加強(qiáng)重癥酒精性肝炎治療的臨床研究

范建高 張舒宜

重癥酒精性肝炎（severe alcoholic hepatitis，SAH）是酒精性肝炎（AH）的嚴(yán)重類型，可見于短期內(nèi)大量飲酒但無肝病史的人群（急性酒精中毒），也可發(fā)生在有酒精依賴史的脂肪肝（酒精性或非酒精性）或肝硬化（包括慢性乙型肝炎）患者。主要表現(xiàn)為發(fā)熱、肝臟腫大伴觸痛、血清膽紅素和外周血白細(xì)胞顯著升高，可伴有慢性肝損傷和門脈高壓的表現(xiàn)。SAH患者M(jìn)addrey判別函數(shù)（Maddrey discriminant function，MDF）通?！?2 分，極易并發(fā)感染和多器官功能衰竭[1～4]。在美國2007年住院病例中AH 占0.71%，病死率6.5%；2008年丹麥AH患者近期（28 天）病死率15%，死亡者主要為SAH；即使積極治療，SAH 患者近期病死率至今仍可高達(dá)35%至 50%[2，3，5，6]。為此，當(dāng)前亟需加強(qiáng) SAH 治療研究與探索，以便改善患者的預(yù)后。

一、肝外癥狀的處理

（一）戒酒并防治戒斷綜合征[1～6]戒酒可顯著改善AH 患者的肝損傷，并降低門脈壓力和延緩肝硬化進(jìn)展。輕中度AH 僅需戒酒就能達(dá)到臨床康復(fù)，繼續(xù)飲酒則可能導(dǎo)致死亡。為此，建議通過心理治療確保所有AH 患者堅(jiān)持戒酒，因有效性和安全性尚無定論，暫不推薦使用戒酒藥物。酒精依賴者在停止飲酒或快速減少飲酒量后可出現(xiàn)某些神經(jīng)系統(tǒng)興奮癥狀和精神癥狀，嚴(yán)重者戒斷癥狀持續(xù)2周，如果處理不當(dāng)亦可導(dǎo)致死亡。為此，需酌情使用苯二氮卓類藥物鎮(zhèn)靜，并補(bǔ)充大量維生素B1 以及糾正水、電解質(zhì)紊亂。

（二）營養(yǎng)支持治療 長期酗酒者常有顯著的蛋白質(zhì)熱量營養(yǎng)不良的表現(xiàn)，伴不同程度的維生素以及微量元素和礦物質(zhì)缺乏，主要涉及維生素A、維生素D、維生素B1、葉酸、維生素B6 和鋅。蛋白質(zhì)熱量營養(yǎng)不良與SAH 患者感染、肝性腦病、腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血等密切相關(guān)，規(guī)律的營養(yǎng)支持治療雖不能降低患者的近期病死率，但能顯著改善營養(yǎng)狀態(tài)、肝功能指標(biāo)以及中長期生存率[4～6]。建議對所有SAH 患者進(jìn)行營養(yǎng)狀態(tài)、維生素和微量元素缺乏的全面評估。如有必要則應(yīng)盡早給予包括腸內(nèi)營養(yǎng)在內(nèi)的支持治療[6]。腸內(nèi)營養(yǎng)與激素或保肝藥物聯(lián)合應(yīng)用對SAH 患者能否改善預(yù)后仍需進(jìn)一步研究證實(shí)[7，8]。

（三）控制感染和防治腎衰竭[3,6]酗酒者因營養(yǎng)不良和肝功能受損處于免疫抑制狀態(tài)，容易并發(fā)肺炎（特別是吸入性肺炎）、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和尿路感染，并可誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）。臨床上很難鑒別心動過速、低血壓、外周血白細(xì)胞總數(shù)增多等現(xiàn)象是由醉酒、SAH 和門脈高壓致血液動力學(xué)效應(yīng)還是感染相關(guān)SIRS。為此，AH 患者入院時常規(guī)檢查胸片、血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)，甚至診斷性腹腔穿刺腹水培養(yǎng)以篩查感染灶。一旦發(fā)現(xiàn)感染就正規(guī)抗感染治療。門脈高壓和SIRS 相同的血流動力學(xué)改變使AH患者發(fā)生肝腎綜合征（hepatol renal syndrome，HRS）和腎衰竭的風(fēng)險增大，容易發(fā)生造影劑、氨基糖苷類抗生素和非甾體類抗炎藥相關(guān)腎毒性損傷。為此，AH 患者應(yīng)避免“常規(guī)”做增強(qiáng)CT 掃描，并慎用腎毒性藥物。建議每日監(jiān)測尿量、血肌酐，以早期發(fā)現(xiàn)腎損傷。已酮可可堿（pentoxifylline，PTX）可減少HRS 的發(fā)生率，而人體白蛋白和縮血管藥物則可用于治療HRS。

二、肝臟炎癥的治療

AH 的發(fā)病機(jī)制涉及酒精影響腸道微生態(tài)和小腸粘膜屏障，導(dǎo)致脂多糖從腸道移位到門靜脈血流，通過肝竇作用于庫普弗細(xì)胞使其釋放腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF-α）等炎性細(xì)胞因子和活性氧，導(dǎo)致肝臟炎癥反應(yīng)和肝細(xì)胞損傷，提示針對肝臟的抗炎治療可望有效防治ASH。MDF 是準(zhǔn)確辨別高?；颊咴缙诓∷缆实目陀^指標(biāo)，未經(jīng)激素治療且MDF≥32 者生存率在50%至65%之間，而MDF＜32 者28 天生存率接近90%。為此，輕中度AH 患者（MDF 評分＜32、無肝性腦病、住院第 1 周血清膽紅素和MDF 評分下降）只需戒酒和營養(yǎng)支持治療，并密切監(jiān)測病情變化，SAH 患者則需使用潑尼松龍或PTX 等保肝抗炎治療[6]。

（一）糖皮質(zhì)激素[4～6,9～11]SAH 患者的短期生存率與外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、MDF 評分、Lille 評分、肝性腦病以及是否激素治療密切相關(guān)。激素對于酒精性肝病生存率的改善僅限于SAH 患者。激素能夠顯著減少M(fèi)DF≥32 或肝性腦病的AH 患者短期病死率。接受激素治療者比未行激素治療者肝功能改善更快且有更高的28 天生存率（80%對66%）。在激素治療1 周時需通過Lille 模型判斷治療反應(yīng)，因?yàn)榧に貙τ赟AH 患者28 天生存率的改善僅限于對激素治療有完全或部分反應(yīng)者。Lille 評分大于0.45 者，6月病死率高達(dá)75%。對于完全反應(yīng)者只需繼續(xù)使用激素（潑尼松龍40mg/d，直至28 天，然后停藥或2周內(nèi)減量停藥），部分反應(yīng)者需考慮聯(lián)合其他治療措施，無反應(yīng)者則需立即停用激素并考慮其他替代治療。至今對激素?zé)o反應(yīng)的SAH 患者尚無有效內(nèi)科治療手段，因?yàn)榇藭r即使應(yīng)用PTX 或分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)也往往無效?；顒有愿腥颈徽J(rèn)為是激素治療的禁忌癥，并與預(yù)后不良密切相關(guān)。在激素治療前26%患者可能已并發(fā)感染，但對激素治療有反應(yīng)者比無反應(yīng)者在使用激素后現(xiàn)癥感染率顯著降低，并且感染主要影響激素治療無反應(yīng)者的預(yù)后，提示激素對肝功能的早期改善有助于感染的防治，普通感染擬不應(yīng)作為激素治療的禁忌證。然而，即使嚴(yán)格選擇病例，仍有40%ASH 患者激素治療無效。對于MDF＞54 者，使用激素甚至較未用者有更高的病死率，并且激素治療不能顯著降低SAH 患者1年和2年病死率。此外，至今尚無激素治療合并急性胰腺炎、胃腸道出血、腎功能衰竭、失代償期肝硬化以及活動性感染的SAH 患者療效和安全性的臨床試驗(yàn)。

（二）己酮可可堿[4，3,12,13]TNF-α 是一種促炎癥和促凋亡的細(xì)胞因子，可作為先天免疫系統(tǒng)的一部分而被激活。在AH 的發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要。血液高水平的TNF-α 與SAH 患者病死率增加有關(guān)，提示抗TNF-α 治療可用于ASH 患者。然而，現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)未能發(fā)現(xiàn)英利昔單抗和依那西普對ASH 患者有任何益處。PTX 因能抑制TNF-α 的合成及釋放并抑制其和花生酸類誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，從而被廣泛用于ASH 的臨床試驗(yàn)。2010年美國肝病學(xué)會推薦對于MDF≥32 的SAH 患者，在有激素禁忌證時可口服 PTX（400mg，tid，4 周）治療。與激素治療相比，PTX 在降低ASH 患者病死率、改善風(fēng)險效益比、保護(hù)腎功能以及減少細(xì)菌感染和胃腸道出血等方面更顯優(yōu)勢。PTX 改善SAH 患者的短期生存率可能主要與其顯著降低HRS 發(fā)生風(fēng)險有關(guān)，可考慮將其用于防治HRS 和急性腎衰竭。遺憾的是至今尚無指標(biāo)用于早期預(yù)測PTX 的治療反應(yīng)，激素與PTX 聯(lián)合使用并不優(yōu)于單獨(dú)使用激素，對激素?zé)o應(yīng)答者早期改用PTX 治療并無任何益處，PTX 亦不能降低晚期肝硬化患者的短期病死率。盡管PTX 能夠減少ASH 患者的全因病死率和HRS 相關(guān)病死率，但也增加嚴(yán)重與非嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率。至今我國尚無應(yīng)用PTX 治療AH 的報道，2010年中國酒精性肝病診療指南亦未推薦PTX 治療AH。

（三）保肝藥物[2,4,8,14]盡管種類繁多的具有抗氧化、抗炎功效的保肝藥物可能有助于促進(jìn)輕中度AH 患者戒酒后肝臟損傷的康復(fù)，然而這些藥物單獨(dú)應(yīng)用或與激素聯(lián)用并不能改善SAH 患者的早期生化指標(biāo)和生存率。在國外已進(jìn)行過臨床試驗(yàn)并證明無效的藥物包括抗氧化劑（N-乙酰半胱氨酸、維生素E、水飛薊素）、維生素（維生素A～E、生物素、硒、鋅、錳、銅、鎂、葉酸和輔酶Q）、抗纖維化藥物（秋水仙堿）、抗甲狀腺藥物（丙基硫氧嘧啶）、肝再生促進(jìn)劑（胰島素和胰高血糖素）、合成類固醇（氧甲氫龍和睪酮）以及多不飽和卵磷脂。因此，不要迷信保肝抗炎藥物能夠挽救SAH 患者的生命。對于無激素治療禁忌證的SAH 患者應(yīng)早期應(yīng)用潑尼松龍，或在患者及家屬知情同意以及醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)的前提下“大膽”使用PTX 治療。

三、早期肝臟移植

現(xiàn)有的對于嗜酒者必需戒酒6月才能接受肝臟移植的規(guī)定使部分SAH 患者失去了生存希望。事實(shí)上，在申請肝移植資格時，要求嚴(yán)格的為期6月的戒酒時間，尤其對激素治療無效的患者是不公平的，因?yàn)檫@些患者在能夠接受肝移植前就已經(jīng)死亡。有必要讓公眾認(rèn)識到從哲學(xué)和倫理角度，患者因自身原因造成的疾病應(yīng)同樣享有包括供肝在內(nèi)的醫(yī)療資源，個人對疾病的責(zé)任不應(yīng)影響其能否行肝臟移植的決定。鑒于大部分SAH 患者住院2月內(nèi)死亡，早期肝臟移植雖然違反了移植前6月戒酒的規(guī)定而備受爭議，但仍受患者的歡迎[2,4,15,16]。最近，國外7 家肝臟移植中心對藥物治療無效（Lille 評分≥0.45 或治療第7 天時肝功能進(jìn)一步惡化）的SAH 患者行早期肝臟移植，結(jié)果取得了較好的治療效果。為此，對于內(nèi)科治療無效的SAH 患者可考慮早期肝臟移植，然而這只能讓小部分患者獲益，當(dāng)前仍需尋找能造福大部分無反應(yīng)患者的新的治療方案。

總之，激素或PTX 治療AH 是一把雙刃劍，因這些藥物在達(dá)到滿意療效的同時也會帶來一系列不良反應(yīng)。對于輕中度AH 患者，通常無需使用激素和PTX 治療；只有肝臟生化檢查提示SAH，MDF≥32 或合并肝性腦病的AH 患者才考慮為期4 周的潑尼松龍或PTX 治療。治療前應(yīng)通過腹部超聲排除阻塞性黃疸，全胸片、血/尿/腹水細(xì)菌培養(yǎng)等明確有無需要針對性治療的活動性感染，擬用激素者還應(yīng)篩查血清HBV DNA、HCV RNA 以及抗HIV。潑尼松龍（40mg/日）治療7 天后應(yīng)用Lille 模型評價療效。對Lille 評分＜0.45 者，激素治療可持續(xù)至28天，否則（尤其是Lille 評分≥0.56 的完全無反應(yīng)者）需停用激素并改用其他措施。事實(shí)上此時惟一有效的選擇可能就是肝臟移植。保肝抗炎藥物盡管經(jīng)常用于AH 患者的輔助治療，但其療效并不肯定。在戒酒、營養(yǎng)支持、激素或PTX 治療的基礎(chǔ)上，“象征性”應(yīng)用1～2 種保肝藥物就可以了，切忌本末倒置。SAH 的治療效果至今仍不滿意，SAH 至今仍是病死率極高的疾病。當(dāng)前亟需加強(qiáng)戒酒的宣傳以及治療SAH 新藥的研發(fā)，從而減少飲酒對健康特別是肝臟的嚴(yán)重危害。

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