波動性高血糖及其與心血管并發(fā)癥的關系

黃燕超 段俊麗

·講座與綜述·

波動性高血糖及其與心血管并發(fā)癥的關系

黃燕超 段俊麗

糖尿病發(fā)病率近年來的快速增長已成為威脅人類生命健康的重大公共衛(wèi)生問題。而心血管事件的發(fā)生（尤其是加速發(fā)展的動脈粥樣硬化）是糖尿病患者致殘率和死亡率的主要原因［1］。正如Paul在2004年歐洲糖尿病研究會開幕詞中指出的，心血管科正在悄悄“偷走”糖尿病患者。糖尿病糖代謝紊亂的標志包括持續(xù)性高血糖和波動性高血糖［2］。早期的研究多關注于穩(wěn)定性持續(xù)性高血糖，隨著動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（CGMS）的發(fā)展，波動性高血糖對糖尿病并發(fā)癥的危險性日益受到重視［3］。以下就波動性高血糖與糖尿病大血管并發(fā)癥——心血管事件的關系作一綜述。

1 波動性高血糖與心血管事件的關系

為了明確波動性高血糖與糖尿病心血管事件的關系，臨床上已開展了一系列的流行病學研究。多項大型臨床研究如赫爾辛基警察研究、檀香山心臟研究支持口服葡萄糖負荷后，過度的血糖波動與心血管疾病的危險性獨立相關。芝加哥心臟研究和歐洲糖尿病診斷標準聯(lián)合分析研究支持餐后高血糖是糖尿病患者心血管事件發(fā)生的重要預測因素［4］。糖尿病干預研究通過多變量分析，支持餐后波動性高血糖是糖尿病患者發(fā)生心肌梗死和心臟性死亡的獨立危險因素［5］。更有研究指出，無論是否確診糖尿病，餐后高血糖都是心血管事件的危險因素［6］。Brun等［7］發(fā)現(xiàn)空腹血糖的變異系數(shù)（CV-FPG）是2型糖尿病患者心血管事件病死率的獨立預測因子，當CVFPG＞25%時，心血管疾病的病死率最高；當CV-FPG＜15%時最低。這些結果都證實了血糖波動會加重心血管病變，直接導致糖尿病心血管事件的發(fā)生。

2 波動性高血糖的臨床評估

糖化血紅蛋白長期被用作監(jiān)測糖尿病患者血糖控制的金標準，可以反映抽血前8～12周的血糖水平［8］。但是，糖尿病各種并發(fā)癥的發(fā)生不僅與血糖整體水平升高有關，與血糖的波動性也是密切相關的。即使相同的血糖水平其波動幅度可以不同。近年來應用于臨床的CGMS系統(tǒng)通過準確記錄24 h血糖波動的情況，能及時發(fā)現(xiàn)血糖波動的幅度及頻率，具有重要的臨床意義［9］。此外，弗吉尼亞大學的學者們通過研究提出了評估血糖波動的2個全新指標，即低血糖指數(shù)（LBGI）和高血糖指數(shù)（HBGI）［10］。LBGI和HBGI引入數(shù)學模型去除客觀因素對血糖的影響，對各自高血糖和低血糖的波動有很好的評估作用，但對相反方向的血糖波動沒有預測作用。他們又進一步提出了平均日風險范圍（ADRR）［11］。通過CGMS數(shù)據(jù)庫內大量血糖值的分析證實，其與血糖波動有很大的關聯(lián)，相比其他評估方法，ADRR對血糖波動具有更好的敏感性，而且與糖尿病發(fā)病類型無關，目前正處于臨床試用階段。

3 波動性高血糖與內皮功能異常

內皮功能異常是糖尿病心血管事件發(fā)生的最早期的標志，也是糖尿病大血管病變的病理生理基礎［12］。目前對于持續(xù)性高血糖對內皮細胞損害的途徑現(xiàn)已達成共識：主要是多元醇途徑，己糖胺途徑、蛋白激酶C（PKC）途徑和晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGE）4條途徑［13］。而波動性高血糖損傷血管內皮細胞的機制至今尚未明確。目前認為，血糖波動通過不同代謝途徑產(chǎn)生的活性氧（ROS）激活細胞信號傳導途徑如蛋白激酶C，絲裂原活化蛋白激酶及核因子κB等，誘導細胞內氧化應激反應，使對氧化應激敏感的多種細胞因子激活，繼而啟動和調節(jié)炎性因子如化學趨化因子、黏附分子等的基因轉錄，介導血管內皮的損傷，導致血管收縮、白細胞黏附、血小板激活、血栓形成，最終加速動脈粥樣硬化的發(fā)展［14］。概括起來，波動性血糖導致內皮功能損傷的機制主要有以下幾類。

3.1 氧化應激反應 Browlee［15］曾指出，氧化應激可能是DM并發(fā)癥的共同機制。與慢性持續(xù)性高血糖相比，餐后血糖的波動程度以及整體的血糖波動程度可以產(chǎn)生更多的氧化應激反應［16］。

意大利學者Quagliaro等［17］在培養(yǎng)人臍靜脈內皮細胞時，分別給予穩(wěn)定低糖濃度（5 mmol／L），穩(wěn)定高糖濃度（20 mmol／L）和波動性糖濃度（5 mmol／L和20 mmol／L 24 h交替）的培養(yǎng)環(huán)境，2周后發(fā)現(xiàn)3組內皮細胞的PKC活性分別為基礎狀態(tài)的150%、350%和600%，可見波動性高血糖組較穩(wěn)定性高血糖組更強烈地激活PKC，誘導更強的氧化應激反應。Piconi等［18］采用相似的實驗設計，發(fā)現(xiàn)波動性高血糖組內皮細胞內硝基酪氨酸（一種反應氧化應激的指標）顯著增加。國內劉江華等［19］也在相似實驗條件下，檢測內皮細胞合成的血管舒張因子前列環(huán)素（PGI2）及一氧化氮（NO）的含量，同時還觀察培養(yǎng)液中丙二醛含量的變化。結果發(fā)現(xiàn)，相對于穩(wěn)定性高血糖，波動性高血糖更顯著地降低內皮細胞PGI2與NO的生成，同時明顯增加丙二醛的含量。丙二醛是由氧自由基氧化細胞膜上的不飽和脂肪酸形成，其含量可以間接反映細胞膜脂質氧化程度，繼而提示波動性高血糖對血管內皮細胞具有更強的氧化損傷效應。

除了體外細胞研究，Monnier等［20］在糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)24 h尿游離8-異前列腺素F-α（8-iso PGF-α，一種反應氧化應激的指標）的排泄率也明顯增加。通過計算平均血糖波動幅度與餐后血糖波動（用餐后與餐前血糖增量曲線下面積描述），發(fā)現(xiàn)均與尿8-iso PGF-α有顯著關系，這也說明餐后或者更廣泛的血糖波動比持續(xù)性高血糖更能加強氧化應激。3.2 炎癥反應 2型糖尿病如今被認為是一種自然免疫和低度炎癥性疾?。?1］。在糖尿病心血管事件的發(fā)生中，參與炎癥調節(jié)過程的細胞因子也發(fā)揮著重要的作用。Verona研究小組通過比較11例血糖波動較大（CV-FPG＞25%）和14例血糖波動較?。–V-FPG＜10%）患者血液中的黏附分子發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者CVFPG偏高者，P-選擇素水平也明顯升高，其他炎癥因子如E-選擇素、細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1等也有升高趨勢。P-選擇素等炎癥因子是心血管疾病的危險因素，也可以用來評價內皮細胞形態(tài)和功能受損的指標?？梢姡現(xiàn)PG的高變異性引起了炎癥細胞因子的增高，很可能是引起內皮功能受損和增加心血管事件發(fā)生率和病死率的危險因素。

與此同時進行的活體動物實驗從細胞黏附方面給予了證實。Otsuka等［22］對SD大鼠注射葡萄糖半小時后，隨著血糖升高，發(fā)現(xiàn)單核細胞對胸主動脈內皮細胞的黏附數(shù)增加；一直到2 h后才恢復正常，此時血糖也恢復至正常。這說明暫時性血糖波動可導致單核細胞對胸主動脈內皮細胞的黏附數(shù)增加。Watada等［23］應用鏈脲菌素（strep tozotocin，STZ）誘導糖尿病模型大鼠，每日2次喂食造成餐后血糖大幅波動，然后與隨意喂食的模型大鼠比較。雖然前者有較低的糖化血紅蛋白水平，卻有更加顯著的單核細胞對胸主動脈的黏附數(shù)目，而且一般的抗氧化劑不能減少此種黏附。這說明餐后高血糖促進單核細胞對內皮細胞的黏附作用比穩(wěn)定性高血糖嚴重。Mita等［24］對載脂蛋白E缺陷的大鼠制造血糖大幅波動，觀測內皮巨噬細胞黏附和纖維動脈硬化損傷的部位，結果表明，血糖波動是獨立于膽固醇以外能加速動脈粥樣硬化的因素。

3.3 其他效應 除了氧化應激及炎癥反應之外，在持續(xù)性高血糖狀態(tài)下，機體可通過改變某些代謝狀態(tài)或者進行調節(jié)性反饋來拮抗葡萄糖的毒性效應，有學者稱之為“高血糖記憶效應”。但是，血糖濃度劇烈波動時，機體適應性調節(jié)或反饋機制明顯減弱，記憶效應明顯減弱，引起嚴重的毒性效應，更易促使糖尿病各種血管并發(fā)癥尤其是心血管事件的發(fā)生。

4 波動性高血糖的治療策略

既往對糖尿病的治療，過分的強調嚴格控制血糖（即“強化治療”）。然而血糖控制越嚴格，低血糖事件的發(fā)生率越高［25-26］，血糖波動的幅度越大，一次嚴重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處。

隨著CGMS系統(tǒng)的運用，更符合生理分泌要求的超短效和長效胰島素類似物應用于臨床。同時如a-糖苷酶抑制劑等餐時調節(jié)劑，在MeRIA（meta-analysis of risk improvement event under Acarbose）薈萃分析中發(fā)現(xiàn)其通過降低餐后高血糖可使2型糖尿病患者的任意心血管事件降低35%，心肌梗死降低64%［27］，現(xiàn)也在臨床上推廣。近年來二肽酶（DPP-IV）抑制劑、胰高血糖樣肽-1類似物、GLP-1受體激動劑、血糖依賴的促胰島素多肽受體激動劑（GIP）、胰淀粉樣多肽合成類似物（pram lintide）等的運用也為控制血糖波動提供了很好的前景［28-29］。

5 展望

現(xiàn)在國際上提出了“精細降糖，平穩(wěn)達標”這一新的治療理念，既對血糖總體水平控制；也要對血糖波動進行控制。相信隨著對血糖波動機制的深入研究，我們可以找到更合理的治療靶點，使血糖達標更符合生理，以延緩甚至阻斷糖尿病心血管事件的發(fā)生。

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［中圖分類號］R 587.1

［文獻標識碼］A

doi：10.3969／j.issn.1003-9198.2012.04.027

收稿日期：（2011-08-08）

作者單位：200092上海市，上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院老年醫(yī)學科