酒精性肝病的流行病學(xué)特點(diǎn)

厲有名

近年來，酒精性肝?。╝lcoholic liver disease，ALD）的發(fā)病率有逐年上升的趨勢，在一些地區(qū)已成為第一大肝病，世界各國對該病已高度重視，開展了許多大規(guī)模的流行病學(xué)研究，包括酒精消費(fèi)政策的制定和基因流行病學(xué)的研究等。

一、西方國家ALD流行病學(xué)狀況

2005年5月第58屆世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）的世界衛(wèi)生大會明確指出酒精的危害，酒精導(dǎo)致4%的患病率和3.2%的死亡率[1]。在發(fā)展中國家，飲酒是威脅健康的頭號危險行為，在發(fā)達(dá)國家則位于第三位。WHO 的全球酒精消費(fèi)報告分析了世界各國及地區(qū)的酒精消耗、飲酒方式、酒精相關(guān)疾病負(fù)擔(dān)和飲酒導(dǎo)致的社會問題。發(fā)達(dá)國家的酒精消費(fèi)逐年減少，而發(fā)展中國家、中東歐則逐年增加。飲酒導(dǎo)致男性生活指數(shù)明顯減低[2]。

在發(fā)達(dá)國家，酒精是導(dǎo)致肝硬化的頭號病因，而在其他地區(qū)病毒性肝炎可能位于第一位。酒精導(dǎo)致肝硬化的相對危險度在消耗40g 酒精/日的男性或20g/日的女性是1.3，在消耗60g 酒精/日的男性或40g/日的女性則上升為13。在美國，肝硬化死亡率從1973年起基本維持同一水平，到2002年位于死亡原因的12 位，每年約27794 人。超過43.6%的肝硬化死亡原因與酒精相關(guān)的（死亡率4.2/100000），在35～44歲的肝硬化人群中占60.2%。在對意大利南部成年人和青少年肝功能異常者的調(diào)查中，發(fā)現(xiàn)嗜酒導(dǎo)致的肝功能異常占46.5%，病毒性肝炎導(dǎo)致者占28.4%，非酒精性脂肪性肝病占4%[3]。在墨西哥，肝病是2000年死亡原因的第五位，預(yù)計到 2050年，ALD 患者大約有 996255 人，非酒精性脂肪性肝病患者大約有823666 人，是感染性肝病的 20 倍（46992 人）[4]。在瑞典，與烈酒的銷量增加呈正比，1969 至1976年間肝病死亡率逐年增加，尤其以男性患者為著。在減少了烈酒的稅收后，酒精相關(guān)疾病的死亡率、曠工曠課及其他有害作用都相應(yīng)增加。而飲用啤酒和葡萄酒的風(fēng)險較烈酒小，具體原因尚不明確[5，6]。在英國，1950 至 2002年間，肝硬化死亡率呈上升趨勢，特別是1970年后，最令人震驚的是蘇格蘭人的肝病死亡率在90年代是以往的2倍，其中女性的死亡率增加了大約1/2[7]。這個結(jié)果促使英國政府改變酒精的管理政策[8]。在南非，7%的死亡和殘疾率與酒精損害相關(guān)，僅次于外傷和心血管事件，特別是酒精引起的暴力、酒精濫用和胎兒酒精綜合征。這提示社會經(jīng)濟(jì)學(xué)剝奪、ALD 和其他酒精相關(guān)疾病是相互影響的[9]。在挪威，酒精仍然是53%的肝硬化患者的主要原因[10]。

嗜酒在不同年齡人群中的分布存在差異。2004年美國的調(diào)查顯示12歲以上的美國人口中，22.8%的人在1 個月內(nèi)至少2 次喝5 瓶或 5 瓶以上啤酒。酒精濫用在26～29歲人群中是63.2%，60歲以上人群中降至35.2%，而在12歲人群中是2.3%，在21歲人群中上升至69.8%[11]。老年人的嗜酒經(jīng)常被低估或未發(fā)現(xiàn)，英國學(xué)者對208 例住院病人（＞60歲，重度嗜酒）的研究發(fā)現(xiàn)12 例患者的血液酒精濃度＞2000mg/dl，且與許多臨床癥狀相關(guān)，甚至導(dǎo)致死亡[12]。

二、亞洲國家ALD流行病學(xué)狀況

1970年起，亞洲國家包括中國、印度、韓國、斯里蘭卡等也開展了一系列流行病學(xué)研究。Horie 等對日本住院患者的統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，排除肝癌后，病毒陰性的ALD 的發(fā)生率大于70%。在酒精性肝硬化而沒有肝癌的患者中，病毒陰性者占80%。然而，病毒陰性的肝細(xì)胞癌在嚴(yán)重嗜酒的患者中的發(fā)生率是27%。在肝細(xì)胞癌患者中，6%是HBV、HCV 陰性的嚴(yán)重嗜酒者，而96.2%有肝硬化[13]。Matsuka 等研究了1043 名健康日本男性中日酒精消耗和生化標(biāo)志物之間的關(guān)系。有趣的是，在嚴(yán)重嗜酒者中，相關(guān)性不明顯，而在輕中度嗜酒者中，酒精消耗量與肝功能指標(biāo)異常程度呈正比[14]。另一項(xiàng)對日本ALD 患者的研究顯示ALD 的發(fā)生率在1980年達(dá)到一個平臺期，然后穩(wěn)定下來。大約2/3 的ALD 患者單純由飲酒引起，剩余的1/3 是由于酒精和HCV 的聯(lián)合作用。ALD 相關(guān)肝硬化的肝細(xì)胞癌發(fā)生率從1976 至1991年持續(xù)線性增加。亞洲人HBV 和HCV 感染的發(fā)生率影響ALD 的流行病學(xué)。日本學(xué)者對HCV 感染的ALD 患者的調(diào)查顯示其炎癥評分較HCV 陰性的對照組高。在另一項(xiàng)對韓國162 例酒精性肝硬化患者的研究中，HBV 和HCV 感染率各占29%和10.5%。對中國東部地區(qū)ALD 的研究顯示HBV 感染率是8.8%。

三、相關(guān)遺傳因素

遺傳性因素是家族甚至人群中促進(jìn)ALD 的危險因素。中國臺灣、北京和浙江等地的學(xué)者發(fā)現(xiàn)當(dāng)?shù)貪h族人群的 ALD 易感基因 ADH2、ADH3 和ALDH2 等的等位基因頻率以及基因型分布不同于西方國家，可能是中國嗜酒人群ALD 的發(fā)病率低于西方國家的原因之一。用基因芯片技術(shù)檢測ALD 的乙醇代謝相關(guān)酶的單核苷酸多態(tài)性發(fā)現(xiàn)ADH2、ADH3 和ALDH2 基因型的單獨(dú)以及共存可能對ALD 患病率有一些影響，ALDH2 基因型在ALD 的發(fā)病中起了關(guān)鍵作用，ALDH2*1/*1 基因型是ALD患病的危險因子，而ALDH2*2/*2 基因型是ALD 發(fā)病的保護(hù)因子[15]。細(xì)胞色素P4502E1（cytochrome p450 2E1，CYP2E1）也是ALD 的易感基因。李昌平等、張順財?shù)确謩e觀察了CYP2E1 基因型在ALD 患者中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)CYP2E1 的限制性酶切位點(diǎn)多態(tài)性與 ALD 的易感性相關(guān)[16，17]。PsaI/PstI 酶切位點(diǎn)的多態(tài)性形成三種基因型：A 型（純合子c1/c1）、B 型（雜合子c1/c2）和C 型（純合子c2/c2）。正常人以A型為主，B 亞型次之，C 亞型罕見。ALD 患者中，A 型少見，B 型多見，認(rèn)為可能與酒精刺激相關(guān)。

四、我國ALD流行病學(xué)狀況

我國對嗜酒人群的流行病學(xué)調(diào)查主要在改革開放后，我國人群中嗜酒者的比例呈上升趨勢。1982年中國12 個地區(qū)調(diào)查資料表明，一般人群中嗜酒者為0.21%，1991年北京市16 個區(qū)縣調(diào)查發(fā)現(xiàn)嗜酒者在一般人群中占14.3%[18]，2000年浙江地區(qū)酒精性肝病流行病學(xué)調(diào)查資料顯示嗜酒者占調(diào)查人群的14.8%[19]，2000年西安地區(qū)的調(diào)查顯示人群中飲酒人數(shù)占總數(shù)的35.1%[20]?？梢钥闯霾坏?0年嗜酒者增長了70 倍以上。

我國尚缺乏酒精性肝病的全國性大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查資料，但各地有一些相關(guān)的臨床統(tǒng)計資料報道。隨著國民經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，生活方式的改變及飲食習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)的改變，我國酒精性肝病的患病率也不斷增加。白求恩醫(yī)科大學(xué)的王輝等報道，1991年酒精性肝病占同期肝病的百分比為4.2%，1995年為17.5%，到1996年增至21.3%，且北方患病率高于南方[21]。吉林大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科237例酒精性肝硬化臨床分析顯示：酒精性肝硬化占肝硬化發(fā)病總數(shù)的百分比已從1999年的10.8%上升為2003年24.0%[22]。2000年浙江省酒精性肝病流行病學(xué)調(diào)查資料顯示：人群酒精性肝病患病率為4.34%，其中酒精性肝硬化為0.68%，酒精性肝炎為1.51%，酒精性脂肪肝為0.94%，輕癥酒精性肝損傷為1.21%[19]。2002年至2003年上海市成人脂肪肝流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)酒精性脂肪肝、可疑酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝患病率分別為0.79%、1.15%、15.35%[23]。

一般認(rèn)為，女性比男性易感酒精性肝病。浙江省男性酒精性肝病患病率為6.36%，女性為0.36%；前者是后者的17.67 倍；而男性嗜酒人群現(xiàn)患率為21.77%，女性嗜酒人群現(xiàn)患率為1.26%，前者是后者的17.3 倍[19]。資料提示我國酒精性肝病患者存在明顯的性別差異，造成此現(xiàn)象主要是男女嗜酒人群的現(xiàn)患率不同，而女性則比男性易患酒精性肝病。中國兩性嗜酒現(xiàn)患率差異高于西方國家，可能與文化背景相關(guān)。新近研究顯示雌激素增強(qiáng)急性乙醇產(chǎn)生的內(nèi)毒素血癥應(yīng)答反應(yīng)，并擴(kuò)大肝臟對內(nèi)毒素的炎癥反應(yīng)。動物實(shí)驗(yàn)中給予雌激素受體拮抗劑能部分阻止酒精性肝損傷，進(jìn)一步證實(shí)了雌激素有促進(jìn)酒精性肝損傷的作用。

中國酒精性肝病主要以酒精性肝炎為主，與西方國家的以酒精性脂肪肝為主具有明顯差別。在浙江，不同區(qū)域和職業(yè)嗜酒人群的酒精性肝病的發(fā)病率和發(fā)病形式均不同，其中以強(qiáng)體力勞動的嗜酒者的酒精性肝病的患病率最高，相同勞動強(qiáng)度的嗜酒者漁民的酒精性肝病患病率低于工人；城市的酒精性肝病以酒精性脂肪肝為主，均支持酒精性肝病的發(fā)病與飲食習(xí)慣和職業(yè)等相關(guān)。

我們對浙江省461 例酒精性肝病患者的一個7年隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)[24]，日酒精攝入量≥40g、飲酒年限≥10年和肥胖與酒精性肝損指標(biāo)異常緊密相關(guān)，相對危險度（RR）（95%CI）分別是 2.014（1.108～3.662），2.085（1.106～3.928）和 1.772（1.140～2.754）（所有P＜0.05）。與其他組比較，日酒精攝入量≥40g/飲酒年限≥10年且肥胖組的酒精性肝損7年累積發(fā)病率最高，分別為51.47%和47.12%。在日酒精攝入量 40～80g、80～160g、≥160g 人群中，其酒精性肝損的人群特異歸因危險度百分比（PAR%）分別是7.22%、7.20%、2.18%（所有 P＜0.05）。在飲酒年限10～20年、20～40年人群中，其酒精性肝損的 PAR%分別是 24.18%、22.38%（P 均 ＜0.05）。

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