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    酒精性肝病的遺傳危險因素

    2012-04-12 07:38:17陳東風
    實用肝臟病雜志 2012年3期
    關(guān)鍵詞:研究

    熊 吉 陳東風

    本世紀初,我國南方及中西部省份酒精性肝?。╝lcoholic liver disease,ALD)流行病學調(diào)查資料顯示,成人群體 ALD 患病率為 4.3%~6.5%,ALD 占同期肝病住院患者的比例在不斷上升,從1991年的4.2%增至1996年的21.3%。酒精性肝硬化在肝硬化的病因構(gòu)成比從1999年的10.8%上升到2003年的24.0%。酒精所致的肝臟損害已經(jīng)在中國成為一個不可忽視的問題[1]。ALD 的發(fā)生發(fā)展過程是環(huán)境因素、遺傳因素及宿主因素相互作用的結(jié)果。近年來,隨著簡單而可靠的基因分型技術(shù)得到了廣泛的應(yīng)用,學者們通過病例對照研究對ALD 相關(guān)的遺傳變異進行了研究。現(xiàn)從遺傳變異與嗜酒、酒精代謝、肝臟脂質(zhì)堆積及纖維化等方面,闡述酒精性肝病的遺傳危險因素。

    一、遺傳變異與嗜酒

    飲酒是酒精性肝病發(fā)生發(fā)展導(dǎo)致肝臟損傷的首要前提條件。人們發(fā)現(xiàn):(1)在同等飲酒量的情況下,女性更易患ALD;(2)西班牙人比黑人和白人更傾向于發(fā)生ALD[2];(3)在雙胞胎研究發(fā)現(xiàn)同卵雙生的雙胞胎比異卵雙生的雙胞胎更易患ALD。因此,ALD 的遺傳危險因素受到了科學家們的重視。遺傳危險因素可以提高人對酒精的依賴或偏愛,從而加大飲酒量,促進其發(fā)展。研究提示酗酒的遺傳率在50%左右[3],有酗酒家族史的個體較沒有酗酒家族史的個人明顯更易產(chǎn)生對酒精的依賴[4]。許多候選基因病例對照研究表明與酗酒相關(guān)的基因?qū)儆谏窠?jīng)傳遞基因。其中,最受關(guān)注的是神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)及其受體在酒精偏愛或戒斷中的調(diào)節(jié)作用[5]。全基因組關(guān)聯(lián)研究明確了酒精依賴與染色體4q13-11 上的GABAA 簇之間的關(guān)聯(lián),后者被定義為GABRA2 基因。而GABRA2 的基因多態(tài)性與酒精戒斷癥狀、日常飲酒量密切相關(guān),并且可促進非酒精依賴者對飲酒的依賴[6]。雖然與嗜酒相關(guān)的遺傳因素在功能上不能影響肝臟病理生理的發(fā)展,但其對酒精產(chǎn)生偏愛或厭惡的調(diào)節(jié)作用卻深深地影響了ALD 的發(fā)展進程,畢竟飲酒是ALD 發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)。

    二、遺傳變異與酒精代謝酶

    胞漿內(nèi)的乙醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase,ADH)以及線粒體內(nèi)乙醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)主要負責參與進入體內(nèi)的酒精的代謝,它們不僅在肝臟高表達,也在胃腸道等腔器官表皮細胞中表達。乙醇經(jīng)吸收后,首先在胞內(nèi)ADH和微粒體中細胞色素P450 2E1(Cytochrome P450 2E1,CYP2E1)的作用下轉(zhuǎn)化為乙醛,并進一步在ALDH 的作用下轉(zhuǎn)化為醋酸鹽,醋酸鹽從肝臟釋放入血后,在心臟、骨骼肌組織中進一步被代謝掉。用于編碼ADH、ALDH 和CYP2E1 的三種基因都具有多態(tài)性,這種多態(tài)性決定了它們各自在降解其底物乙醇和乙醛中的能力[7]。不僅如此,ADH、ALDH、CYP2E1 的遺傳變異還與酒精依賴有關(guān)。針對50 個基因病例對照研究的薈萃分析表明,在亞洲人群中,ADH1B、ADH1C 及 ALDH2 的攜帶與酗酒存在明顯的相關(guān)性[8]。ALDH2 存在于30%~50%的亞洲人中,其同合子與飲酒相關(guān)的不良反應(yīng)事件,如臉紅、惡心、嘔吐等有關(guān)。而正是這種同合子對飲酒的反應(yīng),促進了人對飲酒的耐受、減少了ALD 及酒精相關(guān)腫瘤的發(fā)生。病例對照研究按年齡、體質(zhì)量、飲酒量等不同層面,進一步比較了酒精性肝硬化患者合并肝細胞癌(hepatic cellular cancer,HCC)與不合并HCC 患者之間的基因變異情況。其中,德國一項大樣本人群為基礎(chǔ)的病例對照研究發(fā)現(xiàn),與酒精性肝硬化患者相比,酒精相關(guān)性HCC 與ADH1C 存在明顯的相關(guān)性[9]。

    三、遺傳變異與ALD肝臟病理學改變

    ALD 早期的肝臟病理表現(xiàn)為肝臟的脂肪變性。因此,掌控細胞脂質(zhì)代謝和動員的基因在ALD 早期病變中的調(diào)節(jié)作用理應(yīng)受到重視。然而,關(guān)于這些基因的病例對照研究極少。目前最受關(guān)注的是過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferater-activated receptors,PPARs),這一核受體家族作為轉(zhuǎn)錄因子在細胞分裂、增殖及脂肪代謝等方面起到了重要的調(diào)節(jié)作用。PPAR 家族中的PPARα、PPARβ、PPARγ 等核受體介導(dǎo)了細胞對胰島素信號傳遞,對細胞內(nèi)脂肪酸氧化代謝、脂質(zhì)合成和脂質(zhì)儲存具有重要作用[10]。有研究表明攜帶有突變的PPARγAla12 等位基因與ALD 肝臟炎癥壞死存在相關(guān)性[11]。另外,用于編碼載脂蛋白E 和微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白的基因多態(tài)性與ALD 也存在可能的關(guān)聯(lián)[12],但目前關(guān)于這一點的病例對照研究所獲得的證據(jù)仍不充分。

    酒精性脂肪肝可進一步發(fā)展為酒精性肝炎,這一階段的病理改變以細胞氣球樣變、Mallory 小體形成、細胞凋亡及炎細胞浸潤為主要表現(xiàn)。臨床上則主要表現(xiàn)為亞急性肝功能衰竭、黃疸、感染和死亡等,而啟動ALD 由單純脂肪變性向肝炎進一步發(fā)展的是內(nèi)毒素(脂多糖)。ALD 患者由于飲酒導(dǎo)致腸道屏障的破壞,使腸道中的革蘭氏陰性菌移位至肝臟,成為了脂多糖的主要來源[13]。進入肝臟的脂多糖刺激肝臟的庫普弗細胞分泌腫瘤壞死因子α,后者可以導(dǎo)致肝細胞的凋亡,進而引發(fā)炎癥。CD14 作為內(nèi)毒素受體,其基因多態(tài)性受到了關(guān)注。 有多個病例對照研究表明, 攜有CD14-159TT 的個體較 CD14-159CC 的患者,不僅CD14 的蛋白表達量更高,其脂多糖結(jié)合急性期蛋白表達也高于后者,而且其患酒精性肝硬化的比例也明顯高于后者[14]。

    酒精性肝炎病變進一步發(fā)展,可出現(xiàn)肝纖維化、肝硬化,這是多數(shù)慢性肝病后期發(fā)展的顯著標志。雖然在ALD 的進展中,基質(zhì)的堆積有十分重要的地位,但關(guān)于纖維化相關(guān)基因變異的病例對照研究卻很少。目前少有的受關(guān)注的主要是轉(zhuǎn)化生長因子β1 和基質(zhì)金屬蛋白酶3,前者可刺激肝星狀細胞分泌膠原,而后者則促進基質(zhì)的降解。但是,最近的兩個大樣本病例對照研究并未發(fā)現(xiàn)這兩個基因的多態(tài)性與ALD 存在明顯的關(guān)系[15-16]。

    四、patatin樣磷脂酶包含區(qū)域3與ALD

    近年來,在非酒精性脂肪肝患者中,編碼patatin樣磷脂酶包含區(qū)域3(patatin-like phospholipase domain-containing,PNPLA3)的基因多態(tài)性作為促進脂肪堆積的遺傳危險因素,受到了越來越多的關(guān)注[17]。由于ALD 與非酒精性脂肪肝的病理變化存在很多的相似性,研究者們也開始重視PNPLA3 基因多態(tài)性在ALD 中的作用。Tian[18]的研究團隊針對具有酗酒史的人群,分析了PNPLA3 多態(tài)性與ALD 間可能存在的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn),PNPLA3 rs738409 GG 與酒精性肝硬化明顯相關(guān)。這一結(jié)果得到了來自三個不同國家的遺傳病例對照研究結(jié)果的肯定[19-21]。但是,PNPLA3 rs738409 GG 與肝酶水平以及Child-Pugh 評分等的關(guān)系并沒有得到進一步的詳細研究。另外,雖然PNPLA3 在ALD 進展過程中起著重要的作用,而PNPLA3 的分子功能并不清楚,但多數(shù)研究者認為其功能絕不僅是脂質(zhì)儲存的調(diào)節(jié)作用上。PNPLA3 的表達存在種屬的區(qū)別,其在人肝臟內(nèi)是高表達的,而在小鼠和大鼠的肝臟中是低表達的[22]。但是,高脂飲食可以刺激小鼠肝臟PNPLA3 的表達,饑餓則會下調(diào)其表達水平[23]。在細胞內(nèi),PNPLA3 定位于脂滴膜上,表明其可能具有受體樣作用、參與了細胞信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)[23]。有趣的是,飽和脂肪酸、單不飽和脂肪酸與多不飽和脂肪酸可以使細胞內(nèi)PNPLA3 的表達上調(diào),而長鏈脂肪酸卻不具有這樣的作用[22]。為了進一步了解PNPLA3 的功能,研究者利用基因敲除技術(shù)在小鼠中敲除了PNPLA3,結(jié)果小鼠并沒有出現(xiàn)體重增長、胰島素抵抗、肝功酶譜升高及組織脂肪變的傾向[24]。對此,學者認為這可能與PNPLA3 的功能存在種屬的區(qū)別,或者這種結(jié)果提示了PNPLA3 的功能可能是調(diào)節(jié)炎癥或纖維化相關(guān)的下游信號,而不僅是脂質(zhì)儲存的調(diào)節(jié)[25]。盡管PNPLA3rs738409GG 的攜帶與ALD 中肝硬化的關(guān)聯(lián)性得到了明確的肯定,關(guān)于PNPLA3 功能的研究還有一個很長的過程。

    五、展望

    通過基因病例對照研究,人們對ALD 發(fā)生發(fā)展過程中可能涉及的易感基因的多態(tài)性進行了探索性的研究。在這一過程中,雖然某些結(jié)論仍存在爭議,但也可能為ALD 的治療提供新的靶點。不僅如此,如果能明確ALD 相關(guān)的易感基因多態(tài)性,未來人們可以認知自己是否為ALD 高危人群,將對疾病的治療提前到對疾病的防控上。

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