臨床藥師參與卡培他濱致腹瀉一例

尹 月，邱新野，劉 杰，劉澤源

XELOX方案是晚期結(jié)腸癌患者的常用方案，能有效延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，改善患者的生活質(zhì)量。其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為手足綜合征、腹瀉以及骨髓抑制。但腫瘤患者往往因卡培他濱致腹瀉而中止化療。臨床藥師在用藥過(guò)程中加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)并提出合理的用藥建議。本文通過(guò)對(duì)1例卡培他濱致頑固性腹瀉的藥學(xué)監(jiān)護(hù)進(jìn)行分析，旨在為臨床提供參考。

1 病例資料

患者，男，78 歲，身高170 cm，體重63 kg，PS 1分，既往無(wú)藥物過(guò)敏史。因結(jié)腸癌根治術(shù)后5年7個(gè)月，并雙肺、腦轉(zhuǎn)移放化療后，靶向治療后3周，擬行進(jìn)一步化療入院。患者自述近日胸悶、憋氣加重，考慮雙肺轉(zhuǎn)移進(jìn)展，于2011年12月12日給予貝伐珠單抗注射液聯(lián)合XELOX化療方案，給予奧沙利鉑(Oxaliplatin)130 mg/m2靜脈滴注，第1天;卡培他濱 1000 mg/m2口服，2次/d，持續(xù)14 d，首劑在當(dāng)天晚飯后服用。21 d為1個(gè)周期。每個(gè)化療周期同步給予貝伐單抗5 mg/kg，分別在化療周期內(nèi)的第1、15天進(jìn)行。第1周期和第2周期化療期間曾出現(xiàn)Ⅱ度腹瀉(大便次數(shù)增加5次/d)，未出現(xiàn)水樣便，將卡培他濱劑量減少至原劑量的3/4，未給予特殊處理，2 d后大便即恢復(fù)正常。第8天患者出現(xiàn)Ⅱ度嘔吐及Ⅱ度腹瀉，大便為糊狀便，患者家屬要求給予處理，即給予洛哌丁胺(易蒙停)首次口服4 mg，隨后每隔2 h給予2 mg，每日最大劑量為16 mg，治療2 d后患者腹瀉未見(jiàn)緩解，化療第10天患者出現(xiàn)Ⅲ度腹瀉(大便次數(shù)增加8～9次/d)，出現(xiàn)水樣便，無(wú)膿血，約每2 h便1次，并伴有輕度脫水表現(xiàn)。藥師建議醫(yī)師立即停用洛哌丁胺，給予生長(zhǎng)抑素(奧曲肽)0.1 mg皮下注射，3次/d。醫(yī)師采納，并囑患者停止所有含乳糖、乙醇及高滲性食物;每天保證8～10大杯清水;少食多餐易消化吸收食物，記錄大便次數(shù)、伴隨癥狀并報(bào)告給醫(yī)師或藥師，24 h后腹瀉逐漸好轉(zhuǎn)。48 h后大便次數(shù)明顯減少，為糊狀便。給予患者靜脈補(bǔ)液，保持水、電解質(zhì)和酸堿平衡。維持上述治療不變。繼續(xù)給予生長(zhǎng)抑素治療，2 d后患者完全恢復(fù)正常。

2 討論

患者于服用卡培他濱后出現(xiàn)化療相關(guān)性腹瀉?？ㄅ嗨麨I(Xeloda)是一種口服氟嘧啶類化療藥，通過(guò)三步酶促反應(yīng)，選擇性地在腫瘤組織中轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶?？ㄅ嗨麨I所致腹瀉在腫瘤患者臨床治療中并不少見(jiàn)，文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率高達(dá)47.7%，3級(jí)或4級(jí)的嚴(yán)重腹瀉可達(dá)13%［1］。

貝伐單抗是重組人源化VEGF單克隆抗體，可特異性結(jié)合VEGF，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及腫瘤內(nèi)血管新生，抑制腫瘤生長(zhǎng)［2］。研究表明，貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱為主的方案對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者除高血壓和蛋白尿外，不良反應(yīng)無(wú)明顯增加［3］?；颊?次應(yīng)用貝伐單抗+XELOX方案化療，治療期間出現(xiàn)的Ⅱ度嘔吐、Ⅱ度腹瀉為卡培他濱的常見(jiàn)不良反應(yīng);第1周期和第2周期治療后出現(xiàn)血壓升高，為貝伐單抗的常見(jiàn)不良反應(yīng)。應(yīng)用上述方案治療后曾先后2次出現(xiàn)Ⅱ度腹瀉，通過(guò)降低卡培他濱劑量，給予積極對(duì)癥治療，其腹瀉癥狀得到有效控制，說(shuō)明貝伐單抗聯(lián)合XELOX方案化療致腹瀉與卡培他濱有關(guān)，與應(yīng)用貝伐單抗無(wú)相關(guān)性?；熛嚓P(guān)性腹瀉的典型臨床表現(xiàn)為化療期間出現(xiàn)無(wú)痛性腹瀉或伴輕度腹痛，噴射性水樣便，1 d內(nèi)數(shù)次或數(shù)十次，持續(xù)5～7 d，可出現(xiàn)在化療當(dāng)天或化療后［4］。

目前，氟尿嘧啶類(5-FU及其前藥卡培他濱)是引起化療性相關(guān)腹瀉(CID)最常見(jiàn)的幾類化療藥物之一，近15%的患者會(huì)發(fā)生3～4級(jí)腹瀉［5］?？ㄅ嗨麨I引起的化療相關(guān)性腹瀉的機(jī)制是5-FU被磷酸化為5-FdUMP或者5-FUMP后，對(duì)增殖的小腸細(xì)胞較敏感，能導(dǎo)致小腸黏膜損傷，并干擾腸細(xì)胞的分裂，引起腸壁細(xì)胞壞死及腸壁的廣泛炎癥，造成吸收和分泌細(xì)胞數(shù)量之間的平衡發(fā)生變化，導(dǎo)致腹瀉。

目前，急性CID的常規(guī)治療藥物有洛哌丁胺、地芬諾酯等。大量臨床試驗(yàn)證實(shí)，洛哌丁胺效果更好。推薦的洛哌丁胺劑量為4 mg，開(kāi)始腹瀉2 mg/次，到每日最大劑量16 mg。大劑量洛哌丁胺不能緩解的患者或新發(fā)即為3、4級(jí)腹瀉患者推薦皮下應(yīng)用奧曲肽。臨床實(shí)驗(yàn)提示，奧曲肽100～150μg(3次/d)皮下注射治療患者的有效率為60%～95%［6］，優(yōu)于洛哌丁胺、蒙脫石等。

由于該患者在此療程出現(xiàn)Ⅲ度腹瀉，故下一療程應(yīng)用卡培他濱時(shí)，劑量應(yīng)調(diào)整為原劑量的75%，其他藥物劑量不變。

3 總結(jié)

在患者此周期治療過(guò)程所發(fā)生的不良反應(yīng)中，藥師認(rèn)為，化療相關(guān)性腹瀉是腫瘤患者化療中常見(jiàn)的并發(fā)癥，且可限制化療方案的順利實(shí)施。因此，對(duì)于發(fā)生化療相關(guān)性腹瀉的患者，應(yīng)及時(shí)準(zhǔn)確地采取防治措施，以避免影響臨床療效甚至危及患者生命。然而，早期預(yù)防也可減少化療相關(guān)性腹瀉的發(fā)生，治療中一旦發(fā)現(xiàn)有腹瀉跡象，應(yīng)及時(shí)調(diào)整藥物劑量或延遲給藥;此外，在患者治療中，醫(yī)生和藥師應(yīng)密切關(guān)注患者，詢問(wèn)患者排便次數(shù)以及最后治療后是否出現(xiàn)稀便或腹痛。在患者出現(xiàn)腹瀉后，藥師能夠?qū)λ幬锏倪x擇提出合理性的建議，在給予患者洛哌丁胺后，癥狀未緩解出現(xiàn)Ⅲ度腹瀉的情況下，在積極對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上，給予醋酸奧曲肽0.1 mg，皮下注射，3次/d。囑患者停止所有含乳糖、乙醇及高滲性食物，采用BRAT飲食原則;保證每天8～10大杯清水;少食多餐易消化吸收食物并記錄大便次數(shù)、伴隨癥狀并隨時(shí)報(bào)告，2 d后患者腹瀉癥狀改善。治療期間臨床藥師每日看望患者，幫助患者排解不良情緒，堅(jiān)定繼續(xù)治療的信心，增強(qiáng)了患者的依從性。最終，在醫(yī)生、藥師、護(hù)理人員的共同努力下，將患者的腹瀉降至最低，確保了化療用藥的安全性。

綜上所述，正確及時(shí)地提出用藥建議及對(duì)患者用藥教育對(duì)臨床藥師切入臨床工作具有非常重要的意義。

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