老年人酒精性肝病的臨床特點(diǎn)

夏 琳 周新民

酒精性肝?。ˋlcoholic liver disease，ALD）是由于長(zhǎng)期大量飲酒導(dǎo)致的肝臟疾病，最初表現(xiàn)為脂肪肝，進(jìn)而可發(fā)展成酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化。老年人酒精性肝病的發(fā)病率明顯增高，應(yīng)足以引起重視。

一、老年人酒精性肝病的流行病學(xué)狀況

雖然與中青年人比，老年人人均酒精攝入量相對(duì)較低，但是，有報(bào)道近10年來，老年人群酒精攝入量呈逐年上升趨勢(shì)。2001年美國(guó)一項(xiàng)全國(guó)性調(diào)查結(jié)果顯示33%65歲以上老年人在調(diào)查前的一個(gè)月內(nèi)都有飲酒史。另一項(xiàng)大型的全國(guó)跨地區(qū)的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在受訪的社區(qū)老年居民中25%人群每天飲酒。雖然大多數(shù)人為中等量飲酒，但大約10%人為過量飲酒，且5%老年人每周都有過量飲酒[1]。一項(xiàng)對(duì)我國(guó)遼寧省部分城市ALD 流行現(xiàn)狀的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，無論男性還是女性，ALD 患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而升高[2]。英國(guó)的一項(xiàng)研究報(bào)道在其觀察的60歲以上老年人群中，ALD 的發(fā)生率高達(dá)28%，而法國(guó)的研究則提示20%酒精性肝硬化患者年齡在70歲以上[3]。美國(guó)的一項(xiàng)研究提示酒精性肝硬化的發(fā)病高峰在70歲左右[3]。

二、老年人易發(fā)生酒精性肝病的原因

（一）年齡影響乙醇在體內(nèi)的代謝與分布 隨著機(jī)體的老化，微粒體的功能包括CYP2E1 依賴的微粒體對(duì)乙醇的氧化作用減弱，線粒體的功能包括定位于線粒體內(nèi)的乙醛脫氫酶活性也顯著降低，后者可能導(dǎo)致老年人肝臟乙醛水平的增加。由于線粒體脂肪酸氧化作用的減弱，老年人在攝入酒精后更易發(fā)生脂肪聚集。此外，乙醇代謝酶類，如sigma-ADH，一種主要表達(dá)在胃粘膜上，負(fù)責(zé)酒精在胃內(nèi)代謝的酶，其活性也隨著年齡的增加而減低[4]。

老年人肝臟絕對(duì)重量及其占人總體積的百分比均明顯減少，可從嬰兒時(shí)占體重的4%降到老年時(shí)的2%，表現(xiàn)為肝細(xì)胞數(shù)目減少；肝血流量則隨心搏出量減少而每年遞減0.3%～1.5%，估計(jì)65歲老人的肝血流量較其本人25歲時(shí)減少40%～50%，這兩個(gè)因素均延緩乙醇在體內(nèi)的代謝[5]。此外，老年人肌肉組織減少，脂肪相對(duì)增多，全身含水量降低，酒精在體內(nèi)分布容量減少。當(dāng)兩個(gè)體表面積和體重相似但年齡不同的人攝入等量的酒精后，年長(zhǎng)者血中酒精濃度明顯高于年輕人。老年人肝細(xì)胞再生能力也減弱，一旦發(fā)生廣泛性肝損害（如重度酒精性肝炎），其預(yù)后較年輕人為差。

（二）營(yíng)養(yǎng)因素 老年人營(yíng)養(yǎng)不良甚為普遍。在英國(guó)，在因急性病住院的老年人中10%以上存在營(yíng)養(yǎng)不良。其原因與社會(huì)環(huán)境因素以及老年人常罹患身心疾病等有關(guān)，引起老年人攝食減少，消化吸收障礙，對(duì)營(yíng)養(yǎng)成分利用率減低。蛋白質(zhì)缺乏，總熱卡攝入不足，乙醇脫氫酶活性下降；體內(nèi)維生素和稀有元素儲(chǔ)存減少也可增加對(duì)酒精的易感性。酒精中毒者胰腺和小腸功能減弱，從而引起食物消化和吸收功能障礙，均可引起營(yíng)養(yǎng)障礙，營(yíng)養(yǎng)缺乏則加重酒精對(duì)肝細(xì)胞的毒性作用。ALD 病死率與營(yíng)養(yǎng)不良程度呈正相關(guān)[6]。

（三）老年人的伴隨病及藥物的影響 肝炎病毒感染與酒精對(duì)肝臟損害起協(xié)同作用[7]，在肝炎病毒感染基礎(chǔ)上飲酒，或在ALD 基礎(chǔ)上并發(fā)HBV 或HCV 感染，都可加速肝臟疾病的發(fā)生和發(fā)展。每天攝入30 g 到50 g 以上的酒精可導(dǎo)致HCV 感染者發(fā)生肝纖維化、肝硬化和肝癌的幾率增加[8，9]。一項(xiàng)瑞典的研究報(bào)道，通過分析78 例HCV 感染者在間隔6.3年進(jìn)行的兩次肝活檢的結(jié)果（期間受試者每天攝入低于40g 的酒精），發(fā)現(xiàn)隨著酒精總攝入量、飲酒頻率及每次飲酒量的增加，肝臟纖維化程度進(jìn)展明顯[9]。日本的一項(xiàng)研究顯示HBV 感染患者同時(shí)飲酒則相對(duì)較早發(fā)生肝癌[10]。非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）也是一類在老年人中高發(fā)的肝臟疾病，主要的發(fā)病機(jī)制是外周胰島素抵抗導(dǎo)致的高胰島素血癥，可發(fā)生在青年甚至兒童，但主要的發(fā)病人群是65歲以上老年人。酒精可增加肝臟脂肪的聚集，超重（BMI＞25kg/m2）并且飲酒（＞60g/d）發(fā)生脂肪肝的比例為95%，而與之相比，僅超重或僅飲酒的人發(fā)生脂肪肝的比例分別為76%和46%[11]。此外，慢性酒精攝入可促進(jìn)TNF-α 和CYP2E1 的生成，兩者在NAFLD 轉(zhuǎn)變?yōu)镹ASH 的過程中扮演了重要角色[12]。有研究報(bào)道非胰島素依賴的糖尿病患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)大約為4，如伴有飲酒，則風(fēng)險(xiǎn)升至10[13]。

老年人常患多種慢性病，需長(zhǎng)期用藥。估計(jì)90%老年人至少服用1 種藥，有些人同時(shí)服用2 種以上藥物。乙醇和許多藥物都是通過微粒體細(xì)胞色素P-450 依賴的單加氧酶CYP2E1 代謝的，因此可能相互干擾代謝過程[14]。肝臟是乙醇和藥物代謝及相互作用的主要場(chǎng)所，慢性酒精攝入可促進(jìn)肝臟CYP2E1 的生成，如同時(shí)服用撲熱息痛，則導(dǎo)致后者的代謝增加，可產(chǎn)生具有肝毒性的中間產(chǎn)物，乙醇也抑制肝臟的抗氧化防御分子谷胱甘肽的產(chǎn)生，更促進(jìn)這些毒性中間產(chǎn)物結(jié)合肝細(xì)胞并導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷。又如，服用小劑量對(duì)乙酰氨基酚（低至3g）通常是無明顯毒副作用的，而在伴有酒精攝入的情況下卻可能導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損傷，重者可致肝昏迷甚至死亡。甲氨蝶呤是用于治療老年人多見的類風(fēng)濕病的一種常用藥物，也可以干擾乙醇的代謝。慢性酒精攝入，即使較低的量，可促進(jìn)甲氨蝶呤的促纖維化作用。

三、老年人酒精性肝病的臨床表現(xiàn)

老年人ALD 所表現(xiàn)的癥狀和體征與所有年齡段的病人類似，包括乏力、納差、腹脹、肝腫大、肝區(qū)不適、惡心、嘔吐等，還常由于內(nèi)毒素血癥出現(xiàn)發(fā)熱。在無肝硬化的酒精性肝炎患者中大約有1/3 可出現(xiàn)乳房增大、體毛呈女性分布等女性化表現(xiàn)。有研究報(bào)道60歲以上ALD 患者的癥狀常較年輕患者更為嚴(yán)重，且發(fā)生并發(fā)癥的幾率更高[3]。老年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括基底神經(jīng)節(jié)、腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)區(qū)、大腦皮層等，隨著年齡增長(zhǎng)神經(jīng)元細(xì)胞逐漸減少，這些部位對(duì)酒精特別敏感而易于受損，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)和識(shí)別功能障礙，此種病變常與ALD 同時(shí)存在，有時(shí)難與肝性腦病或酒精中毒性腦病相鑒別。

老年ALD 患者的肝臟組織學(xué)病變程度與臨床表現(xiàn)之間并沒有相關(guān)性，因此在無癥狀的患者中并不能排除肝臟炎癥的存在。實(shí)驗(yàn)室檢查中，常可觀察到轉(zhuǎn)氨酶及GGT 活性增高，轉(zhuǎn)氨酶升高一般不會(huì)超過300 u/L，AST 的升高比ALT 顯著也是酒精性肝炎的一大特征。此外，堿性磷酸酶也可增高。血漿蛋白水平的下降和膽紅素水平的升高與肝功能受損嚴(yán)重程度相關(guān)。在嚴(yán)重的病例常觀察到γ-球蛋白的增高，尤以IgA 的增高最為顯著。典型的血液系統(tǒng)異常的特征為巨幼紅細(xì)胞性貧血，血小板降低以及伴有中毒顆粒的白細(xì)胞增多。碳水化合物缺乏性轉(zhuǎn)鐵蛋白為一特異性高的長(zhǎng)期飲酒指標(biāo)，敏感性可達(dá)70%，特異性84%～94%。

有研究報(bào)道，在60歲以后發(fā)生ALD 的人群中，肝硬化比例高達(dá)78%，而40歲前發(fā)病的人群肝硬化比例僅25%。英國(guó)的一項(xiàng)研究報(bào)道，60歲以下酒精性肝硬化患者的1年和3年病死率分別為5%和24%，而60歲以上患者的1年和3年病死率則分別高達(dá)34%和54%，70歲以上肝硬化患者的1年病死率為75%[15]。

四、老年ALD病情嚴(yán)重程度的判定及預(yù)后

在嚴(yán)重的酒精性肝炎或肝硬化患者，判定預(yù)后的指標(biāo)包括：黃疸，腹水，水腫，門脈高壓或食管靜脈曲張破裂出血以及肝性腦病，這些并發(fā)癥的出現(xiàn)大大增加了病死率。實(shí)驗(yàn)室檢查中提示病死率增高的指標(biāo)包括膽紅素增高，血清白蛋白降低，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，腎功能損害以及貧血和白細(xì)胞增多。近期病死率增加與蛋白質(zhì)-熱量缺乏及營(yíng)養(yǎng)不良程度密切相關(guān)。提示預(yù)后不良的組織學(xué)表現(xiàn)包括：小葉中心纖維化，膽汁淤積，存在Mallory 小體和巨線粒體等。

有多種方法用于評(píng)價(jià)ALD 的嚴(yán)重程度及近期生存率，包括凝血酶原時(shí)間-膽紅素判別函數(shù)（Maddrey）、終末期肝病模型（MELD）評(píng)分、Glasgow評(píng)分以及Orrego 指數(shù)等。Maddrey 積分≥32 提示重癥酒精性肝炎，一個(gè)月的病死率可高達(dá)50%；MELD評(píng)分系統(tǒng)結(jié)合了患者腎功能，積分≥21 預(yù)測(cè)3 個(gè)月病死率為20%[16]；Orrego 指數(shù)則聯(lián)合臨床及實(shí)驗(yàn)室的相關(guān)指標(biāo)，與1年生存率有良好的相關(guān)性；Glasgow評(píng)分將年齡作為一個(gè)重要的預(yù)后因子[17]。

五、老年人酒精性肝病的治療

（一）戒酒 是ALD 最重要的治療措施[18]。對(duì)所謂“老年人適量飲酒有益健康”的提法應(yīng)審慎，應(yīng)規(guī)勸老年人戒酒。老年人飲酒往往始于青壯年時(shí)，飲酒史長(zhǎng)，常不肯輕易戒酒；有些則因退休后脫離工作和同事，產(chǎn)生孤獨(dú)感和抑郁感，或因思維和運(yùn)動(dòng)能力衰退、應(yīng)付外界壓力的能力減低，感到壓抑和焦慮。這些社會(huì)、環(huán)境及個(gè)人因素均可影響老年人的狀態(tài)，一旦戒酒，戒斷綜合征也較易發(fā)生，應(yīng)注意防治。

（二）營(yíng)養(yǎng)支持 ALD 患者需給予良好的營(yíng)養(yǎng)支持，特別是老年患者多存在營(yíng)養(yǎng)不良，應(yīng)在戒酒的基礎(chǔ)上提供高蛋白，低脂飲食，并注意補(bǔ)充維生素B、維生素C、維生素K 及葉酸。

（三）藥物治療 對(duì)有肝纖維化的患者推薦應(yīng)用抗纖維化藥物治療。甘草酸制劑、水飛薊素類、多烯磷脂酰膽堿和還原型谷胱甘肽等藥物有不同程度的抗氧化、抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用可改善肝臟生物化學(xué)指標(biāo)。糖皮質(zhì)激素可改善重癥酒精性肝炎患者的短期生存率，但針對(duì)老年患者的效果尚不確切，應(yīng)注意防治其副作用。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療（30mg/d）一周后血清膽紅素仍無下降，應(yīng)停用。

（四）積極處理并發(fā)癥 如門靜脈高壓、食管胃底靜脈曲張、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝性腦病和肝細(xì)胞癌等。對(duì)老年ALD 患者同時(shí)存在的其它系統(tǒng)損害和其它病因，應(yīng)同時(shí)給予相應(yīng)的治療，其中包括社會(huì)環(huán)境及心理因素治療。

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