。研究表明出血的危險(xiǎn)程度和抗凝強(qiáng)度有關(guān)，當(dāng)INR為3.0～4.4時(shí)，出血的發(fā)生率是INR為2.0～2.9的2倍；INR為4.5～6.0時(shí)，出血的發(fā)生率是INR 為2.0～2.9的4倍；INR大于7.0時(shí)，出血的發(fā)生率是INR為2.0～2.9的5倍。在我國(guó)，研究表明合理的INR強(qiáng)度為2.0～3.0。INR<1.5時(shí)，栓塞危險(xiǎn)明顯增加，INRI>3.0時(shí)，出血危險(xiǎn)增加 。因此，在臨床應(yīng)用過程中選擇合適的華法林劑量是十分重要的，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)INR及注意藥物的相互作用和患者的其他危險(xiǎn)因素。服用華法林其他副作用還有：胃功能紊亂、蕁麻疹、禿發(fā)及皮膚壞死等。

4 影響華法林藥理作用的一些因素

華法林的藥理作用易受患者自身情況（肝腎功能、發(fā)熱、疾病狀態(tài)、手術(shù)、遺傳）、年齡、一些食物、一些藥物（西藥、中藥）等多種因素影響，干擾華法林的藥效。如當(dāng)慢性肝病患者、甲狀腺功能亢進(jìn)患者、營(yíng)養(yǎng)不良、腹瀉、手術(shù)創(chuàng)傷后等情況下導(dǎo)致機(jī)體血漿蛋白水平低下時(shí)，患者對(duì)華法林更敏感，使華發(fā)林作用增強(qiáng)；隨年齡增長(zhǎng)，華發(fā)林清除率降低，因此，老年人對(duì)華發(fā)林反應(yīng)性增加?；技毙圆?、發(fā)熱、氣候燥熱以及注射流感疫苗等均可以使凝血時(shí)間延長(zhǎng)，增強(qiáng)華法林的抗凝作用。

5 臨床上影響華法林藥理作用的常用西藥

有些藥物通過抑制維生素K依賴凝血因子合成、加快清除，或干擾其他凝血途徑達(dá)到增強(qiáng)華法林的抗凝作用。維生素K主要來自植物中的葉綠醌，它能通過華法林非敏感途徑生成KH2，抵消華發(fā)林的抗凝作用。使華法林抗凝作用減弱的藥物：苯妥英納、苯巴比妥、VitK、利福平、安體舒通、口服避孕藥。有的藥物可使華法林抗凝作用增強(qiáng)、INR值升高：阿司匹林、保泰松、利尿酸、西咪替丁、D860、奎尼丁、前列環(huán)素、氯吡格雷、滅滴靈，丙咪嗪及二代、三代頭孢菌素應(yīng)用（腸道細(xì)菌被抑制后，通過抑制腸道產(chǎn)生維生素K的吸收減少，影響凝血因子合成，使VitK合成下降）。在華法林服用過程中，如與上述藥物合并使用時(shí)（尤其是與阿司匹林和某些氟喹諾酮類抗生素合用時(shí)可以增強(qiáng)華法林或其衍生物的抗凝作用），要密切監(jiān)測(cè)INR，以隨時(shí)增減華法林的劑量，使INR保持于2.0～3.0間。

6 臨床上影響華法林藥理作用的常用中藥

臨床研究發(fā)現(xiàn)華法林與銀杏合用可致腦出血；大蒜與華法林合用可致血小板功能障礙；當(dāng)歸含有香豆素，與華法林合用可致大面積皮下出血。因此，華法林與大蒜、當(dāng)歸、丹參或番木瓜合用可致INR升高，增加華法林的抗凝作用。大量的研究表明一些中草藥能夠與華法林發(fā)生一定的或潛在的相互作用（包括對(duì)血小板有影響及含有天然香豆素類藥物），增強(qiáng)或減弱華法林的抗凝作用，加重出血的危險(xiǎn)性或顯著增加血栓栓塞性并發(fā)癥的發(fā)生。這些中草藥主要通過與細(xì)胞色素P450而改變?nèi)A法林的代謝，例如貫葉連翹、寧夏枸杞等中藥可通過對(duì)細(xì)胞色素P450的作用來增強(qiáng)華法林的代謝，而導(dǎo)致INR降低，使華法林抗凝作用減弱。與華法林相互作用，具有增加抗凝作用的中草藥：當(dāng)歸、茴香、洋甘菊、甘草蕓香、丁香、郁金香、大蔥、大蒜、姜、銀杏、丹參、番木瓜和南非鉤麻等。一些藥物通過對(duì)細(xì)胞色素P450的作用來增強(qiáng)華法林的代謝，而導(dǎo)致INR降低，使華法林抗凝作用減弱，這些藥物是：人參、西洋參、貫葉連翹、寧夏枸杞、茶葉、花莖甘藍(lán)等。

7 臨床上影響華法林藥理作用的一些飲食

華法林還可以與一些食物之間產(chǎn)生相互作用而導(dǎo)致INR波動(dòng)、抗凝效果改變，尤其是那些影響CYP2C9代謝酶或富含維生素K的食物。接受華法林長(zhǎng)期治療的患者對(duì)飲食中維生素K的變化非常敏感，增加飲食中維生素K的攝取能減弱華法林的抗凝作用。這就要求長(zhǎng)期服用華法林的患者每天飲食中有必要保持飲食的相對(duì)平衡，尤其是富含維生素k的綠色蔬菜的攝入量，保持相對(duì)平衡。維生素K能促進(jìn)凝血，而華法林與維生素K的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，在體內(nèi)可與維生素K競(jìng)爭(zhēng)，從而影響維生素K的利用，使許多依賴維生素K的凝血因子無法生成，從而達(dá)到抗凝血、防血栓的作用。在服用華法林期間，短時(shí)間內(nèi)進(jìn)食大量富含維生素K的食物，如動(dòng)物肝臟和綠色蔬菜等，會(huì)使華法林的抗凝作用減弱。減弱華法林抗凝效果的食物：菠菜、卷心萊、蘆筍、西芹、芥藍(lán)菜花、豌豆、牛肝、蛋黃、鷹嘴豆、扁豆、甘藍(lán)、椰菜、生菜、綠豆、大豆、海藻，低糖、高蛋白食物，綠茶、豆奶、諾麗果汁、納豆等富含維生素K會(huì)減弱華法林的抗凝效果。增強(qiáng)華法林抗凝效果的食物：芒果汁、魚油、大蒜、葡萄柚等食物與華法林合用可以增強(qiáng)其抗凝作用。食物中維生素K攝入不足時(shí)，應(yīng)注意一些抗生素對(duì)華法林的影響，磺胺和廣譜抗生素能加強(qiáng)華法林的抗凝作用，機(jī)制可能與腸道正常菌落清除有關(guān)。

8 如何監(jiān)測(cè)華法林

華法林特點(diǎn)是治療有效范圍狹窄，華法林的用藥個(gè)體差異很大，達(dá)到相同療效的藥物劑量可相差l0倍以上。華法林用藥劑量不足使抗凝治療失敗；劑量過大又易導(dǎo)致出血，嚴(yán)重時(shí)可危及生命。有效抗凝的INR常常和出血的INR相互重疊, 因此，醫(yī)生應(yīng)通過監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化用藥。由于華法林有潛在出血危險(xiǎn)、藥理作用受多種食物和藥物影響等特點(diǎn)，其監(jiān)測(cè)具有非常重要的意義。