CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在炎性疾病中的研究

唐 琴 孫保亮

(山東省高校腦微循環(huán)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東泰安 271000)

1 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制炎癥反應(yīng)維持免疫耐受的理論基礎(chǔ)

CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞(CD4+CD25+Foxp3+regulatory T cells，簡(jiǎn)稱 Tregs)是 Sakaguchi等于1995年首次報(bào)道存在于正常人和鼠類外周血及脾臟組織中，具有維持自身免疫耐受功能的一種T細(xì)胞亞群［1］。Tregs占正常成年大鼠和人類CD4+T細(xì)胞總數(shù)的5% ～10%，包括來(lái)源于胸腺的自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(nTregs)和外周CD4+T細(xì)胞在一定條件下誘導(dǎo)而來(lái)的(iTregs)。Foxp3是特異性表達(dá)在CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞內(nèi)的一種轉(zhuǎn)錄因子，其基因序列在人類、小鼠和大鼠中具有高度同源性［2］，其在Tregs的發(fā)育和功能中發(fā)揮特殊的功能［3］。Tregs具有免疫無(wú)反應(yīng)性和免疫抑制性兩大特性，Tregs自身的免疫無(wú)反應(yīng)性，表現(xiàn)在其對(duì)于IL-2以及共刺激分子的作用無(wú)反應(yīng)，即使在TCR信號(hào)和IL-2的共同刺激下其增殖活化能力也很低;而Tregs的免疫抑制性，則表現(xiàn)為抑制T細(xì)胞的增殖、分化，阻礙抗原提呈細(xì)胞(APC)的抗原提呈作用和直接介導(dǎo)靶細(xì)胞死亡。體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)研究表明，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞通過(guò)抑制CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞的激活、擴(kuò)增、分化，以及效應(yīng)功能發(fā)揮免疫抑制功能［4］，降低炎癥反應(yīng)。致炎因素的不同可以導(dǎo)致不同類型的炎性疾病，現(xiàn)將Tregs在不同種類的炎性疾病中的相關(guān)研究綜述如下。

2 Tregs在各類致炎因素導(dǎo)致的炎性疾病中的研究

2.1 Tregs在感染性炎性疾病中的研究

細(xì)菌、病毒、寄生蟲等微生物入侵引起的炎癥稱為感染性炎癥。人類和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均已證明Tregs在感染因素介導(dǎo)的免疫反應(yīng)及入侵病原體的清除過(guò)程中發(fā)揮重要作用。Suvas等［5］通過(guò)去除感染單純皰疹病毒(HSV)小鼠體內(nèi)的Tregs，觀測(cè)到病毒介導(dǎo)的炎性反應(yīng)的程度增加，首次證實(shí)了Tregs對(duì)病毒感染的影響。在慢性乙肝病毒(HBV)和丙肝病毒(HCV)感染的患者中均可見外周血中Tregs的增加。體外實(shí)驗(yàn)表明去除外周血中的Tregs可導(dǎo)致患者體內(nèi)T細(xì)胞對(duì)HBV、HCV、巨細(xì)胞病毒(CMV)和人類免疫缺陷病毒(HIV)的反應(yīng)增加。Toka等［6］證實(shí)Tregs的去除可導(dǎo)致病毒清除率的增加。同樣Tregs在人類鉤蟲病感染時(shí)造成的免疫抑制狀態(tài)，促成了鉤蟲在人體內(nèi)的長(zhǎng)期存活［7］。盡管人類已對(duì)Tregs在細(xì)菌、真菌、寄生蟲和病毒感染等致炎因素導(dǎo)致的感染性炎癥中進(jìn)行了大量的研究，但研究結(jié)果仍存在一定的差異。Tregs的激活在感染過(guò)程中一方面雖可以消除保護(hù)性免疫，另一方面又可以限制炎癥反應(yīng)對(duì)周圍組織所造成的有害免疫反應(yīng) 。因此進(jìn)一步研究Tregs動(dòng)員、激活和識(shí)別抗原的機(jī)制才可以尋找出感染性炎性疾病中Tregs發(fā)揮保護(hù)作用和導(dǎo)致病理?yè)p害之間的最佳平衡點(diǎn)。

2.2 Tregs在自身免疫性炎性疾病中的研究

2.2.1 Tregs在系統(tǒng)性自身免疫性炎性疾病中的研究

風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種異常的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)重塑為特征的慢性自身免疫性炎性疾病。Morgan等使用膠原蛋白誘導(dǎo)的系統(tǒng)性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型相繼研究表明去除Tregs加速疾病的發(fā)展，然而過(guò)繼性轉(zhuǎn)移Tregs可以預(yù)防疾病的發(fā)生［8-9］。在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的早期關(guān)節(jié)滑液中雖可檢測(cè)到增多Tregs，然而外周血中Tregs的數(shù)目明顯減少。Jang等［10］研究表明Tregs通過(guò)抑制繼發(fā)性免疫器官和滑液中T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(DC)的活性減輕自身免疫性關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重性。以上研究表明Tregs可能聚集到關(guān)節(jié)滑液中抑制炎癥反應(yīng)，但可能由于抑制強(qiáng)度低，導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

2.2.2 Tregs在器官特異性自身免疫性炎性疾病中的研究

Tregs與多發(fā)性硬化:多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性炎性疾病，表現(xiàn)為血管周圍炎性反應(yīng)，脫髓鞘改變和神經(jīng)功能缺失，其病理?yè)p傷歸因于透過(guò)血腦屏障的自身反應(yīng)性T細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的激活。在MS的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓膜炎(EAE)中，Tregs具有明確的保護(hù)作用，通過(guò)抑制髓磷脂特異致病性Th1細(xì)胞產(chǎn)生炎性因子，同時(shí)在誘導(dǎo)EAE前Tregs的提前轉(zhuǎn)移可以降低疾病的嚴(yán)重性［11］。Viglietta等［12］對(duì)比分析了MS病人的 CD4+CD25hiTregs頻率和功能，與健康人相比，MS患者外周血中CD4+CD25hiTregs出現(xiàn)的頻率無(wú)明顯差異，但抑制功能較正常人減小。這種抑制功能的減少源自Tregs的功能缺損，而不是Tregs的存活率或針對(duì)效應(yīng)細(xì)胞的敏感性降低。Huan等［13］進(jìn)一步研究表明MS患者外周血中Tregs抑制功能的降低源自Foxp3轉(zhuǎn)錄信息和蛋白表達(dá)的異常。在復(fù)發(fā)性緩和性多發(fā)性硬化(RRMS)患者外周血中Tregs的Foxp3蛋白表達(dá)減少，外周血中Tregs數(shù)目減少，而在繼發(fā)性進(jìn)展性多發(fā)性硬化(SPMS)患者外周血未見Tregs的異常［14-15］。Libera等平［16］研究表明 Tregs是 MS 患者疾病活動(dòng)的標(biāo)志，在MS的穩(wěn)定期，Tregs表達(dá)的CD25，CD39，F(xiàn)oxp3，CTLA-4，GITR分子均較正常人減低，而MS的復(fù)發(fā)階段，其表達(dá)的分子恢復(fù)到正常水。由此可知，Tregs的數(shù)目及Foxp3蛋白的表達(dá)都可能與炎癥性腸病的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)。

Tregs與胃腸道炎性疾病:A型萎縮性胃炎是一種影響到胃底和胃體的自身免疫性慢性炎癥，以粘膜層單核細(xì)胞的浸潤(rùn)和針對(duì)壁細(xì)胞的H+/K+ATP酶質(zhì)子泵的抗體產(chǎn)生為特征的自身免疫性病。10%～15%的病人可以發(fā)展成惡性貧血。在人類和動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)自身免疫性性胃炎的發(fā)生源于CD4+T細(xì)胞對(duì)胃中H+/K+ATP酶α和β亞基的破壞。Sakaguchi等［17］首次證明通過(guò)去除體內(nèi) Tregs，可以導(dǎo)致自身免疫性胃炎的發(fā)生。DiPaolo等［18］發(fā)現(xiàn)在自身免疫性胃炎發(fā)展過(guò)程中，Tregs阻止抗原特異性T細(xì)胞向Th1細(xì)胞的分化，但并不阻止淋巴結(jié)中自身反應(yīng)T細(xì)胞的擴(kuò)增，但Zwar等［19］研究發(fā)現(xiàn)在小鼠Tregs過(guò)繼性轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)中，Tregs能抑制胃部引流淋巴結(jié)中H+/K+ATP酶特異性的T細(xì)胞擴(kuò)增，并且這種抑制效應(yīng)與對(duì)胃炎的保護(hù)作用相關(guān)。以上研究均表明Tregs通過(guò)影響效應(yīng)T細(xì)胞，對(duì)自身免疫性胃炎發(fā)揮保護(hù)作用。

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，是一種以腸道粘膜固有層炎性細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的慢性炎癥。從IBD患者和動(dòng)物模型可知這種炎癥源自機(jī)體對(duì)腸道粘膜的異常免疫反應(yīng)。在健康情況下，Tregs限制腸道對(duì)暴露于腸道的大量共生菌和食物抗原產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)。Tregs的抑制活性可以維持腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，同時(shí)其功能失調(diào)可以促進(jìn)IBD的發(fā)生。Powire等于1993年創(chuàng)立CD45RBhighCD4+T細(xì)胞至SCID(syngeneic immunodeficient mice)小鼠，成功誘導(dǎo)出IBD的動(dòng)物模型［20］。Mottet等［21］應(yīng)用此模型首次證實(shí)Tregs可以減輕粘膜固有層炎性浸潤(rùn)，恢復(fù)正常的腸結(jié)構(gòu)，同時(shí)可見Tregs在腸系膜淋巴結(jié)和炎癥部位增生。此項(xiàng)研究為以后IBD的研究指明了方向。在IBD患者外周血中Tregs的數(shù)目，與疾病的活性相關(guān)，在疾病的緩解期增加，在疾病的活動(dòng)期減少。Saruta等［22］證實(shí)克羅恩病患者外周血中Tregs數(shù)目增加。盡管以上外周血中的結(jié)果存在一定的差異，但結(jié)果共同認(rèn)為炎癥部位及其周圍的腸系膜固有層和腸系膜淋巴結(jié)的Tregs比例增加。Makita等［23］證實(shí)將腸粘膜固有層的Tregs轉(zhuǎn)移至IBD動(dòng)物模型中，可以阻止慢性腸炎的發(fā)展，同時(shí)證實(shí)腸粘膜固有層是Tregs抑制效應(yīng)T細(xì)胞、控制腸道炎癥的場(chǎng)所。

Tregs與自身免疫性甲狀腺炎:在自身免疫性甲狀腺炎患者中可見Tregs的功能減低，在橋本甲狀腺炎(自身免疫性甲狀腺炎的一種)的動(dòng)物模型—實(shí)驗(yàn)性自身免疫性甲狀腺炎可見Tregs發(fā)揮保護(hù)作用［24］。Wang等［25］認(rèn)為 Tregs的功能缺陷，打破了免疫耐受產(chǎn)生的異常細(xì)胞因子的凋亡，誘導(dǎo)了細(xì)胞凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致甲狀腺的破壞。目前Tregs對(duì)自身免疫性甲狀腺炎的影響機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

3 Tregs在其他與炎癥有關(guān)的疾病中的研究

缺血性腦卒中是血栓或栓子導(dǎo)致腦血管的驟然堵塞，近而導(dǎo)致腦組織即刻的氧糖供應(yīng)障礙。越來(lái)越多的證據(jù)證實(shí)腦缺血后炎癥反應(yīng)是疾病進(jìn)展的主要原因［26］。循環(huán)中的白細(xì)胞(包括中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞)和血管內(nèi)皮細(xì)胞均參與此炎癥反應(yīng)過(guò)程。此外小膠質(zhì)細(xì)胞、星型膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元也是腦缺血后炎癥反應(yīng)的重要參與者。腦缺血本身亦可導(dǎo)致血腦屏障被破壞，壞死腦組織作為一種新抗原，激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，可誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞針對(duì)暴露的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原產(chǎn)生自身免疫性炎癥反應(yīng)［27］。近年來(lái)越來(lái)越多的研究致力于各種T淋巴細(xì)胞亞型在缺血性腦卒中扮演的角色，Liesz等首次證實(shí)通過(guò)抗體去除實(shí)驗(yàn)性腦缺血小鼠體內(nèi)Tregs，證實(shí)Tregs在腦卒中患者中具有調(diào)節(jié)梗死區(qū)淋巴細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的入侵，減少促炎性因子TNF-α，IFN-γ，IL-1β的產(chǎn)生，并且分泌IL-10對(duì)抗促炎性因子減輕炎癥反應(yīng)的神經(jīng)保護(hù)作用［28］。Ren等［29］考慮到其他Foxp3表達(dá)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的干預(yù)影響，而采用Foxp3DTR大鼠(即白喉毒素受體編碼序列基因序列插入到Foxp3等位基因的大鼠)，此基因序列與Foxp3轉(zhuǎn)錄因子同時(shí)表達(dá)，通過(guò)腹腔注射白喉毒素去除血液脾臟淋巴結(jié)中所有的Foxp3表達(dá)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，并未證實(shí)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對(duì)缺血性腦卒中的神經(jīng)保護(hù)作用。

帕金森病(Parkinson’s disease，PD):黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性缺失，是帕金森病的主要特征。越來(lái)越多的證據(jù)認(rèn)為小膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)元炎性反應(yīng)加速了這種神經(jīng)元退行性變。同時(shí)全身性炎癥反應(yīng)加速了PD病人或PD動(dòng)物模型的神經(jīng)元退行性變［30］。1-甲基-4-苯基-1，2，3，6 四氫 吡啶(MPTP)誘導(dǎo)的小鼠帕金森病模型進(jìn)行Tregs過(guò)繼性輸注，Tregs通過(guò)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，阻止多巴胺能神經(jīng)元退行性變，對(duì)動(dòng)物模型神經(jīng)功能進(jìn)行保護(hù)［31］。Reynolds等［32］證實(shí) Tregs 是通過(guò)減輕Th17細(xì)胞介導(dǎo)的黑質(zhì)紋狀體退行性變的機(jī)制，對(duì)PD模型發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。目前關(guān)于Tregs對(duì)PD的研究仍較少，但該研究從炎癥角度出發(fā)，使用免疫調(diào)節(jié)的策略治療PD，為PD的治療提供了一種新途徑。

動(dòng)脈粥樣硬化是一種免疫炎性疾病，脂質(zhì)在血管壁的沉積，誘導(dǎo)了粘附分子在血管內(nèi)皮的表達(dá)，導(dǎo)致多種炎性細(xì)胞募集，導(dǎo)致慢性炎癥的發(fā)生。Ath-Oufella等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明去除Tregs可以加重動(dòng)脈粥樣硬化［33］。同樣增加Tregs的數(shù)目可以減輕動(dòng)脈粥樣硬化［34］。Lin 等［35］研究表明 Tregs通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞的炎性屬性，引導(dǎo)其向分泌抗炎性因子的方向分化，減少其脂質(zhì)沉積的機(jī)制，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。目前Tregs減輕動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)

綜上所述，Tregs在各種致炎因素導(dǎo)致的疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Tregs的發(fā)育缺陷、數(shù)目異常、功能障礙都將會(huì)導(dǎo)致免疫耐受的失衡，疾病的發(fā)生。在自身免疫性炎性疾病中可以通過(guò)增加Tregs的數(shù)目，提高其抑制炎癥癥狀。然而在感染性炎性疾病中，Tregs抑制活性的增強(qiáng)，可能會(huì)降低機(jī)體自身對(duì)致病原的免疫，延長(zhǎng)致病原在體內(nèi)的存活時(shí)間。因此尋找Tregs既可以增加其抑制炎性反應(yīng)又可以不降低機(jī)體對(duì)感染因素的免疫的最佳平衡點(diǎn)，是以后研究的方向。相信通過(guò)對(duì)Tregs的不斷研究，一定會(huì)尋找一種合適的治療炎性疾病的免疫調(diào)節(jié)方法，應(yīng)用到更多的炎性相關(guān)性疾病領(lǐng)域中。

［1］ Sakaguchi S，Sakaguchi N，Asano M，et al.Immunologic selftolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains(CD25).Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases［J］.J Immunol，1995，155(3):1151-1164

［2］ Fontenot JD，Rudensky AY.A well adapted regulatory contrivance:regulatory T cell development and the forkhead family transcription factor Foxp3［J］.Nat Immunol，2005，6(4):331-337.

［3］ Fontenot JD，Gavin MA，Rudensky AY.Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+regulatory T cells［J］.Nat Immunol，2003，4(4):330-336.

［4］ Rudensky AY，Campbell DJ.In vivo sites and cellular mechanisms of T reg cell-mediated suppression［J］.J Exp Med，2006，203(3):489-492.

［5］ Suvas S，Azkur AK，Kim BS，et al.CD4+CD25+regulatory T cells control the severity of viral immunoinflammatory lesions［J］.J Immunol，2004，172(7):4123-4132.

［6］ Toka FN，Suvas S，Rouse BT.CD4+CD25+T cells regulate vaccine-generated primary and memory CD8+T-cell responses against herpes simplex virus type 1 ［J］.J Virol，2004，78(23):13082-13089.

［7］ Ricci ND，F(xiàn)iuza JA，Bueno LL，et al.Induction of CD4(+)CD25(+)FOXP3(+)regulatory t cells during human hookworm infection modulates antigen-mediated lymphocyte proliferation［J］.PLoS Negl Trop Dis，2011，5(11):e1383.

［8］ Morgan ME，Sutmuller RP，Witteveen HJ，et al.CD25+cell depletion hastens the onset of severe disease in collagen-induced arthritis［J］.Arthritis Rheum，2003，48(5):1452-1460.

［9］ Morgan ME，F(xiàn)lierman R，van Duivenvoorde LM，et al.Effective treatment of collagen-induced arthritis by adoptive transfer of CD25+regulatory T cells［J］.Arthritis Rheum，2005，52(7):2212-2221.

［10］ Jang Jang E，Cho ML，Oh HJ，et al.Deficiency of foxp3 regulatory T cells exacerbates autoimmune arthritis by altering the syno-vial proportions of CD4 T cells and dendritic cells［J］.Immune Netw，2011，11(5):299-306.

［11］ Kohm AP，Carpentier PA，Anger HA，et al.Cutting edge:CD4+CD25+regulatory T cells suppress antigen-specific autoreactive immune responses and central nervous system inflammation during active experimental autoimmune encephalomyelitis［J］.J Immunol，2002，169(9):4712-4716.

［12］ Viglietta V，Baecher-Allan C，Weiner HL，et al.Loss of functional suppression by CD4+CD25+regulatory T cells in patients with multiple sclerosis［J］.J Exp Med，2004，199(7):971-979.

［13］ Huan J，Culbertson N，Spencer L，et al.Decreased FOXP3 levels in multiple sclerosis patients［J］.J Neurosci Res，2005，81(1):45-52.

［14］ Venken K，Hellings N，Hensen K，et al.Rummens JL，Medaer R，D＇Hooghe M B，et al.Secondary progressive in contrast to relapsing-remitting multiple sclerosis patients show a normal CD4+CD25+regulatory T-cell function and FOXP3 expression［J］.JNeurosci Res，2006，83(8):1432-1446.

［15］ Venken K，Hellings N，Thewissen M，et al.Compromised CD4+CD25(high)regulatory T-cell function in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis is correlated with a reduced frequency of FOXP3-positive cells and reduced FOXP3 expression at the single-cell level［J］.Immunology，2008，123(1):79-89

［16］ Libera DD，Mitri DD，Bergami A，et al.T regulatory cells are markers of disease activity in multiple sclerosis patients［J］.PLoS ONE，2011，6(6):e21386.

［17］ Sakaguchi S，Sakaguchi N，Asano M，et al.Immunologic selftolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains(CD25).Breakdown of a single mechanism of selftolerance causes various autoimmune diseases［J］.J Immunol，1995，155(3):1151-1164.

［18］ DiPaolo RJ，Glass DD，Bijwaard KE，et al.CD4+CD25+T cells prevent the development of organ-specific autoimmune disease by inhibiting the differentiation of autoreactive effector T cells［J］.J Immunol，2005，175(11):7135-7142.

［19］ Zwar TD，Read S，van Driel IR，et al.CD4+CD25+regulatory T cells inhibit the antigen-dependent expansion of self-reactive T cells in vivo［J］.J Immunol，2006，176(3):1609-1617.

［20］ Powrie F，Leach MW，Mauze S，et al.Phenotypically distinct subsets of CD4+T cells induce or protect from chronic intestinal inflammation in C.B-17 scid mice［J］.Int Immunol，1993，5(11):1461-1471.

［21］ Mottet C，Uhlig HH，Powrie F.Cutting edge:cure of colitis by CD4+CD25+regulatory T cells ［J］.J Immunol，2003，170(8):3939-3943.

［22］ Saruta M，Yu QT，F(xiàn)leshner PR，et al.Characterization of FOXP3+CD4+regulatory T cells in Crohn＇s disease ［J］.Clin Immunol，2007，125(3):281-290.

［23］ Makita S，Kanai T，Nemoto Y，et al.Intestinal lamina propria retaining CD4+CD25+regulatory T cells is a suppressive site of intestinal inflammation［J］.J Immunol，2007，178(8):4937-49346.

［24］ Vasu C，Dogan RN，Holterman MJ，et al.Selective induction of dendritic cells using granulocyte macrophage-colony stimulating factor，but not fms-like tyrosine kinase receptor 3-ligand，activates thyroglobulin-specific CD4+/CD25+T cells and suppresses experimental autoimmune thyroiditis［J］.J Immunol，2003，170(11):5511-5522.

［25］ Wang SH，Baker JR.The role of apoptosis in thyroid autoimmunity［J］.Thyroid，2007 ，17(10):975-979.

［26］ Muir KW，Tyrrell P，Sattar N，et al.Inflammation and ischaemic stroke［J］.Curr Opin Neurol，2007，20(3):334-342.

［27］ Gee JM，Kalil A，Shea C，et al.Lymphocytes:potential mediators of postischemic injury and neuroprotection［J］.Stroke，2007，38(2 Suppl):783-788.

［28］ Liesz A，Suri-Payer E，Veltkamp C，et al.Regulatory T cells are key cerebroprotective immunomodulators in acute experimental stroke［J］.Nat Med，2009，15(2):192-199.

［29］ Ren X，Akiyoshi K，Vandenbark AA，et al.CD4+FoxP3+regulatory T-cells in cerebral ischemic stroke［J］.Metab Brain Dis，2011，26(1):87-90.

［30］ Ferrari CC，Tarelli R.Parkinson＇s disease and systemic inflammation［J］.Parkinsons Dis，2011，2011:436813.

［31］ Reynolds AD，Banerjee R，Liu J，G et al.Neuroprotective activities of CD4+CD25+regulatory T cells in an animal model of Parkinson＇s disease［J］.J Leukoc Biol，2007，82(5):1083-1094.

［32］ Reynolds AD，Stone DK，Hutter JA，et al.Regulatory T cells attenuate Th17 cell-mediated nigrostriatal dopaminergic neurodegeneration in a model of Parkinson ＇s disease［J］.J Immunol，2010，184(5):2261-2271.

［33］ Ait-Oufella H，Salomon BL，Potteaux S，et al.Natural regulatory T cells control the development of atherosclerosis in mice［J］.Nat Med，2006，12(2):178-180.

［34］ Mor A，Planer D，Luboshits G，et al.Role of naturally occurring CD4+CD25+regulatory T cells in experimental atherosclerosis［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007，27(4):893-900.

［35］ Lin J，Li M，Wang Z，et al.The role of CD4+CD25+regulatory T cells in macropha-ge-derived foam-cell formation［J］.J Lipid Res，2010，51(5):1208-1217.