妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的診斷與治療

陳梅梅 范建高

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠期特有的疾病，以皮膚瘙癢、血清膽汁酸升高和肝功能異常為主要表現(xiàn)，多發(fā)生于妊娠第16周至36周。病因不明，可能與遺傳、激素、免疫因素和硒缺乏等有關(guān)，發(fā)生率為 1/1000～1/10000，多見于高齡產(chǎn)婦、經(jīng)產(chǎn)婦、雙胎或多胎妊娠、既往有膽汁淤積病史或口服避孕藥史的孕婦[1]，再次妊娠ICP復(fù)發(fā)率為40%～70%[2]。ICP患者一般產(chǎn)后癥狀及生化指標(biāo)迅速完全恢復(fù)正常，預(yù)后良好，但易導(dǎo)致早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、死胎、死產(chǎn)，使圍生兒患病率和死亡率增高。對(duì)該病早期診斷、及時(shí)治療有助于改善妊娠結(jié)局。

一、診斷依據(jù)

（一）臨床表現(xiàn) 1.瘙癢：是ICP患者主要的首發(fā)癥狀，初起為手掌、腳掌，逐漸加劇而延及四肢、軀干，瘙癢程度各有不同，以夜間為重，約80%患者在妊娠30周后發(fā)生。曾有ICP病史再次妊娠者和/或有ICP家族史的患者，瘙癢發(fā)生的時(shí)間早且重；2.黃疸：瘙癢發(fā)生后1～2周內(nèi)部分患者出現(xiàn)黃疸，發(fā)生率為20%～50%，黃疸程度可由輕微的鞏膜黃染到全身皮膚黃染；3.其他：因脂溶性物質(zhì)吸收障礙，可致食欲不振、脂肪瀉等，但無明顯惡心、嘔吐、厭油等消化道癥狀。終止妊娠后臨床癥狀和體征迅速緩解。

（二）實(shí)驗(yàn)室檢查 1.血清膽汁酸：血清膽汁酸可較正常值增加10～100倍，并且血清膽汁酸升高可先于瘙癢癥狀的出現(xiàn)，是診斷ICP的敏感指標(biāo)[3]。升高的總膽汁酸以初級(jí)的結(jié)合膽汁酸為主。由于膽汁酸隨病情的嚴(yán)重程度而上升，可作為判斷病情和胎兒預(yù)后的指標(biāo)之一；2.血清氨基轉(zhuǎn)移酶：約20%患者血清ALT和AST輕至中度升高，一般不超過正常上限的4倍，僅個(gè)別可達(dá)10倍以上。

（三）肝活檢 僅見肝小葉中央?yún)^(qū)非特異性的膽汁淤積，無明顯的肝細(xì)胞炎癥和膽小管阻塞，故不作為診斷ICP的必要依據(jù)。

（四）診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前國(guó)外對(duì)ICP的診斷共識(shí)為[4]：妊娠期間皮膚瘙癢是突出的癥狀；血清膽汁酸濃度顯著升高，而ALT輕到中度升高，總膽紅素和直接膽紅素輕度升高；妊娠是皮膚瘙癢、黃疸及生物化學(xué)指標(biāo)異常的惟一原因；患者無劇烈嘔吐、食欲不振、衰弱、精神異?；虺鲅Y狀及腎功能衰竭表現(xiàn)；所有癥狀、體征及生物化學(xué)指標(biāo)異常在分娩后迅速恢復(fù)正常。

2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)制定了我國(guó)ICP診療指南[5]：1.大多數(shù)在妊娠晚期，少數(shù)在妊娠中期起??；2.以皮膚瘙癢為主要癥狀，以手掌、腳掌及四肢為主，程度輕重不等，無皮疹，少數(shù)孕婦可出現(xiàn)輕度黃疸；3.患者全身情況良好，無明顯消化道癥狀；4.可伴肝功能異常，主要是ALT和AST輕中度升高；5.可伴血清膽紅素水平升高，以直接膽紅素為主；6.分娩后瘙癢及黃疸迅速消退，肝功能也迅速恢復(fù)正常。確診要點(diǎn)為血清總膽汁酸≥10μmol/L或血清甘膽酸≥10.75μmol/L。

（五）病情分級(jí) ICP孕婦的生化指標(biāo)異常程度與妊娠預(yù)后關(guān)系密切。發(fā)病時(shí)間、瘙癢程度以及血清總膽汁酸、甘膽酸、肝酶及膽紅素水平等指標(biāo)常用于ICP的病情分析。據(jù)報(bào)道，ICP患者膽汁酸＞40μmol/L，胎兒早產(chǎn)（19%～60%）、羊水胎糞污染（27%）、胎兒心動(dòng)過緩（14%）、胎兒宮內(nèi)窘迫（22%～41%）、流產(chǎn)（ 0.4%～4.1%）等危險(xiǎn)性增加[6]。

2011年我國(guó)ICP診療指南將ICP分為輕度和重度[5]：1.輕度：臨床癥狀以瘙癢為主，無明顯其他癥狀；總膽汁酸10～39μmol/L，甘膽酸10.75～43μmol/L，總膽紅素＜21μmol/L， 直接膽紅素＜6μmol/L，ALT＜200U/L、AST＜200U/L；2.重度：瘙癢癥狀嚴(yán)重，伴有其他癥狀；總膽汁酸≥40μmol/L，甘膽酸≥43μmol/L，總膽紅素≥21μmol/L， 直接膽紅素≥6μmol/L，ALT≥200U/L、AST≥200U/L。但這種病情分度在國(guó)內(nèi)尚無多中心隨機(jī)對(duì)照研究的支持，故對(duì)輕度ICP孕婦仍需重視其胎兒的監(jiān)護(hù)。

二、治療與終止妊娠

ICP主要危害胎兒，可導(dǎo)致難以預(yù)測(cè)的急性胎兒窘迫及宮內(nèi)死胎。治療目的是緩解瘙癢癥狀，改善肝功能，降低血膽汁酸水平，改善妊娠結(jié)局，降低母兒并發(fā)癥。

（一）一般治療 對(duì)患者進(jìn)行健康宣教，使患者了解ICP的發(fā)病原因、常見癥狀以及母兒預(yù)后等知識(shí)。因ICP患者有皮膚瘙癢癥狀，反復(fù)抓撓皮膚可引起皮損繼發(fā)感染，應(yīng)注意皮膚護(hù)理。適當(dāng)臥床休息，取左側(cè)臥位以改善胎盤血流量，予以吸氧、營(yíng)養(yǎng)、補(bǔ)充維生素，預(yù)防胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限的發(fā)生，定期復(fù)查肝功能及血清膽汁酸水平。

（二）藥物治療 1.熊去氧膽酸（UDCA）：是一種親水、非細(xì)胞毒性二羥膽酸，于1992年由Palma等[7]首先報(bào)道用于治療ICP，也是惟一經(jīng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究證實(shí)的藥物，為治療ICP的一線推薦藥物[8]。UDCA的作用機(jī)制有：拮抗疏水性膽汁酸的細(xì)胞毒性作用，保護(hù)細(xì)胞和細(xì)胞膜；促進(jìn)肝內(nèi)膽管的分泌作用，防止膽汁淤積，降低血清膽紅素；減少因拮抗膽汁酸所誘發(fā)的肝細(xì)胞凋亡；抑制腸道對(duì)疏水性膽酸的重吸收，糾正內(nèi)源性膽鹽的腸肝循環(huán)紊亂，降低血清膽汁酸。目前沒有公開發(fā)表的有關(guān)UDCA對(duì)胎兒不良反應(yīng)的報(bào)道，妊娠中晚期使用安全性良好[9]。UDCA（商品名：優(yōu)思弗）常用治療劑量為15mg.kg-1.d-1，分3次口服，常規(guī)劑量療效不佳而又未出現(xiàn)明顯副反應(yīng)時(shí)可加大劑量至每日1.5～2.0g[10]。盡管UDCA改善母體癥狀和生化指標(biāo)的作用已被證實(shí)，但目前尚沒有研究證明它對(duì)早產(chǎn)和胎兒窘迫的發(fā)生有明顯的抑制作用；2.S-腺苷蛋氨酸（SAMe）：是一種天然分子，參與了轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基的作用，主要在肝臟內(nèi)通過使質(zhì)膜磷脂甲基化而調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞膜的流動(dòng)性，加速滅活雌激素的代謝產(chǎn)物，并且通過轉(zhuǎn)硫基作用促進(jìn)解毒過程中硫化產(chǎn)物的合成，從而減輕肝內(nèi)膽汁淤積狀態(tài)并使受損肝細(xì)胞功能恢復(fù)。Freeza等[11]首先用SAMe（商品名：思美泰）進(jìn)行單盲安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)治療ICP，發(fā)現(xiàn)該藥能顯著減輕瘙癢，降低血清結(jié)合膽紅素、膽酸和轉(zhuǎn)氨酶水平。王濤等[12]研究認(rèn)為SAMe治療ICP可降低剖宮產(chǎn)率、延長(zhǎng)孕周、增加新生兒體重，但對(duì)改善胎兒宮內(nèi)缺氧并無優(yōu)勢(shì)。常規(guī)用法為靜脈滴注每日1g，療程 12～14d，以后口服 500mg，每日 2次，因其治療效果可能不如UDCA，故通常與UDCA聯(lián)合使用。對(duì)總膽汁酸和甘膽酸水平較高的患者，推薦使用靜脈滴注每日2g的治療方案；3.地塞米松：能通過胎盤減少胎兒腎上腺脫氫表雄酮的分泌，降低雌激素水平，減輕膽汁淤積并促進(jìn)胎肺成熟，避免早產(chǎn)兒發(fā)生呼吸窘迫綜合征。因其對(duì)孕婦代謝、免疫及胎兒神經(jīng)發(fā)育的影響，現(xiàn)主要應(yīng)用在妊娠34周之前，或估計(jì)在7天之內(nèi)可能發(fā)生早產(chǎn)的ICP患者，或?qū)膊?yán)重計(jì)劃終止妊娠者的促胎肺成熟[13]。推薦用量為6mg，肌內(nèi)注射，每12小時(shí)1次，共 4次；4.其他：考來烯胺可阻斷膽酸的腸肝循環(huán)，降低膽汁酸濃度，改善瘙癢癥狀，但影響脂溶性維生素A、D、K及脂肪的吸收，使凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，易發(fā)生產(chǎn)后出血和新生兒顱內(nèi)出血，目前已不推薦使用[14]。苯巴比妥能增強(qiáng)肝臟清除膽紅素的能力，降低血清膽紅素濃度，其對(duì)神經(jīng)的鎮(zhèn)靜作用也可緩解瘙癢癥狀，但其作用尚有爭(zhēng)議。

（三）適時(shí)終止妊娠 不明原因的死胎、死產(chǎn)是ICP最嚴(yán)重的并發(fā)癥。ICP患者的胎兒死亡常突然發(fā)生且難以預(yù)測(cè)。關(guān)于ICP終止妊娠的時(shí)機(jī)至今尚無很好的評(píng)價(jià)體系，無良好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。一般認(rèn)為終止妊娠的時(shí)機(jī)及方法需結(jié)合孕周、病情嚴(yán)重程度及治療后變化趨勢(shì)等綜合因素，遵循個(gè)體化評(píng)估的原則而實(shí)施。2006年英國(guó)皇家婦產(chǎn)科學(xué)院的指南認(rèn)為，尚無充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明孕37周前終止妊娠能改善ICP孕婦的不良圍產(chǎn)結(jié)局，但足月后盡早終止妊娠可避免繼續(xù)待產(chǎn)可能出現(xiàn)的死胎風(fēng)險(xiǎn)[15]。2011年我國(guó)ICP診療指南建議，如出現(xiàn)以下情況應(yīng)盡早終止妊娠：1.孕周＞37周，總膽汁酸＞30μmol/L或甘膽酸≥43μmol/L， 伴有黃疸， 總膽紅素＞20μmol/L；2.孕34～37周，總膽汁酸＞40μmol/L或甘膽酸≥64.5μmol/L，伴有黃疸，總膽紅素＞20μmol/L或既往因ICP致圍產(chǎn)兒死亡者，此次妊娠已達(dá)34周，又診斷為重度ICP；3.孕32～34周，重度ICP，宮縮＞4次/h或強(qiáng)度＞30mmHg，保胎藥物治療無效者4.重度ICP，孕＞28周，高度懷疑胎兒宮內(nèi)窘迫者[5]。

三、研究展望

目前對(duì)ICP發(fā)病的分子機(jī)制、遺傳易感基因等研究取得了一定進(jìn)展，我國(guó)在2011年也制定了該病的診療指南。然而，該病確切的病因仍不明確；當(dāng)前藥物是否能改善圍生兒結(jié)局仍缺乏大樣本的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；已有的胎兒監(jiān)測(cè)方法尚不能很好地預(yù)測(cè)胎兒宮內(nèi)窘迫或死亡；分娩時(shí)間和分娩方式的選擇也存在爭(zhēng)議。因此，我們需要更多這方面的研究，獲得更多數(shù)據(jù)，以便指導(dǎo)臨床對(duì)ICP進(jìn)行更規(guī)范的診斷和治療。

[1]Reyes H.Intrahepatic cholestasis.A puzzling disorder of pregnancy.J Gastroenterol Hepatol，1997，12:211-216.

[2]Muehlenberg K，Wiedmann K，Keppeler H，et al.Recurrent intrahepatic cholestasis of pregnancy and chain-like choledocholithiasis in a female patient with stop codon in the ABDC4-gene of the hepatobiliary phospholipid transporter.Z Gastroenterol，2008，46:48-53.

[3]Castano G，Sookoian S，Burgueno A，et al.Association between single nucleotide polymorphisms in exon 28 of the ABC-transporter encoding gene MRP2（ ABCC2）with intrahepatic cholestasis of pregnancy:a tagging single nucleotide polymorphism approach.Hepatology，2006，44:10.

[4]Reyes H.The apectrum of liver and gastrointestinal disease seen in cholestasis of pregnancy.Gastroenterol Clin North Am，1992，21:905-921.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南（ 第 1版）.中華婦產(chǎn)科雜志，2011，46（ 5）:391-395.

[6]Lee RH，Kwok KM，Ingles S，et al.Pregnancy outcomes during an era of aggressive management for intrahepatic cholestasis of pregnancy.Am J Perinatol，2008，25:341-345.

[7]Palma J，Reyes H，Ribalta J，et aI.Effects of ursodeoxycholic acid in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy.Hepatology，1992，15（ 6）:1043-1047.

[8]Pusl T，Beuers U. Intrahepatic cholestasis of pregnancy.Orphanet J Rare Dis，2007，2:26.

[9]Smolarczyk R，Grymowicz M，Sienko J，et al.Successful perinatal outcome in an early onset intrahepatic cholestasis of pregnancy with extremely high serum hepatic function tests.Gynecol Endocrinol，2009，25:475-476.

[10]Sentilhes L，Bacq Y.Intrahepatic cholestasis of pregnancy.J Gynecol Obstet Biol Reprod，2008，37:118-126.

[11]Frezza M，Pozzato G，Chiesa L，et al.Revesal of intrahepatic cholestasis of pregnancy in women after high dose S-adenosyl-L-methionine administration.Hepatology，1984，4（ 11）:274-278.

[12]王濤，劉淑云，許良智，等.S-腺苷蛋氨酸改善妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥患者妊娠結(jié)局的評(píng)價(jià).中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2005，5（2）:130-135.

[13]Glantz A，Marschall HU，Lammert F，et al.Intrahepatic cholestasis of pregnancy:a randomized controlled trial comparing dexamethasone and ursodeoxycholic acid.Hepatology，2005，42:1399-1405.

[14]Joshi D，James A，Quaglia A，et al.Liver disease in pregnancy.Lancet，2010，375:594-605.

[11]Lee RH，Kwok KM，Ingles S，et al.Pregnancy outcomes during an era of aggressive management for intrahepatic cholestasis of pregnancy.Am J Perinatol，2008，25:341-345.