乙肝疫苗預(yù)防母嬰傳播的方法與效果

朱朝敏 楊先濤

HBV感染呈世界性流行，全世界約5%母親是HBV攜帶者。感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生（產(chǎn)）期和嬰幼兒時(shí)期感染HBV者中分別有90%和25%～30%將發(fā)展成慢性感染，成年后易發(fā)展成為肝硬化和肝癌，而5歲以后感染者僅有5%～10%發(fā)展為慢性感染[1]。

一、乙肝疫苗預(yù)防的現(xiàn)狀

隨著對(duì)獻(xiàn)血和醫(yī)院管理的加強(qiáng)及乙肝疫苗的廣泛接種，HBV的傳播勢(shì)頭已得到遏制。但在乙型肝炎高發(fā)國(guó)家和地區(qū)，母嬰HBV垂直傳播仍然是主要傳播途徑之一，接種乙肝疫苗是預(yù)防HBV感染最有效的方法。目前，全球已有160多個(gè)國(guó)家將乙肝疫苗納入國(guó)家兒童免疫規(guī)劃。乙肝疫苗的接種覆蓋率在東地中海、西太平洋地區(qū)及美國(guó)超過90%，歐洲和非洲也達(dá)到了75%，而在乙型肝炎高發(fā)國(guó)家，如印度，疫苗接種率還不到50%。在法國(guó)，妊娠體檢時(shí)進(jìn)行HBsAg篩查是強(qiáng)制性的，HBV攜帶者母親所生的嬰兒在出生后數(shù)小時(shí)都必須接受乙肝疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）接種[2]。1992年，中國(guó)將乙肝疫苗納入計(jì)劃免疫管理，2002年乙肝疫苗被正式納入計(jì)劃免疫。出生兒童乙肝疫苗首針及時(shí)接種率由1992年的22%提高到2005年的82%，乙肝疫苗全程接種率由1992年的30%提高到2005年的93%。2006年全國(guó)乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查表明，我國(guó)1～59歲一般人群HBsAg攜帶率已降至7.18%，5歲以下兒童的HBsAg攜帶率僅為0.96%。我國(guó)已由一個(gè)乙型肝炎的高流行地區(qū)降低到了中流行地區(qū)。1992年以來兒童感染HBV的人數(shù)減少了近8000萬人，兒童HBsAg攜帶者減少了1900萬人。15歲以下兒童抗-HBc陽性率明顯下降，而抗-HBs陽性率逐漸上升，HBV圍生期和水平傳播減少。預(yù)計(jì)到2020年，一般人群HBsAg攜帶率有望降至3%[3，4]。

二、乙肝疫苗在阻斷母嬰傳播中的效果

各個(gè)國(guó)家國(guó)情和HBV流行情況不同，乙肝疫苗的免疫接種程序及接種方式也有所差別。大多數(shù)非洲國(guó)家乙肝疫苗的免疫接種程序是在出生后6、10、14周分別接種。Ekra等[5]在科特迪瓦對(duì)4385名新生兒進(jìn)行了0-6-14周及6-10-14周接種疫苗效果的非隨機(jī)對(duì)照研究。9個(gè)月后檢測(cè)HBsAg陽性母親所生嬰兒血清HBV標(biāo)志物，結(jié)果前組HBsAg陽性率為5.8%，后組為7.8%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

早期在臺(tái)北進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，對(duì)HBsAg/HBeAg陽性母親所生的嬰兒?jiǎn)斡肏BIG的免疫阻斷率為71%，單用乙肝疫苗的阻斷率為75%，而聯(lián)合免疫的阻斷率為94%。未進(jìn)行免疫接種的嬰兒HBsAg持續(xù)陽性率為88%[6]。Kabir等[7]在伊朗對(duì)HBsAg陽性母親所生嬰兒進(jìn)行了圍產(chǎn)期單用乙肝疫苗與乙肝疫苗加HBIG聯(lián)合免疫的對(duì)比研究，結(jié)果顯示，單用組HBsAg陽性率為33.3%，聯(lián)合免疫組為21.8%，抗-HBs陽性率分別為68.8%和85.7%，聯(lián)合免疫能提高對(duì)HBV的保護(hù)效果。

我國(guó)“慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）”推薦的乙肝疫苗接種方案為：全程需接種3針，按照0、1、6個(gè)月程序，對(duì)HBsAg陽性母親所生的新生兒應(yīng)在出生后24 h內(nèi)盡早（最好在出生后12 h內(nèi)）注射HBIG，劑量應(yīng)≥100IU，同時(shí)在不同部位注射乙肝疫苗。有學(xué)者對(duì)各種免疫方案通過成本效果比（CER）和效益成本比（BCR）的比較后認(rèn)為，對(duì)HBsAg陽性的孕婦所生新生兒進(jìn)行3劑5μg乙肝疫苗同時(shí)加注一劑HBIG為最優(yōu)的選擇方案，同時(shí)也提出，對(duì)篩檢陽性的孕婦所生新生兒如果不選擇HBIG免疫，也可以進(jìn)行3劑10μg乙肝疫苗的加量接種疫苗[8]。

三、HBIG及抗病毒藥物對(duì)圍產(chǎn)期母嬰傳播的阻斷作用

盡管聯(lián)合免疫在阻斷母嬰傳播中起到了重要效果，但仍有10%～20%免疫阻斷失敗[9]。Ngui等[10]研究發(fā)現(xiàn)孕婦血中高載量的病毒負(fù)荷是導(dǎo)致阻斷失敗的最重要原因，并提出HBV DNA拷貝數(shù)>1×108copies/ml是宮內(nèi)感染的高危因素。Li等[11]對(duì)HBsAg陽性孕婦在孕28周起至分娩，給予HBIG200IU，每隔4周注射1次，在新生兒出生后24小時(shí)內(nèi)免疫接種前檢測(cè)HBsAg和HBV DNA，結(jié)果顯示，注射HBIG組與未注射組其宮內(nèi)感染率分別為10.5%和27.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Xu等[12]將52例HBsAg/HBeAg雙陽性的孕婦分為觀察組和安慰劑組，觀察組在妊娠28周起每4周注射200IU HBIG，共3次，對(duì)照組給予安慰劑處理，結(jié)果觀察組新生兒臍帶血HBeAg和HBV DNA陽性率分別為21.4%和25.0%，而安慰劑組分別為79.2%和83.3%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組新生兒HBV DNA載量明顯低于母親，而安慰劑組嬰兒HBV DNA載量與母體非常接近，說明HBsAg陽性孕婦孕后期使用HBIG是安全有效的。但Shao等[13]研究顯示：垂直傳播率隨母親HBeAg陽性及HBV DNA拷貝數(shù)高而升高，宮內(nèi)感染并不能被HBIG及乙肝疫苗所阻斷。Xu等[14]認(rèn)為宮內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素包括母體血HBV水平高低，是否有早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素及胎盤是否感染HBV等。Zhang等[15]發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)情況下從母體到胎兒HBsAg和HBeAg水平逐漸降低，也證實(shí)母親胎盤滲漏導(dǎo)致宮內(nèi)感染的假說。宮內(nèi)感染率與母親HBeAg是否陽性、HBV DNA載量高低、是否早產(chǎn)及胎盤內(nèi)尤其是絨毛膜內(nèi)存在HBV有關(guān)。Li等[16]在HBsAg陽性孕婦，在孕28周時(shí)每天服用100mg拉米夫定至分娩后30天，或給予注射HBIG，結(jié)果顯示，HBIG組新生兒宮內(nèi)感染率為16.1%，拉米夫定組為16.3%，空白對(duì)照組為32.7%，認(rèn)為HBV宮內(nèi)感染能在孕期被HBIG或拉米夫定有效阻斷。Xu等[17]在150例高病毒載量（HBV DNA>109拷貝/毫升）妊娠婦女，其中56例在妊娠26～30周開始口服拉米夫定，59例不接受抗病毒治療。這些婦女所分娩的新生兒均接受乙肝疫苗注射加或不加用HBIG?？共《局委熃M所分娩的嬰兒在出生后52周HBsAg陽性率、抗-HBs陽性率及HBV DNA陽性率分別為18%和84%和20%，對(duì)照組分別為39%、46%和61%，表明接受抗病毒治療后垂直傳播率降低。

有人認(rèn)為，當(dāng)母血HBV DNA>106拷貝/毫升并存在乳頭破裂或者嬰兒存在口腔潰瘍時(shí)，需慎重進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。薈萃分析顯示乙肝疫苗的保護(hù)率達(dá)到 90%～95%。HBsAg、HBeAg、抗 -HBc陽性母親所生嬰兒若出生時(shí)已正規(guī)接種乙肝疫苗，并加用HBIG，絕大多數(shù)產(chǎn)時(shí)和產(chǎn)后的傳播都可以被阻斷，而母乳喂養(yǎng)不會(huì)增加HBV感染的危險(xiǎn)性[18]。對(duì)HBsAg陽性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時(shí)間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。

四、乙肝疫苗的加強(qiáng)免疫

對(duì)完成乙肝疫苗接種程序后是否需要加強(qiáng)免疫的問題，學(xué)者們也是各執(zhí)一詞。Poovorawan等[19]對(duì)HBsAg和HBeAg雙陽性母親所生嬰兒在出生時(shí)完成乙肝疫苗免疫接種程序后，提出在5～6歲或者11～12歲時(shí)加強(qiáng)接種能降低后期HBV感染率，并保證抗體的長(zhǎng)久持續(xù)存在，而Leuridan等[20]通過查閱自疫苗開始應(yīng)用至2010年有關(guān)加強(qiáng)疫苗的所有文獻(xiàn)，對(duì)11個(gè)國(guó)家和地區(qū)的免疫程序及免疫效果進(jìn)行比較分析后，指出在已經(jīng)完成乙肝疫苗免疫接種程序的人群中，乙肝疫苗的免疫保護(hù)作用已經(jīng)得到證實(shí)，現(xiàn)在還沒有強(qiáng)烈的證據(jù)說明加強(qiáng)免疫的必要性，而且免疫后抗體濃度峰值和持續(xù)時(shí)間與初接種的時(shí)間及接種后的免疫效應(yīng)有關(guān)。對(duì)免疫功能不全的患者，在基于血清學(xué)檢測(cè)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行加強(qiáng)免疫是有必要的。王繼杰等[21]調(diào)查顯示，乙肝疫苗具有持久的保護(hù)效果，抗-HBs滴度下降并沒有導(dǎo)致HBsAg感染率的上升，說明在選擇加強(qiáng)免疫的時(shí)間方面，抗-HBs僅僅只能作為一個(gè)間接指標(biāo)。我國(guó)2010年“慢性乙型肝炎防治指南”指出，接種乙肝疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)12年。因此，一般人群不需要進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)或加強(qiáng)免疫。但對(duì)高危人群可進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)，如抗HBs<10mIU/mL時(shí)，可給予加強(qiáng)免疫[8]。有學(xué)者在綜合國(guó)內(nèi)有關(guān)重要研究資料的基礎(chǔ)上，構(gòu)建了我國(guó)乙肝疫苗免疫預(yù)防1992～2005年14年效果評(píng)估決策樹模型，采用成本效益和成本效果分析指標(biāo)，得出我國(guó)在乙肝疫苗接種策略后出生新生兒累計(jì)避免發(fā)生HBV感染6522.95萬例，每預(yù)防1例HBV感染的費(fèi)用為81.99元，可獲得2674.77億元的凈效益，效益成本比為51.01:1。由此可看出，乙肝疫苗的應(yīng)用，不僅明顯降低了乙型肝炎的母嬰垂直傳播感染率，獲得了實(shí)際的預(yù)防效果，從投資的經(jīng)濟(jì)學(xué)效益來看，也取得了重大的成功[22]。

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