酒精性肝病患者肝功能評估方法

王 燕 陸倫根

用于評估ALD 的嚴(yán)重程度及近期存活率的方法主要有Child-Turcotte-Pugh（CTP）分級、Maddrey判別函數(shù)（Maddrey’s discriminant function，MDF）、終末期肝病模型（model of end stage liver disease，MELD）、Glasgow酒精性肝炎評分（Glasgow alcoholic hepatitis score，GAHS）及Lille Model等。其中MELD 和CTP 主要用于酒精性肝硬化的評估，而Lille Model、GAHS、MDF 主要用于酒精性肝炎的評估。

一、CTP分級系統(tǒng)

近40年來，CTP 分級法是國內(nèi)外應(yīng)用最廣泛的包括酒精性肝病在內(nèi)的終末期肝病患者生存率的評估系統(tǒng)[1]，曾作為美國終末期肝硬化患者進(jìn)入美國器官共享網(wǎng)絡(luò)原位肝移植術(shù)候選人名單的先后排列順序依據(jù)。CTP 包括五個變量，其中有三個連續(xù)變量（凝血酶原時間、膽紅素和白蛋白）和兩個離散變量（腹水和肝性腦?。?。它將五項(xiàng)指標(biāo)按照病情嚴(yán)重程度分別計(jì)為1、2、3 分，然后將患者的五項(xiàng)分值相加，5～6 分為 A 級，7～9 分為 B 級，10～15 分為C 級[2]。CTP 分級對評估肝硬化患者的生存率（1年和 2年生存率，在 A、B、C 三級分別為 90%～100%、70%～80%、40%～45%和 88%、60%、35%），門腔靜脈分流術(shù)后的病死率（A、B、C 三級分別為0%～5%、10%～15%和＞53%及經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）后情況的判斷有重要的參考價值[3]。CTP 存在許多缺點(diǎn)，如五個變量都是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選取的，具有主觀性強(qiáng)、高限效應(yīng)、分級狹窄等[4]。

二、MELD評分系統(tǒng)

MELD是以肌酐、INR、膽紅素結(jié)合肝硬化病因來評價慢性肝病患者肝功能儲備及預(yù)后的評分系統(tǒng)：危險度評分（R）=9.6×ln（肌酐 mg/dl）+3.8×ln（總膽紅素 mg/dl）+11.2×ln（INR）+6.4×（肝硬化病因：酒精性、膽汁淤積性為 0，其余為 1）[5]。MELD 最初成功地用于TIPS 治療的患者術(shù)后病情和短期生存率評估。

與CTP 分級相比，MELD 評估酒精性肝炎的優(yōu)越性已經(jīng)得到證實(shí)[6]。MELD 可以有效地評價酒精性肝炎患者30 天和90 天的死亡率情況，是臨床上評估酒精性肝炎患者治療和預(yù)后的有用工具。2002年美國器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)將MELD 取代CTP 評分作為肝移植手術(shù)肝源分配的依據(jù)，以決定肝移植手術(shù)的先后順序。MELD 的三個變量是應(yīng)用統(tǒng)計(jì)方法客觀篩選出來的，并且是一個連貫的終末期肝病預(yù)后的評估方法，科學(xué)性也優(yōu)于CTP 的幾項(xiàng)主觀判斷和隨治療易改變的指標(biāo)（血清白蛋白、腹水、肝性腦病等）。但MELD 也存在一定的缺陷。公式中沒有門脈高壓及其并發(fā)癥的相關(guān)指標(biāo)，不能反映門脈高壓及其并發(fā)癥致死的預(yù)后，個別指標(biāo)的特異性不強(qiáng)，如膽紅素，在反映肝臟疾病方面，直接膽紅素可能比總膽紅素特異性更強(qiáng)。INR 檢測因年代或各實(shí)驗(yàn)室測定方法不同而變動，幅度達(dá)25%，因此引起的MELD 評分的改變幅度高達(dá)20%。經(jīng)歷穿刺放液和/或接受利尿劑治療患者，血肌酐或許會大幅度改變，實(shí)驗(yàn)檢測方法不同也會對血肌酐的數(shù)值有干擾。針對這些問題，學(xué)者們對該模型進(jìn)行了改進(jìn)，如動態(tài)MELD（△MELD），血清鈉聯(lián)合MELD，肝靜脈壓力梯度聯(lián)合MELD，血清膽固醇聯(lián)合MELD[7，8]。

Biggins 等提出了 MELD-Na，r=MELD+1.59×（135-Na），MELD-Na 分?jǐn)?shù)分別為 20、30、40 的患者6 個月的死亡率分別為6%、16%、37%，比MELD 的準(zhǔn)確性高[9]。Huo 等隨后提出了新的公式：MESO=（MELD/Na mmol/l）×10。MESO 的最佳界值為 1.6，利用該值可以將3 個月的生存率預(yù)測的特異性提高到97%。

Luca 等將年齡和血清鈉同時結(jié)合到MELD 中：iMELD=MELD+（0.3×年齡）-（0.7×血清鈉）+100，可以提高M(jìn)ELD 對肝硬化患者預(yù)后的預(yù)測能力[10]。Huo 等將 MELD、iMELD、MELD-Na、MESO 這四個模型進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)評估肝硬化患者3、6 個月的死亡率，iMELD 的 AUC 最高[11，12]。MELD 和 MELD-Na對酒精性肝炎6 個月的死亡率預(yù)測準(zhǔn)確性無差異，但對于有腹水的患者來講，MELD-Na 比MELD 的預(yù)測能力好[13]。

三、MDF

MDF 評分最初是從判斷激素治療酒精性肝炎的臨床經(jīng)驗(yàn)中得來：MDF=4.6×（PT-正常對照）+TBil（mg/dl），如果總膽紅素的單位是μmol/l，結(jié)果應(yīng)該除以17.1。如果患者出現(xiàn)肝性腦病，MDF≥32，28 天內(nèi)的死亡率超過 50%[14]。但 MDF＜32 時，酒精性肝硬化患者也會出現(xiàn)致死性后果，這表明MDF 的特異性比較低。而且變量PT 在不同的實(shí)驗(yàn)室使用的標(biāo)準(zhǔn)不同，降低了MDF 在不同單位的使用價值。目前MDF 評分仍用于酒精性肝炎患者激素治療時的評估，研究顯示當(dāng)酒精性肝炎患者M(jìn)DF評分≥32 或并發(fā)肝性腦病時，糖皮質(zhì)激素治療可以顯著地降低患者的死亡率。MDF 評分≥32 也被用作酒精性肝炎患者己酮可可堿治療的界值[15]。但薈萃分析顯示這些研究偏倚較大，Logistic 回歸分析的結(jié)果表明使用糖皮質(zhì)激素治療對酒精性肝炎患者的死亡率并無顯著性影響。需要開展大樣本低偏倚的安慰劑隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步研究激素治療酒精性肝炎的效果[16]。

四、GAHS評分

Forrest 提出了Glasgow酒精性肝炎評分，它是基于年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血尿素氮、PT 和血膽紅素的復(fù)合型評分系統(tǒng)。GAHS＞9 是酒精性肝炎患者死亡率的一個預(yù)測因子，而且在預(yù)測28 天和84 天的死亡率方面，GAHS 的準(zhǔn)確性高于MDF。但GAHS 預(yù)測28 天的死亡率價值和MELD 類似[17]。墨西哥的的一項(xiàng)對酒精性肝炎患者的研究結(jié)果也表明GAHS和MELD 對住院患者死亡率的預(yù)測價值高于MDF評分[18]。GAHS 也可以用于酒精性肝炎患者激素治療的評估。當(dāng)GAHS≥9 時，酒精性肝炎患者如果未進(jìn)行皮質(zhì)類固醇激素治療將具有極差的預(yù)后。但GAHS＜9 時，激素治療并未獲得顯著性療效[19]。

五、Lille Model

為了預(yù)測酒精性肝炎患者接受激素治療后的生存率，Louvet 使用Logistic 回歸分析提出了Lille Model，該模型由6 個可重復(fù)指標(biāo)組成：年齡、血清白蛋白、膽紅素、凝血酶原時間/國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、腎功能不全和入院7 天后膽紅素水平。它的計(jì)算公式有兩個：Lille Model-PT=3.19-0.101×年齡（年）+0.147×入院當(dāng)天血清白蛋白水平（g/l）+0.0165×入院7 天后膽紅素水平（μmol/l）-0.206×腎功能不全-0.0065×入院當(dāng)天血清膽紅素水平（μmol/l）-0.0096 ×入院當(dāng)天凝血酶原時間（s）；Lille Model-INR=3.19-0.101×年齡+0.147（年）×入院當(dāng)天血清白蛋白水平（g/l）+0.0165×入院7 天后膽紅素水平（μmol/l）-0.206×腎功能不全-0.0065×入院當(dāng)天血清膽紅素水平（μmol/l）-0.0096×入院當(dāng)天凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比。Lille 模型的最終值介于0 和1。以肌酐≥115μmol/L 作為區(qū)分腎功能不全的指標(biāo)，在公式中記為1，反之記為0。

Lille Model 分值＞0.45 的酒精性肝炎患者6個月死亡率為25%±3.8%，而＜0.45 的患者為85%±2.5%，有顯著差異。該模型的ROC 曲線下面積為0.89±0.02，對于酒精性肝炎患者6 個月生存率的預(yù)測能力顯著優(yōu)于CTP（0.62±0.04，P＜0.00001）和MDF（0.66±0.04，P＜0.00001）。驗(yàn)證組中，Lille Model 的 ROC 曲線下面積為 0.85±0.04，明顯高于 CTP （0.67±0.05，P=0.003）、MDF（0.73±0.05，P=0.03）、MELD（0.72±0.05，P=0.01）和Glasgow評分（0.67±0.05，P=0.0008）[20]。國內(nèi)外的研究已證明MELD 的動態(tài)變化（△MELD）較初始MELD 及CTP 評分可更確切地預(yù)測肝硬化患者的短期和中期預(yù)后[21]，而Lille Model 檢測第7 天的膽紅素即引人了動態(tài)變化的膽紅素能更確切地反應(yīng)肝硬化患者的病情輕重。并且，Louvet 等還證實(shí)了Lille Model 的預(yù)測能力優(yōu)于△MELD。推測與引人年齡和白蛋白指標(biāo)有關(guān)，有研究顯示，年齡和白蛋白兩項(xiàng)指標(biāo)均是肝硬化患者的獨(dú)立預(yù)后因素。重型酒精性肝炎具有高的死亡率，TNF-α 促進(jìn)酒精性肝炎的進(jìn)展。英夫利昔是TNF-α 的拮抗劑，因此使用英夫利昔治療酒精性肝炎也許有效。計(jì)算入院第7 天Lille Model 的值可以預(yù)測患者的死亡率。研究顯示死亡患者Lille 評分的中位數(shù)為0.530（0.084～0.938），而生存患者Lille 評分的中位數(shù)為0.091（0.001～0.422，P=0.014）。這表明 Lille Model 對酒精性肝炎患者有好的預(yù)測價值[22]。

而Lille Model 也存在一些缺陷如計(jì)算繁瑣，肌酐受到諸多因素如血容量不足、利尿劑等因素的影響。Lille Model 最初是用于酒精性肝炎患者的模型，需要開展進(jìn)一步的研究來明確它對其他病因所致的肝硬化是否有同樣的評估價值。

六、小結(jié)

酒精性肝病是由于長期大量飲酒導(dǎo)致的肝臟損害，可表現(xiàn)為單獨(dú)或混合出現(xiàn)的酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝硬化。上述的各種評估方法應(yīng)用上各有偏向，也都存在一定的缺陷，有待臨床的驗(yàn)證和完善。因此需要根據(jù)酒精性肝病患者的不同階段、不同程度來選擇相應(yīng)的評估方法和治療方法，以延長患者的壽命，提高他們的生活質(zhì)量。

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