青少年脂肪肝：狂飲與肥胖

劉鵬亮 王炳元

肥胖和飲酒是導(dǎo)致青少年肝臟損害的重要原因，隨著我國經(jīng)濟的發(fā)展和生活水平的提高，酒精消耗量快速增加，肥胖人群迅速增多，兩者單獨或共同導(dǎo)致的脂肪肝正成為我國重要的公共衛(wèi)生問題之一[1]，不僅引起嚴重的社會經(jīng)濟問題，還會導(dǎo)致醫(yī)療資源的消耗及社會生產(chǎn)力的下降[2]。

一、青少年肥胖、飲酒的現(xiàn)狀及特點

無論是發(fā)展中國家還是發(fā)達國家，兒童肥胖患病率較成人高且有增加趨勢，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）成為兒科最頻發(fā)的慢性肝病。2008年徐州市10 所中小學(xué)單純性肥胖的檢出率為18.4%[3]；2009年某市高中生超重及肥胖的患病率分別為16.3%及 8.5%，而 2001年僅為 13.7%和 3.9%，NAFLD 在肥胖個體中達到74%[4]。

由代謝問題導(dǎo)致的兒童及青少年脂肪肝越來越受到關(guān)注，但青少年酗酒尚未受到限制。狂歡性飲酒（狂飲）是18～25歲人群最常見的飲酒方式，男性遠多于女性，2001年的美國分別為22.7%和7.2%[5]。一項關(guān)于青少年到成人飲酒的3790 例縱向研究提示，無論男女，青少年期的狂飲是成年人酗酒的一個危險因素[6]。兩餐之間飲酒及飲酒種類（如啤酒、雞尾酒等），是酗酒者酒精性肝硬化發(fā)展的兩個獨立危險因素[5]。

不考慮性別和種族，世界上酒精致死人群中15～29歲的個體死亡率最高，2006年死于飲酒相關(guān)的25～29歲的年輕人，比2005年增加了40%[7]。兒童時期飲酒及青少年時期酗酒成性會使成年后除罹患急慢性肝病的風(fēng)險增加外，還包括惡性腫瘤、呼吸疾病、心血管疾病、精神及行為異常等[8]。

二、飲酒與肥胖疊加的病理學(xué)和病理生理學(xué)特點

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和酒精性脂肪性肝炎（ASH）具有相似的病理組織學(xué)特征，均表現(xiàn)為肝細胞小泡和/或大泡性脂肪變，并與不同程度的細胞氣球樣變、細胞凋亡、炎癥細胞浸潤（多為中性粒細胞）及Mallory 小體出現(xiàn)和纖維化相關(guān)聯(lián)。但兩者也有明顯的不同，與NASH 相比，ASH 中氣球樣變、細胞凋亡及炎癥細胞浸潤顯著增多[1]。可能反映兩者不同的損傷特征：ASH（特別是狂飲者）是一系列繼發(fā)于慢性肝臟損傷基礎(chǔ)之上的急性損傷，NASH 是持續(xù)一致的慢性組織受累。但是ASH 和NASH 及其纖維化進展的機理在加速疾病發(fā)展過程中起協(xié)同作用。

酗酒可以導(dǎo)致實質(zhì)器官的微血管床改變和脂肪變性，進而發(fā)展為器官的萎縮和硬化，最初可出現(xiàn)在肝臟、肺、心臟和腦；肥胖可使體內(nèi)游離脂肪酸（FFAs）增加，后者除本身引起的脂毒性外，還可抑制葡萄糖的氧化、抑制糖原合成、影響β 細胞功能，加速甘油三酯（TG）在肝細胞內(nèi)蓄積等。酒精和肥胖可使上述所有病理變化加重外，還可共同通過激活M1 巨噬細胞活化、乙二氰抵抗、增強內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體應(yīng)激等誘發(fā)脂肪性肝炎[9]，并能促進活性氧和活性乙醛-4-羥基乙醛基產(chǎn)生增加，使ASH 和NASH 都處在高水平的氧化應(yīng)激狀態(tài)，促使炎癥和纖維化不斷升級[10]。

三、飲酒與肥胖疊加的臨床意義

糖脂代謝異常和酗酒還可以表現(xiàn)在對胰島素抵抗（IR）的協(xié)同作用。IR 是肥胖和超重人群代謝綜合征（MS）的一個重要標(biāo)志，同時也是FFAs 在肝臟聚集的標(biāo)志，肝細胞中的FFAs 可以作為非TG 代謝物的載體，加速組織破壞和炎癥浸潤及纖維化[11]；酒精可以介導(dǎo)周圍型IR 并刺激肝臟脂肪酸代謝，還可以在乙醇脫氫酶介導(dǎo)乙醇氧化成乙醛過程中，由于NAD+向NADH 轉(zhuǎn)化使NAD+消耗增加，促進FFAs 合成，抑制脂質(zhì)分解，最終導(dǎo)致TG 在肝細胞內(nèi)蓄積。另外，與傳統(tǒng)飲酒者導(dǎo)致明顯的營養(yǎng)缺乏和體重降低不同，狂飲者可能會食欲增加，更多的攝入纖維、高脂等食物，使酒精中獲得的額外能量不能通過減少食物攝入量來抵消，最終導(dǎo)致體重增加及肥胖[12]。調(diào)整日飲酒量及酗酒時間后，體質(zhì)指數(shù)、Perls 組織學(xué)分級及血糖水平是酒精介導(dǎo)肝纖維化的獨立危險因素。

在慢性酗酒、糖尿病和肥胖條件下，黏膜損傷導(dǎo)致的腸道滲透，使腸道細菌分解產(chǎn)生的巨大分子物質(zhì)如病原體相關(guān)的分子模型（PAMPs）進入腸內(nèi)循環(huán)。過量的PAMPs 通過門脈系統(tǒng)進入肝臟，激活肝星狀細胞表達TLRs[13]。在TLRs 配體刺激后，纖維原細胞激活MAP（Mitogen Acivated Protein）信號途徑，激活NF-kB，促使膠原肌纖維原細胞分泌大量前炎癥細胞因子及化學(xué)因子，使血管周圍建立炎癥反應(yīng)和纖維形成系統(tǒng)[14]。尤其是腫瘤壞死因子-α、白介素-6、血清內(nèi)毒素/脂多糖和血漿膠原激活抑制劑-1 等可以作為兒童NAFLD 向NASH 轉(zhuǎn)化的重要生物標(biāo)記物。

總之，青少年及年輕成人因狂飲和肥胖導(dǎo)致的肝臟損傷呈潛在增多趨勢，減少酒精消耗和糾正肥胖的綜合策略比單獨控制各因素可以獲得更大的收益，但需要社會、教育和科學(xué)的共同努力；機制的研究和治療方法的探索需要多中心循證醫(yī)學(xué)實驗證據(jù)的匯總。

[1]鄭娉娉，王炳元.非酒精性脂肪性肝病與酒精性肝病的異同.中華肝臟病雜志，2011，19（9）：715-717.

[2]Morrison DS，Boyd AA，Richardson T.Liver cirrhosis mortality rates in Britain.Lancet，2006，367（9526）:1899.

[3]姚零陵，胥占忠，李磊，等.肥胖兒童少年腰圍與脂肪肝的關(guān)系.中國校醫(yī)，2008，22（5）：521.

[4]張曉敏，萬燕萍，徐仁應(yīng)，等.不同時期上海市高中生肥胖及非酒精性脂肪性肝病比較分析.臨床兒科雜志，2010，28（9）:823-826.

[5]Mathurin P，Deltenre P.Effect of binge drinking on the liver:an alarming public health issue? Gut，2009，58（5）:613-617.

[6]McCarty CA，Ebel BE，Garrison MM，et al.Continuity of binge and harmful drinking from late adolescence to early adulthood.Pediatrics，2004，114（3）:714-719.

[7]Larsson SC，Wolk A.Overweight，obesity and risk of liver cancer: a meta-analysis of cohort studies.Br J Cancer，2007，97（7）:1005-1008.

[8]Hasin D，F(xiàn)enton MC，Skodol A，et al.Personality disorders and the 3-year course of alcohol，drug，and nicotine use disorders.Arch Gen Psychiatry，2011，68（11）:1158-1167.

[9]Xu J，Lai KK，Verlinsky A，et al.Synergistic steatohepatitis by moderate obesity and alcohol in mice despite increased adiponectin and p-AMPK.J Hepatol，2011，55（3）:673-82.

[10]Novo E，Parola M.Redox mechanisms in hepatic chronic wound healing and fibrogenesis.Fibrogenesis Tissue Repair，2008，1（1）:5.

[11]Tilg H，Moschen AR.Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease: the multiple parallel hits hypothesis.Hepatology，2010，52（5）:1836-1846.

[12]Alcácera MA，Marques-Lopes I，F(xiàn)ajó-Pascual M，et al.Alcoholic beverage preference and dietary pattern in Spanish university graduates:the SUN cohort study.Eur J Clin Nutr，2008，62（10）:1178-1186.

[13]Seki E，Brenner DA.Toll-like receptors and adaptor molecules in liver disease: update.Hepatology，2008，48（1）:322-335.

[14]Brun P，Castagliuolo I，Pinzani M，et al.Exposure to bacterial cell wall products triggers an inflammatory phenotype in hepatic stellate cells.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2005，289（3）:G571-G578.