“細(xì)胞治療癌癥”的喜與憂

文◎馬潔

據(jù)全國(guó)人口抽樣調(diào)查結(jié)果進(jìn)行估算，過去5年，每年全國(guó)新發(fā)惡性腫瘤病例約260萬(wàn)例，因惡性腫瘤死亡約180萬(wàn)例，且這一數(shù)字呈逐年上升趨勢(shì)。然而，現(xiàn)階段腫瘤的治療方式主要采用傳統(tǒng)的手術(shù)、化療、放療。雖然這三大治療手段對(duì)腫瘤的治療起到一定的積極作用，但治療效果仍不十分理想。因此，探求一種同時(shí)具備高效抗瘤能力和低毒副作用的治療手段勢(shì)在必行。目前，一種全新的惡性腫瘤治療方法——細(xì)胞治療開始引起人們的關(guān)注。2010年，第一個(gè)針對(duì)晚期前列腺癌的細(xì)胞治療項(xiàng)目PROVENGE目前已通過美國(guó)FDA審批，用于臨床治療。

一位患胰腺癌免疫學(xué)家應(yīng)用新療法生存期達(dá)6年

細(xì)胞治療是通過采集人體自身免疫細(xì)胞，經(jīng)過體外培養(yǎng)，使其數(shù)量成千倍增多，靶向性殺傷功能增強(qiáng)，然后再將細(xì)胞回輸?shù)饺梭w激活機(jī)體免疫能力，以達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞、控制腫瘤生長(zhǎng)作用。

腫瘤的發(fā)病原因之一是患者免疫系統(tǒng)功能低下導(dǎo)致免疫監(jiān)視無(wú)能。因此，在生理或病理性免疫低下人群腫瘤的發(fā)生率相對(duì)較高，如老年人以及因器官移植長(zhǎng)期服用免疫抑制劑群體。

由于傳統(tǒng)治療方法對(duì)病人造成的創(chuàng)傷較大，如開胸手術(shù)會(huì)造成60%的肺功能損傷，化療伴隨皮疹、嘔吐和骨髓抑制癥狀，放療引起放射性皮炎、乏力等，使得一般健康狀況較差的患者無(wú)法承受手術(shù)打擊以及放化療的體力消耗而只能放棄治療。

腫瘤發(fā)生后，腫瘤細(xì)胞會(huì)通過抗原調(diào)變和誘導(dǎo)免疫抑制等一系列復(fù)雜機(jī)制使免疫系統(tǒng)進(jìn)一步無(wú)能。因此，如何提高腫瘤患者的免疫水平將是今后腫瘤治療的主要方向之一。目前，臨床免疫治療主要方法是對(duì)病人進(jìn)行細(xì)胞治療。2011年加拿大的免疫學(xué)家Ralph Steinman因發(fā)現(xiàn)樹突細(xì)胞在免疫應(yīng)答中的重要作用獲諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Steinman本人患有胰腺癌，胰腺癌的生存期一般為0.5～1年，但他因進(jìn)行DC細(xì)胞治療堅(jiān)持了6個(gè)春秋。

細(xì)胞治療標(biāo)準(zhǔn)化臨床治療已經(jīng)開始

目前，細(xì)胞治療較為常用的療法有細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）療法、樹突狀細(xì)胞（DC）療法、自然殺傷細(xì)胞(NK)療法等。此類治療方法作用范圍廣泛，特別適用于多發(fā)病灶或有廣泛轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，與傳統(tǒng)的放化療相比，毒副作用低。

細(xì)胞治療作為腫瘤個(gè)體化治療的重要組成，要求在治療前分析患者腫瘤類型，選擇適合的免疫細(xì)胞進(jìn)行治療，細(xì)胞培養(yǎng)采用患者自體免疫細(xì)胞，在專用培養(yǎng)體系下進(jìn)行擴(kuò)增，因此，具有非常明顯的針對(duì)性。

2010年第一個(gè)針對(duì)晚期前列腺癌的細(xì)胞治療項(xiàng)目PROVENGE通過美國(guó)FDA審批，用于臨床治療。經(jīng)過臨床試驗(yàn)證實(shí)，單純依靠PROVENGE細(xì)胞治療能夠使晚期前列腺癌患者的中位生存時(shí)間由21.7個(gè)月提高到25.8個(gè)月，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。PROVENGE的臨床應(yīng)用，標(biāo)志著腫瘤的免疫細(xì)胞治療由探索性研究成功轉(zhuǎn)化為標(biāo)準(zhǔn)化臨床治療。

免疫細(xì)胞治療的發(fā)展趨勢(shì)令人欣喜

細(xì)胞治療規(guī)范化治療一直是臨床醫(yī)生最關(guān)心問題之一。為了將細(xì)胞治療充分轉(zhuǎn)化為成熟的臨床腫瘤治療模式，還需制定統(tǒng)一的操作規(guī)范和治療標(biāo)準(zhǔn)，以利于臨床醫(yī)生在實(shí)際操作中執(zhí)行。因此，國(guó)際上已有多個(gè)醫(yī)療研究機(jī)構(gòu)開展了腫瘤免疫細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)，僅在2011年就公布了多項(xiàng)數(shù)據(jù)證實(shí)免疫細(xì)胞的安全性和有效性。Rosenberg等研究者發(fā)表于2011年《Clinical Cancer Research》的文章中公布了利用腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞（TIL）治療黑色素瘤的I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。在試驗(yàn)中，研究者通過分離培養(yǎng)患者自體TIL治療93例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，所有接受治療的患者均未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。T淋巴細(xì)胞在患者體內(nèi)對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生了持續(xù)的殺傷作用，取得了令人滿意的治療結(jié)果，接受TIL治療的患者中，22%（20例）的患者完全治愈，5年生存率達(dá)到了100%；20.4%（19例）的患者3年內(nèi)治愈未發(fā)病?？傮w3年和5年生存率達(dá)到了36%和29%。Lapuleucel-T是一種新型免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，是將患者自身外周血單個(gè)核細(xì)胞分離后加入一種稱為BA7072的重組HER-2/neu蛋白抗原刺激，單個(gè)核細(xì)胞經(jīng)過體外培養(yǎng)后進(jìn)行回輸。Lapuleucel-T經(jīng)過嚴(yán)格的體外和動(dòng)物試驗(yàn)后證實(shí)該產(chǎn)品對(duì)HER-2/neu表達(dá)陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞具有靶向殺傷作用。2011年，Peethambaram和 Melisko等人開展了Lapuleucel-T的I期臨床試驗(yàn)，入組的患者患有轉(zhuǎn)移性乳腺癌、卵巢癌或結(jié)直腸癌且病理檢查HER-2/neu陽(yáng)性。治療后患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，檢測(cè)患者外周血IFN-γ含量和T淋巴細(xì)胞數(shù)量均比治療前有明顯提高。

細(xì)胞治療與傳統(tǒng)治療方法聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)勢(shì)初顯

近10年來，隨著分子靶向科研成果的不斷創(chuàng)新，已有越來越多的針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的靶向治療藥物進(jìn)入臨床并取得了不錯(cuò)的效果。但由于靶向治療類藥物所攻擊靶點(diǎn)明確，在經(jīng)歷多輪治療后難免會(huì)使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生獲得性耐藥，從而使腫瘤細(xì)胞對(duì)靶向藥物失去敏感性。2006年Cappuzzo研究報(bào)道證實(shí)，20.4%（19/93例）接受吉非替尼治療的晚期非小細(xì)胞肺癌的患者存在PTEN丟失。因此，克服治療引起的耐藥性、高毒副反應(yīng)成為了打破現(xiàn)有僵局的關(guān)鍵。

2011年，Zhong R等研究者發(fā)表了利用DC/CIK治療晚期非小細(xì)胞肺癌的報(bào)道。晚期非小細(xì)胞肺癌患者在化療后接受DC/CIK細(xì)胞治療，化療導(dǎo)致的皮疹瘙癢等皮膚反應(yīng)發(fā)生率由64.2%降低至7.1%，3/4級(jí)乏力發(fā)生率由57.1%降至7.1%，中位進(jìn)展時(shí)間由5.2個(gè)月提高到6.9個(gè)月。接受細(xì)胞治療的患者1年、2年、5年生存時(shí)間為64.3%、49.0%、21.0%，均比單純化療的患者有所提高。由此可見，免疫細(xì)胞治療與傳統(tǒng)治療相結(jié)合，進(jìn)行優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，可降低傳統(tǒng)治療的毒副反應(yīng)，彌補(bǔ)治療缺陷，綜合提高療效，延長(zhǎng)患者生存期，提高生活質(zhì)量。

現(xiàn)有治療方法的改良和新工具細(xì)胞的開發(fā)

腫瘤患者低于正常人的免疫水平主要表現(xiàn)在三個(gè)方面： 無(wú)法對(duì)腫瘤抗原進(jìn)行提呈，從而殺傷性T細(xì)胞不能被有效活化；免疫細(xì)胞的數(shù)量以及殺傷和調(diào)節(jié)功能受到抑制；負(fù)性免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞比例升高，甚至出現(xiàn)促瘤的免疫細(xì)胞。

細(xì)胞免疫治療作為一種有效提高腫瘤患者免疫水平的治療方法在臨床應(yīng)用中還有很大的提升空間。由于腫瘤患者腫瘤免疫監(jiān)視功能低于正常人，因此有越來越多的研究?jī)A向于攻破腫瘤患者的免疫無(wú)能。例如通過基因修飾DC細(xì)胞使其有效提呈腫瘤抗原用以激活T淋巴細(xì)胞，或者直接修飾T細(xì)胞受體，使淋巴細(xì)胞無(wú)需抗原提呈即可有效識(shí)別腫瘤細(xì)胞。比利時(shí)的研究者Wilgenhof S利用電穿孔技術(shù)，將編碼靶向識(shí)別4種黑色素瘤相關(guān)抗原（MAGE-A3， MAGE-C2，tyrosinase和 gp100）的人II類白細(xì)胞抗原轉(zhuǎn)入晚期黑色素瘤患者DC細(xì)胞內(nèi)，用于治療III/IV期黑色素瘤患者，結(jié)果證實(shí)該DC細(xì)胞能夠使35.3%的患者腫瘤消退，且試驗(yàn)過程中無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。Robbins PF等人通過基因工程技術(shù)對(duì)T細(xì)胞受體進(jìn)行基因修飾，將能夠特異識(shí)別細(xì)胞肉瘤和黑色素瘤的腫瘤相關(guān)抗原NY-ESO-1的TCR片段轉(zhuǎn)入T淋巴細(xì)胞內(nèi)，然后進(jìn)行培養(yǎng)和回輸治療，臨床試驗(yàn)證實(shí)患者能夠耐受基因修飾的T淋巴細(xì)胞，并且有18.2%的黑色素瘤患者完全治愈。Geller MA利用TLR8激活劑刺激NK細(xì)胞，成功地激活了NK細(xì)胞并且提高了其殺傷活性，使得原本功能受到抑制的細(xì)胞，在體外細(xì)胞激活劑誘導(dǎo)下恢復(fù)了原有的殺傷功能。

我國(guó)細(xì)胞治療面臨的問題亟待解決

目前，我國(guó)腫瘤細(xì)胞免疫治療的技術(shù)在不斷進(jìn)步，市場(chǎng)容量也在迅速擴(kuò)大，然而，由于國(guó)內(nèi)的細(xì)胞制備處理散落分布于各個(gè)醫(yī)院，導(dǎo)致各自采用的技術(shù)方法、操作流程、質(zhì)控管理無(wú)法統(tǒng)一。這些缺陷將嚴(yán)重阻礙該技術(shù)的進(jìn)步。

我國(guó)開展細(xì)胞治療面臨的問題主要表現(xiàn)在三個(gè)方面：細(xì)胞治療在臨床普及推廣過程中存在一定程度的不規(guī)范治療行為。部分開展治療項(xiàng)目的醫(yī)院不具備細(xì)胞治療所要求的三級(jí)甲等醫(yī)院資質(zhì)，沒有符合GMP要求的細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)室；從業(yè)人員缺乏專業(yè)技能培訓(xùn)；對(duì)治療適應(yīng)癥和禁忌癥缺乏明確界定；操作流程隨意性較大等。這些治療不規(guī)范行為不僅不利于免疫細(xì)胞治療的研究，也為臨床的實(shí)際操作設(shè)置了一定的障礙。

細(xì)胞治療臨床病例數(shù)據(jù)缺乏有效的整合，醫(yī)院之間缺乏有效的信息共享渠道，使得數(shù)據(jù)的收集效率和完整性偏低，而單一醫(yī)療機(jī)構(gòu)所積累的數(shù)據(jù)對(duì)于細(xì)胞治療課題的驗(yàn)證并不具備較強(qiáng)的說服力。由于開展免疫細(xì)胞治療的醫(yī)院所采用的治療方法和患者信息錄入方式的不同，因此，即便搜集多家數(shù)據(jù)，依然無(wú)法得出具有較強(qiáng)邏輯性的研究結(jié)果。

缺乏系統(tǒng)的細(xì)胞治療科學(xué)研究。與美國(guó)和日本相比，我國(guó)細(xì)胞治療的總體科研實(shí)力還處于相對(duì)偏弱的水平，參與前沿研究的力度不足，研究課題較為分散，研究水平參差不齊。細(xì)胞治療的臨床研究需要投入大量的資金、人力和時(shí)間成本，由單一醫(yī)療研究機(jī)構(gòu)承擔(dān)不僅耗時(shí)耗力，同時(shí)也加大了研究風(fēng)險(xiǎn)。由于缺乏有效的科研組織機(jī)動(dòng)性，很多研究無(wú)法開展或者被迫中途中斷。

我國(guó)細(xì)胞治療臨床前研究缺乏原始創(chuàng)新性，臨床試驗(yàn)匱乏，治療操作無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，大量的病例資源被浪費(fèi)。由于這些問題的存在，導(dǎo)致細(xì)胞治療在臨床醫(yī)生和患者間無(wú)法建立較高的認(rèn)知度。因此，在政府醫(yī)療衛(wèi)生部門主導(dǎo)下，建立高水平臨床治療協(xié)作網(wǎng)絡(luò)，引入國(guó)際成熟技術(shù)方法和質(zhì)量控制體系、全面提升國(guó)內(nèi)的治療水平迫在眉睫。