藥物輔料致臨床異常現(xiàn)象的案例分析與討論

陳 健，羅利雄*，鄧永忠

藥用輔料是指除活性藥物以外，所有在生產(chǎn)過程中使用或最終制劑產(chǎn)品中含有的物質(zhì)［1］。自出現(xiàn)巴拿馬毒糖漿和“齊二藥”等二甘醇污染事件以來［2］，藥用輔料的安全性管理及臨床使用日益受到衛(wèi)生部門的高度重視。

1 常用藥物輔料致臨床不良反應(yīng)

藥用輔料與藥品互相依存，直接影響藥物的生物利用度、毒副作用、不良反應(yīng)的嚴重程度以及臨床藥效的發(fā)揮。如:β-環(huán)糊精有腎毒性和溶血作用［3］;亞硫酸氫鈉微量能延長活化凝血酶原時間，阻礙尿激酶纖溶蛋白活性;阿斯巴甜用于含片和咀嚼片可引起頭痛及神經(jīng)精神癥狀，如恐慌爆發(fā)、情緒改變及癲疒間發(fā)作等［4］。

藥物輔料導(dǎo)致的各種臨床不良反應(yīng)要求醫(yī)務(wù)工作者在臨床使用藥物時要考慮其中的輔料，以更好地維護患者的用藥安全。筆者結(jié)合實際工作中遇到的臨床典型案例，如輔料導(dǎo)致藥物在配制過程中出現(xiàn)的異?，F(xiàn)象、使用過程中出現(xiàn)的配伍禁忌和體內(nèi)出現(xiàn)的不良反應(yīng)等分析如下。

1.1 藥物輔料導(dǎo)致藥物配制異常 用取過ATP注射液的注射器取葡萄糖酸鈣注射液時，注射器內(nèi)即可發(fā)生明顯的白色沉淀反應(yīng)［5］，而這兩種注射液在配伍表中為可以配伍。藥師分析:ATP注射液中的pH值采用輔料磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉的緩沖離子對調(diào)整，其中，磷酸氫根離子與葡萄糖酸鈣注射液中的鈣離子結(jié)合成磷酸氫鈣，因濃度過高在注射器中析出混濁。建議護士配制時一藥一針，分別加入使用。

輔料中含有磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉緩沖液的藥品有復(fù)方二氯醋酸二異丙胺注射液、注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉、單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液、注射用烏司他丁等。在配制此類藥物的過程中，應(yīng)盡量避開葡萄糖酸鈣、硫酸鎂、門冬氨酸鉀鎂、復(fù)方氯化鈉注射液、復(fù)方乳酸鈉注射液等含Ca2+、Mg2+的藥物。雖然這些藥物在輸液管道或輸液瓶中由于稀釋而濃度較低，外觀變化不大，一般不會析出沉淀，且肉眼不能有效地觀察出不溶性微粒和不可見的物理變化等［6］。臨床確實需要使用時，建議應(yīng)單用輸液器或分別稀釋后加入使用并注意其安全性。

1.2 藥物輔料導(dǎo)致主藥體外配伍禁忌 靜脈藥物配置中心的藥師審方時發(fā)現(xiàn)，某患者長期醫(yī)囑:①復(fù)方乳酸鈉注射液500 mL+維生素C注射液2.0 g;②復(fù)方乳酸鈉注射液500 mL+頭孢曲松鈉粉針2.0 g。藥師分析:①復(fù)方乳酸鈉注射液500 mL一般單用，避免滲透壓及離子平衡改變;復(fù)方乳酸鈉注射液中的金屬離子與維生素C中的輔料依地酸二鈉結(jié)合成不溶性的絡(luò)合物。②頭孢曲松中的輔料碳酸鈉與復(fù)方乳酸鈉注射液中的金屬離子生成沉淀，形成肉眼可見的微粒，臨床常有因配伍禁忌用藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)事件報道［7］。之后，藥師電話通知醫(yī)生修改。因考慮臨床補液的需求量，單用復(fù)方乳酸鈉注射液500 mL后，另用輸液器輸入其他藥物，頭孢曲松加入100 mL生理鹽水中輸注。

ATP+MgCl2注射液及注射用頭孢他定粉針的輔料中含有無水碳酸鈉和碳酸氫鈉，維生素B6注射液、異煙肼、5-Fu、注射用奧美拉唑鈉、卡鉑中含有依地酸二鈉等輔料。盡管含量很少，使用時仍要注意理化性質(zhì)及體內(nèi)代謝方面的配伍禁忌，并做進一步研究，對于輔料間理化性質(zhì)不清楚的藥品不要輕易配伍。

1.3 藥物輔料導(dǎo)致藥物體內(nèi)的不良反應(yīng) 如:1例42歲女性患者，因急性膽囊炎入院，醫(yī)生處方: 0.9%氯化鈉250 mL，頭孢孟多酯鈉2.0 g，氫化可的松100 mg，2次/d靜滴。用藥過程中，患者出現(xiàn)面部潮紅、頭痛、頭暈、視覺模糊、血壓下降等不良反應(yīng)。停用氫化可的松后無不良反應(yīng)。醫(yī)生與臨床藥師分析:頭孢孟多分子中含N-甲硫四氮唑基因，能抑制乙醛脫氫酶活性，當其與含乙醇輔料的氫化可的松同用時，可導(dǎo)致乙醛蓄積，引起戒酒硫樣反應(yīng)，或稱雙硫侖樣反應(yīng)［8］。有報道［9］，用頭孢哌酮舒巴坦鈉+細辛腦粉針劑(藥用輔料:甘露醇、吐溫-80、聚乙二醇PEG-40)治療肺炎患者，因中途更換不同廠家的細辛腦粉針劑(藥用輔料:乙醇、聚乙二醇-40)，誘發(fā)雙硫侖樣反應(yīng)。輔料含有乙醇的藥物:注射用脂溶性維生素(Ⅰ)和(Ⅱ)、氟康唑注射液、多烯磷脂酰膽堿注射液等，與頭孢類藥物或甲硝唑、替硝唑等聯(lián)合用藥時，要注意藥源性雙硫侖樣反應(yīng)。

常用的藥物輔料，如吐溫-80、苯甲醇、丙二醇等也有導(dǎo)致臨床不良反應(yīng)的報道，應(yīng)引起重視。如:參附注射液、參麥注射液、醒腦靜注射液等，因其有效成分難溶于水而采用吐溫-80增溶，消除注射劑中的乳光，使藥液澄明，但其安全性與增溶情況相差較大［10］。吐溫-80局部和肌注時易出現(xiàn)過敏反應(yīng)(含吐溫-80的維生素E靜脈注射劑致新生兒死亡［11］)。

苯甲醇常用作注射劑的防腐劑和止痛劑，其臨床不良反應(yīng)有溶血、低血壓、局部刺激和臀肌攣縮等，含此輔料的藥物不能肌注。如:禁止苯甲醇作為青霉素溶劑進行肌肉注射可有效防止臀肌攣縮的發(fā)生［12］。丙二醇藥用輔料常用做痰熱清注射液、奧硝唑注射液、氟康唑注射液等助溶劑和增溶劑。要注意滲透壓升高、乳酸酸中毒、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制、溶血、局部靜脈炎、心臟毒性反應(yīng)、接觸性皮炎等不良反應(yīng)［13］。

2 討論

隨著藥物品種的增多，輔料研究不斷深入。優(yōu)良輔料的研制開發(fā)不亞于新藥研究，優(yōu)良的制劑更是離不開優(yōu)良的輔料。一方面，臨床上注射劑藥用輔料是提高藥物安全性、穩(wěn)定性與有效性的不可或缺的角色，可起到增溶、助溶、助懸、乳化、防止主藥氧化、抑菌、pH調(diào)節(jié)、止痛、填充和滲透壓調(diào)節(jié)等作用［14］。另一方面，我國《藥品管理法》規(guī)定，生產(chǎn)藥品所需輔料必須符合藥用要求，但在其安全性方面沒有具體規(guī)定，沒有提供附加的安全性資料，對于廣泛吸收和生物轉(zhuǎn)化的輔料，欠缺藥動學(xué)數(shù)據(jù)和藥物與輔料相互作用的資料，輔料直接影響臨床用藥安全［15］。其與主藥的配伍禁忌、一定濃度范圍內(nèi)對機體有無毒性、是否影響主藥的療效都屬于醫(yī)生和藥師思考的范疇。

因此，臨床使用藥品時，要認真閱讀說明書，詳細了解輔料及其特點，注意臨床觀察，避免因不良反應(yīng)給患者帶來危險，與其他藥物聯(lián)用時，要分析藥物間能否合理配伍、體內(nèi)能否安全使用及是否存在禁忌事項，確?；颊甙踩盟?，達到最佳的治療效果。

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