酒精性肝病的遺傳危險因素

熊 吉 陳東風

本世紀初，我國南方及中西部省份酒精性肝?。╝lcoholic liver disease，ALD）流行病學調(diào)查資料顯示，成人群體 ALD 患病率為 4.3%～6.5%，ALD 占同期肝病住院患者的比例在不斷上升，從1991年的4.2%增至1996年的21.3%。酒精性肝硬化在肝硬化的病因構(gòu)成比從1999年的10.8%上升到2003年的24.0%。酒精所致的肝臟損害已經(jīng)在中國成為一個不可忽視的問題[1]。ALD 的發(fā)生發(fā)展過程是環(huán)境因素、遺傳因素及宿主因素相互作用的結(jié)果。近年來，隨著簡單而可靠的基因分型技術(shù)得到了廣泛的應(yīng)用，學者們通過病例對照研究對ALD 相關(guān)的遺傳變異進行了研究。現(xiàn)從遺傳變異與嗜酒、酒精代謝、肝臟脂質(zhì)堆積及纖維化等方面，闡述酒精性肝病的遺傳危險因素。

一、遺傳變異與嗜酒

飲酒是酒精性肝病發(fā)生發(fā)展導(dǎo)致肝臟損傷的首要前提條件。人們發(fā)現(xiàn)：（1）在同等飲酒量的情況下，女性更易患ALD；（2）西班牙人比黑人和白人更傾向于發(fā)生ALD[2]；（3）在雙胞胎研究發(fā)現(xiàn)同卵雙生的雙胞胎比異卵雙生的雙胞胎更易患ALD。因此，ALD 的遺傳危險因素受到了科學家們的重視。遺傳危險因素可以提高人對酒精的依賴或偏愛，從而加大飲酒量，促進其發(fā)展。研究提示酗酒的遺傳率在50%左右[3]，有酗酒家族史的個體較沒有酗酒家族史的個人明顯更易產(chǎn)生對酒精的依賴[4]。許多候選基因病例對照研究表明與酗酒相關(guān)的基因?qū)儆谏窠?jīng)傳遞基因。其中，最受關(guān)注的是神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）及其受體在酒精偏愛或戒斷中的調(diào)節(jié)作用[5]。全基因組關(guān)聯(lián)研究明確了酒精依賴與染色體4q13-11 上的GABAA 簇之間的關(guān)聯(lián)，后者被定義為GABRA2 基因。而GABRA2 的基因多態(tài)性與酒精戒斷癥狀、日常飲酒量密切相關(guān)，并且可促進非酒精依賴者對飲酒的依賴[6]。雖然與嗜酒相關(guān)的遺傳因素在功能上不能影響肝臟病理生理的發(fā)展，但其對酒精產(chǎn)生偏愛或厭惡的調(diào)節(jié)作用卻深深地影響了ALD 的發(fā)展進程，畢竟飲酒是ALD 發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)。

二、遺傳變異與酒精代謝酶

胞漿內(nèi)的乙醇脫氫酶（alcohol dehydrogenase，ADH）以及線粒體內(nèi)乙醛脫氫酶（aldehyde dehydrogenase，ALDH）主要負責參與進入體內(nèi)的酒精的代謝，它們不僅在肝臟高表達，也在胃腸道等腔器官表皮細胞中表達。乙醇經(jīng)吸收后，首先在胞內(nèi)ADH和微粒體中細胞色素P450 2E1（Cytochrome P450 2E1，CYP2E1）的作用下轉(zhuǎn)化為乙醛，并進一步在ALDH 的作用下轉(zhuǎn)化為醋酸鹽，醋酸鹽從肝臟釋放入血后，在心臟、骨骼肌組織中進一步被代謝掉。用于編碼ADH、ALDH 和CYP2E1 的三種基因都具有多態(tài)性，這種多態(tài)性決定了它們各自在降解其底物乙醇和乙醛中的能力[7]。不僅如此，ADH、ALDH、CYP2E1 的遺傳變異還與酒精依賴有關(guān)。針對50 個基因病例對照研究的薈萃分析表明，在亞洲人群中，ADH1B、ADH1C 及 ALDH2 的攜帶與酗酒存在明顯的相關(guān)性[8]。ALDH2 存在于30%～50%的亞洲人中，其同合子與飲酒相關(guān)的不良反應(yīng)事件，如臉紅、惡心、嘔吐等有關(guān)。而正是這種同合子對飲酒的反應(yīng)，促進了人對飲酒的耐受、減少了ALD 及酒精相關(guān)腫瘤的發(fā)生。病例對照研究按年齡、體質(zhì)量、飲酒量等不同層面，進一步比較了酒精性肝硬化患者合并肝細胞癌（hepatic cellular cancer，HCC）與不合并HCC 患者之間的基因變異情況。其中，德國一項大樣本人群為基礎(chǔ)的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，與酒精性肝硬化患者相比，酒精相關(guān)性HCC 與ADH1C 存在明顯的相關(guān)性[9]。

三、遺傳變異與ALD肝臟病理學改變

ALD 早期的肝臟病理表現(xiàn)為肝臟的脂肪變性。因此，掌控細胞脂質(zhì)代謝和動員的基因在ALD 早期病變中的調(diào)節(jié)作用理應(yīng)受到重視。然而，關(guān)于這些基因的病例對照研究極少。目前最受關(guān)注的是過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferater-activated receptors，PPARs），這一核受體家族作為轉(zhuǎn)錄因子在細胞分裂、增殖及脂肪代謝等方面起到了重要的調(diào)節(jié)作用。PPAR 家族中的PPARα、PPARβ、PPARγ 等核受體介導(dǎo)了細胞對胰島素信號傳遞，對細胞內(nèi)脂肪酸氧化代謝、脂質(zhì)合成和脂質(zhì)儲存具有重要作用[10]。有研究表明攜帶有突變的PPARγAla12 等位基因與ALD 肝臟炎癥壞死存在相關(guān)性[11]。另外，用于編碼載脂蛋白E 和微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白的基因多態(tài)性與ALD 也存在可能的關(guān)聯(lián)[12]，但目前關(guān)于這一點的病例對照研究所獲得的證據(jù)仍不充分。

酒精性脂肪肝可進一步發(fā)展為酒精性肝炎，這一階段的病理改變以細胞氣球樣變、Mallory 小體形成、細胞凋亡及炎細胞浸潤為主要表現(xiàn)。臨床上則主要表現(xiàn)為亞急性肝功能衰竭、黃疸、感染和死亡等，而啟動ALD 由單純脂肪變性向肝炎進一步發(fā)展的是內(nèi)毒素（脂多糖）。ALD 患者由于飲酒導(dǎo)致腸道屏障的破壞，使腸道中的革蘭氏陰性菌移位至肝臟，成為了脂多糖的主要來源[13]。進入肝臟的脂多糖刺激肝臟的庫普弗細胞分泌腫瘤壞死因子α，后者可以導(dǎo)致肝細胞的凋亡，進而引發(fā)炎癥。CD14 作為內(nèi)毒素受體，其基因多態(tài)性受到了關(guān)注。 有多個病例對照研究表明， 攜有CD14-159TT 的個體較 CD14-159CC 的患者，不僅CD14 的蛋白表達量更高，其脂多糖結(jié)合急性期蛋白表達也高于后者，而且其患酒精性肝硬化的比例也明顯高于后者[14]。

酒精性肝炎病變進一步發(fā)展，可出現(xiàn)肝纖維化、肝硬化，這是多數(shù)慢性肝病后期發(fā)展的顯著標志。雖然在ALD 的進展中，基質(zhì)的堆積有十分重要的地位，但關(guān)于纖維化相關(guān)基因變異的病例對照研究卻很少。目前少有的受關(guān)注的主要是轉(zhuǎn)化生長因子β1 和基質(zhì)金屬蛋白酶3，前者可刺激肝星狀細胞分泌膠原，而后者則促進基質(zhì)的降解。但是，最近的兩個大樣本病例對照研究并未發(fā)現(xiàn)這兩個基因的多態(tài)性與ALD 存在明顯的關(guān)系[15-16]。

四、patatin樣磷脂酶包含區(qū)域3與ALD

近年來，在非酒精性脂肪肝患者中，編碼patatin樣磷脂酶包含區(qū)域3（patatin-like phospholipase domain-containing，PNPLA3）的基因多態(tài)性作為促進脂肪堆積的遺傳危險因素，受到了越來越多的關(guān)注[17]。由于ALD 與非酒精性脂肪肝的病理變化存在很多的相似性，研究者們也開始重視PNPLA3 基因多態(tài)性在ALD 中的作用。Tian[18]的研究團隊針對具有酗酒史的人群，分析了PNPLA3 多態(tài)性與ALD 間可能存在的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PNPLA3 rs738409 GG 與酒精性肝硬化明顯相關(guān)。這一結(jié)果得到了來自三個不同國家的遺傳病例對照研究結(jié)果的肯定[19-21]。但是，PNPLA3 rs738409 GG 與肝酶水平以及Child-Pugh 評分等的關(guān)系并沒有得到進一步的詳細研究。另外，雖然PNPLA3 在ALD 進展過程中起著重要的作用，而PNPLA3 的分子功能并不清楚，但多數(shù)研究者認為其功能絕不僅是脂質(zhì)儲存的調(diào)節(jié)作用上。PNPLA3 的表達存在種屬的區(qū)別，其在人肝臟內(nèi)是高表達的，而在小鼠和大鼠的肝臟中是低表達的[22]。但是，高脂飲食可以刺激小鼠肝臟PNPLA3 的表達，饑餓則會下調(diào)其表達水平[23]。在細胞內(nèi)，PNPLA3 定位于脂滴膜上，表明其可能具有受體樣作用、參與了細胞信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)[23]。有趣的是，飽和脂肪酸、單不飽和脂肪酸與多不飽和脂肪酸可以使細胞內(nèi)PNPLA3 的表達上調(diào)，而長鏈脂肪酸卻不具有這樣的作用[22]。為了進一步了解PNPLA3 的功能，研究者利用基因敲除技術(shù)在小鼠中敲除了PNPLA3，結(jié)果小鼠并沒有出現(xiàn)體重增長、胰島素抵抗、肝功酶譜升高及組織脂肪變的傾向[24]。對此，學者認為這可能與PNPLA3 的功能存在種屬的區(qū)別，或者這種結(jié)果提示了PNPLA3 的功能可能是調(diào)節(jié)炎癥或纖維化相關(guān)的下游信號，而不僅是脂質(zhì)儲存的調(diào)節(jié)[25]。盡管PNPLA3rs738409GG 的攜帶與ALD 中肝硬化的關(guān)聯(lián)性得到了明確的肯定，關(guān)于PNPLA3 功能的研究還有一個很長的過程。

五、展望

通過基因病例對照研究，人們對ALD 發(fā)生發(fā)展過程中可能涉及的易感基因的多態(tài)性進行了探索性的研究。在這一過程中，雖然某些結(jié)論仍存在爭議，但也可能為ALD 的治療提供新的靶點。不僅如此，如果能明確ALD 相關(guān)的易感基因多態(tài)性，未來人們可以認知自己是否為ALD 高危人群，將對疾病的治療提前到對疾病的防控上。

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