茯苓藥理作用研究進(jìn)展

梁學(xué)清，李丹丹，黃忠威

茯苓(Tuckahoe)為多孔科臥孔菌屬真菌茯苓[Poria cocos(schw.)Wolf]的干燥菌核，是常用中藥。茯苓藥用價值在我國古代早有應(yīng)用和記載，在國內(nèi)外享有盛名。茯苓味甘、淡，性平，歸心、肺、脾、腎經(jīng)，有利尿滲濕、健脾寧心之功效，主要用于水腫尿少、痰飲眩暈、脾虛食少、便溏泄瀉、心神不安、驚悸失眠等癥[1]。茯苓主要成分有茯苓多糖、茯苓素等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究茯苓具有利尿、免疫調(diào)節(jié)、保肝、抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗病毒等多種藥理作用。近年來隨著醫(yī)藥科學(xué)的發(fā)展，許多醫(yī)藥學(xué)者對其有效成分、藥理作用及機制進(jìn)行了大量的研究，并取得了重

大進(jìn)展，茯苓的作用及臨床適應(yīng)證更為廣泛，以茯苓為原料的成品藥也不斷開發(fā)，呈現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。

1 利尿作用

茯苓可用于治療寒熱虛實各種水腫，而以脾虛飲停最佳。研究表明，茯苓水煎劑0.5～1 g/mL灌胃對于鹽水負(fù)荷大鼠、小鼠模型均有較顯著的利尿作用，且不受體內(nèi)酸堿平衡變化的影響。茯苓的K+排出量較對照組顯著升高，Na+/ K+較對照組降低，可能原因為茯苓促進(jìn)Na+排泄與其中含Na+量無關(guān)(因其Na+含量極低)，而增加K+排泄與其所含大量鉀鹽有關(guān)。與袢利尿藥呋塞米相比，茯苓的利尿作用較持久，由電解質(zhì)紊亂所引起的乏力、心律失常、腸蠕動紊亂、倦怠、嗜睡、煩躁甚至昏迷等不良反應(yīng)較少[2]?？梢娷蜍叩睦蜃饔幂^西藥緩和，其作用持久，較為安全，是尋找更好利尿藥的主要探索方向。研究發(fā)現(xiàn)茯苓利尿消腫的主要有效成分為茯苓素，茯苓素具有和醛固酮及其拮抗劑相似的結(jié)構(gòu)，體外可競爭醛固酮受體，體內(nèi)逆轉(zhuǎn)醛固酮效應(yīng)而不影響醛固酮的合成，因茯苓素能激活細(xì)胞膜上的Na+、K+-ATP酶和細(xì)胞中總ATP酶，進(jìn)而促進(jìn)機體的水鹽代謝功能[3]。

2 免疫調(diào)節(jié)作用

2.1茯苓多糖對正常小鼠免疫功能的增強作用茯苓多糖200 mg/(kg·d)連續(xù)2 d灌胃給予小鼠，在第14天腹腔注射100 mg/kg的環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)免疫抑制模型，24 h后處死小鼠分別取派氏結(jié)(PPS)、腸系膜淋巴結(jié)(MLNs)和脾臟(SP)細(xì)胞，進(jìn)行CD3+、CD19+雙色免疫熒光標(biāo)記，上流式細(xì)胞儀檢測。結(jié)果顯示口服茯苓多糖可顯著對抗環(huán)磷酰胺所引起的CD3+細(xì)胞比例上升、CD19+細(xì)胞的比例下降，且對PPS、MLNs中CD3+、CD19+細(xì)胞比例變化的作用較明顯，對SP中CD3+、CD19+細(xì)胞比例變化的作用較弱，顯示茯苓多糖對機體免疫功能有增強作用，且對腸道免疫系統(tǒng)的作用強于外周免疫系統(tǒng)的作用，其機制可能是茯苓多糖口服到達(dá)腸腔后可以大分子的形式直接接觸到腸道黏膜免疫系統(tǒng)的免疫細(xì)胞，與外周免疫系統(tǒng)相比作用直接而快捷[4]。還有研究證明CMP可顯著提高IFN-γ水平，降低IL-10含量，從而糾正Th1細(xì)胞到Th2細(xì)胞的漂移，提高機體免疫力[5]。

2.2羥甲基茯苓多糖對荷瘤小鼠免疫功能的增強作用研究發(fā)現(xiàn)羥甲基茯苓多糖(CMP)能明顯增強荷瘤小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能、小鼠脾抗體分泌細(xì)胞數(shù)(PFC)以及特異的抗原結(jié)合細(xì)胞數(shù)(SRFC)和小鼠對牛血清白蛋白(BSA)誘導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)(DTH)，同時誘發(fā)Tc細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性，明顯促進(jìn)小鼠脾T細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-2(IL-2)。體外實驗CMP對小鼠脾混合淋巴細(xì)胞的增殖有促進(jìn)作用。體內(nèi)外實驗均證明，CMP能明顯促進(jìn)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子-α(TNF-α)[6]。

3 抗癌作用

3.1羥甲基茯苓多糖對白血病小鼠癌細(xì)胞的凋亡作用體內(nèi)研究羥甲基茯苓多糖(CMP)對P388小鼠白血病的抗癌效果表明，CMP可下調(diào)bcl-2mRNA和bcl-2蛋白的表達(dá)來誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，但凋亡作用比化療藥物環(huán)磷酰胺(CTX)作用弱，且CMP與CTX聯(lián)合應(yīng)用后可加強下調(diào)bcl-2基因誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡作用，從而延長荷瘤小鼠的生長時間[7]。茯苓素體外對小鼠白血病L1210細(xì)胞的DNA合成有明顯的不可逆抑制作用，可顯著抑制L1210細(xì)胞的核苷轉(zhuǎn)運，抑制L1210DNA合成的補償途徑的各個環(huán)節(jié)，對胸苷激酶有一定的抑制作用，且茯苓素對抗癌藥有一定的增效作用[8]。

3.2羥甲基茯苓多糖對荷瘤小鼠生長的抑制作用羥甲基茯苓多糖(CMP)25～500 mg/(kg·d)連續(xù)腹腔注射10 d對腫瘤U-14的抑制率為75.5%～92.7%，25 mg/(kg·d) 連續(xù)腹腔注射10 d對小鼠Lewis肺癌的抑制率為32.0%，且與氯化鈉注射液對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。CMP 50～200 mg/kg隔日灌胃或50～100 mg/kg隔日靜脈注射，12 d后觀察可見小鼠S-180肉瘤細(xì)胞及小鼠H22肝癌細(xì)胞生長的有顯著抑制作用。并且CMP 0.1～50 μg/mL對體外培養(yǎng)的小鼠S-180肉瘤細(xì)胞與H22肝癌細(xì)胞的增殖均有明顯的抑制作用[9]。CMP的抗腫瘤作用可能與增強機體免疫力、抑制腫瘤細(xì)胞DNA、RNA的合成，實現(xiàn)其對腫瘤細(xì)胞的直接損傷作用以及清除自由基作用有關(guān)。

3.3茯苓復(fù)方對荷瘤小鼠的影響桂枝茯苓丸可通過抑制突變型P53表達(dá)，影響腫瘤細(xì)胞增殖周期而發(fā)揮抑瘤作用，同時可抑制細(xì)胞黏附分子CD44的表達(dá)或活性，影響腫瘤細(xì)胞黏附、降解和遷移的過程而發(fā)揮抑瘤作用[10]。小半夏加茯苓湯可顯著抑制小鼠H22實體瘤和S180肉瘤細(xì)胞的生長，并可通過提高T淋巴細(xì)胞的增殖活化能力及增加血清中TNF-α的含量發(fā)揮機體的抗腫瘤能力，可見小半夏加茯苓湯在抑制腫瘤生長的同時顯示出顯著的免疫調(diào)節(jié)作用[11-12]。

4 保肝作用

羥甲基茯苓多糖(CMP)能減輕四氯化碳對鼠肝臟的損傷，使肝組織病理損傷減輕，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性下降，還能使肝臟部分切除的大鼠的肝再生能力提高，再生肝重和體重之比增加[13]。CMP注射液能顯著提高慢性肝炎患者血清IgA水平，降低IgG、IgM含量，并可使HBsAg滴度下降。CMP具有體外抗乙型肝炎病毒(HBV)的作用，且臨床用于慢性乙型肝炎(CHB)和肝硬化的治療取得一定的療效。CMP能顯著減輕四氯化碳所引起的肝纖維化大鼠的損傷程度。研究顯示，CMP可減弱肝纖維化大鼠肝臟轉(zhuǎn)化因子β(TGF-β)的表達(dá)，而減弱TGF-β對肝星狀細(xì)胞(HSC)的活化作用及對膠原蛋白基因表達(dá)的促進(jìn)作用。Smads蛋白家族為TGF-β膜受體的特異性底物，據(jù)其功能可分為膜受體激活的Smad(R-Smad)、通用型Smad(Co-Smad)和抑制性Smad(I-Smad)。CMP可顯著抑制Smad-3(是傳導(dǎo)TGF-β信號的主要信息分子，屬于R-Smad類)的表達(dá)，從而減弱其對HSC的活化和對膠原合成的促進(jìn)作用。CMP還能上調(diào)Smad-7(屬于I-Smad類)的表達(dá)，抑制R-Smad磷酸化，可見，CMP可調(diào)節(jié)TGF-β-Samd信號通路減弱此通路的激活，降低肝纖維化、肝硬化甚至肝細(xì)胞癌的發(fā)生，但CMP的保肝機制尚不是很清楚，有待進(jìn)一步的研究[14]。

5 抗氧化、抗炎、抗病毒作用

茯苓皮三萜甲醇液對超氧陰離子自由基、羥自由基和過氧化氫(H2O2)等多種氧自由基均有不同程度的抑制作用，且隨其質(zhì)量濃度的增加，抑制能力也隨之增強，表現(xiàn)出一定的劑量依賴關(guān)系。茯苓皮三萜可抑制血細(xì)胞自氧化溶血及H2O2所致的雞血紅細(xì)胞的氧化損傷，保護紅細(xì)胞膜，防止細(xì)胞內(nèi)容物外流。茯苓皮三萜可抑制小鼠肝勻漿自發(fā)性脂質(zhì)過氧化及Fe-H2O2引起的肝勻漿脂質(zhì)過氧化中丙二醛(MDA)的生成，且粗三萜對MDA的抑制率隨三萜質(zhì)量濃度的增加而提高，而增加趨勢并不明顯[15]。茯苓總?cè)乒辔附o藥對二甲苯誘導(dǎo)的小鼠耳廓腫脹，冰醋酸所致小鼠腹腔毛細(xì)血管滲出等急性炎癥有明顯的抑制作用，對角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠足爪腫脹以及棉球所引起的大鼠肉芽腫亞急性炎癥也有較強的抑制作用[16]。羥甲基茯苓多糖(CMP)可抑制HIV-1IIIB誘導(dǎo)感染C8166細(xì)胞培養(yǎng)上清HIV-1的P24抗原分泌，對體外HIV致感染MT4細(xì)胞死亡有顯著的保護作用[17]。羥甲基茯苓多糖鈉注射液體外抗單純皰疹病毒I型(HSV-I)及因感染HSV-I而引起的豬腎傳代細(xì)胞病毒的實驗表明，2.0 g/L的羥甲基茯苓多糖鈉對HSV-I致豬腎傳代細(xì)胞的細(xì)胞病變具有抑制作用，表明CMP在體外有抗HSV-I的作用[18]。

茯苓作為一種常用藥用真菌，具有多種生物活性和藥理作用。近年來通過現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和藥理學(xué)研究，對茯苓有效成分及功效加以更廣闊的開發(fā)利用，為其臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)，具有重要指導(dǎo)意義。

參考文獻(xiàn)：

[1] 家藥典委員會.中華人民共和國藥典一部[S].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：166.

[2] 李森，謝人明，孫文基.茯苓、豬苓、黃芪利尿作用的比較[J].中藥材，2010,33(2):264-267.

[3] 金琦，曹靜，王淑華.大劑量茯苓的藥理作用及臨床應(yīng)用概況[J].浙江中醫(yī)雜志，2003,38(9)：410-411.

[4] 王靜，胡明華，董燕，等.茯苓多糖對免疫抑制小鼠黏膜淋巴組織及脾臟中CD3+和CD19+細(xì)胞變化的影響[J].中國免疫學(xué)雜志，2011,27：228-231.

[5] 劉媛媛，陳友香，侯安繼.羥甲基茯苓多糖對小鼠T淋巴細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的影響[J].中藥藥理與臨床， 2006,22(3、4)：71-72.

[6] 徐春霞.羥甲基茯苓多糖對小鼠免疫功能的影響[J].食用菌，2002，4：39-40.

[7] 楊勇，楊宏新，閆曉紅.茯苓多糖抗小鼠白血病凋亡藥理學(xué)研究[J].腫瘤研究與臨床，2005,17(2)：83-84.

[8] 周立，張瑋，藺惠顏，等.茯苓素誘生腫瘤壞死因子的作用[J].中國抗生素雜志，1994,19(5)：376-380.

[9] 陳春霞，趙大明，張秀軍，等.羥甲基茯苓多糖的抗腫瘤實驗[J].福建中醫(yī)藥，2002.28(3):38-40.

[10] 張淑芬，王海嬌，周明瑤，等. 桂枝茯苓丸對荷瘤P53及CD44的影響[J]. 中醫(yī)藥信息，2011，(3)：60-62.

[11] 蔡琨，馮泳，何前松，等.小半夏加茯苓湯抗S180肉瘤及免疫調(diào)節(jié)的研究[J].貴陽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2011,33(4):4-6.

[12] 蔡琨，馮泳，何前松，等.小半夏加茯苓湯對H22荷瘤小鼠的抑瘤及免疫調(diào)節(jié)作用[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2011,27(7)：1290-1292.

[13] 陳春霞.羥甲基茯苓多糖的保肝和催眠作用[J].食用菌，2003,(增刊)：46-47.

[14] 周維，胡艷，張衛(wèi)紅.羥甲基茯苓多糖對肝纖維化大鼠TGFβ-Samd信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響[J].中國民族民間醫(yī)藥，2009,20：16-18.

[15] 程小明，桂元，沈思，等.茯苓皮三萜類物質(zhì)抗氧化活性研究[J].食品科學(xué)，2011,9：27-30.

[16] 汪電雷，陳衛(wèi)東，徐先祥.茯苓總?cè)频目寡鬃饔醚芯縖J].安徽醫(yī)藥，2009,13(9)：1021-1022.

[17] 強華貴，楊占秋.羥甲基茯苓多糖體外抗艾滋病毒作用研究[J].醫(yī)學(xué)導(dǎo)報，2008,10(27)：1156-1158.

[18] 張信岳，楊根元，梁麗堅，等.羥甲基茯苓多糖鈉體外抗單純皰疹病毒I型的作用[J].中國新藥與臨床藥理，2003,14(3)：161-163.