雷公藤的研究進(jìn)展

黃明來(lái)，馬 卓

(湖北工業(yè)大學(xué)生物工程學(xué)院，湖北 武漢430068)

雷公藤(Tripterygiumwilfordii)為衛(wèi)矛科植物雷公藤的根，是我國(guó)重要的天然藥物資源，主產(chǎn)于云南、貴州、浙江、安徽、湖南和福建等地[1]，具有清熱解毒、祛風(fēng)通絡(luò)、舒筋活血、消腫止痛、殺蟲(chóng)止血等功效。最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其味辛、苦，性涼。入肝、脾二經(jīng)，通十二經(jīng)絡(luò)，其皮有毒，藥用其木質(zhì)部[2]。傳統(tǒng)的藥用部位為其根，也有文獻(xiàn)報(bào)道雷公藤莖葉中的化學(xué)成分和根部基本一致，因此，雷公藤地上部分的藥用價(jià)值開(kāi)發(fā)也是值得重視的[3]。

作者從雷公藤的活性成分、藥理作用、毒副作用及其解決方法等方面對(duì)雷公藤的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 雷公藤的活性成分

迄今為止，已從雷公藤中分離鑒定了140多種天然化合物，主要為半萜類(lèi)(包括半萜生物堿類(lèi))、二萜類(lèi)和三萜類(lèi)，還含有少量木質(zhì)素和其它化合物[4]。

1.1 生物堿類(lèi)

雷公藤中的生物堿主要是雷公藤堿(Wilfordine)、雷公藤次堿(Wilforine)、雷公藤寧堿(Wilfornine)、雷公藤堿戊(Wilforidine)、雷公藤晉堿(Wilforgine)、雷公藤堿己(Wilformine)、雷公藤堿丁(Wilfortrine)、雷公藤堿庚(Wilforzine)、雷公藤堿辛(Neowilforine)、雷公藤新堿(Euonine)和Triptofordinine F-1、Triptofordinine F-2、Wilfordinine A、Wilfordinine B、Wilfordinine C等[5]。此類(lèi)化合物主要用于抗菌、殺蟲(chóng)等，其中一些生物堿也有較強(qiáng)的免疫抑制作用[6]，對(duì)生物機(jī)體有毒性或強(qiáng)烈的生理作用。

1.2 二萜類(lèi)

雷公藤中的二萜類(lèi)化合物分為3種類(lèi)型：貝殼杉烷型、淚柏醚型和松香烷型。近年來(lái)報(bào)道的二萜類(lèi)化合物主要有：Triptobenzenes A～N、Triptoquinone H、5種貝殼杉烷二萜、1種淚柏醚二萜、1種松香烷二萜和16-Hydroxy-19，20-epoxy-kaurane等[7]。藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)二萜類(lèi)化合物為雷公藤的主要活性成分，表現(xiàn)出較強(qiáng)的免疫抑制活性，但毒性較大。

1.3 三萜類(lèi)

雷公藤中的三萜類(lèi)化合物主要有：雷公藤內(nèi)酯甲 (Wilforlide A，T1)、雷公藤內(nèi)酯乙 (Wilforlide B)、雷公藤三萜酸A (Triptotriterpenic acid A，T3)、雷公藤三萜酸B (Triptotriterpenic acid B)、雷公藤三萜酸C (Triptotriterpenic acid C，T28)、Selaspermic acid、3，24-Dioxofridelan-29-oic acid、3-Epikatonic acid等[7]。此類(lèi)化合物多以游離狀態(tài)或成苷、成酯的形式存在于中草藥中，具有溶血、抗癌、抗炎、抗菌及抗病毒等作用[8]。

1.4 倍半萜類(lèi)

雷公藤中的倍半萜類(lèi)化合物主要有：雷藤素(Wilfornide)、Triptofordin A、Triptofordin B、Triptofordin C-1、Triptofordin C-2、Triptofordin E、Triptofordin F-l、Triptofordin F-2、Triptofordin F-3、Triptofordin F-4、Triptofordin D-1、Triptofordin D-2、雷公藤類(lèi)酯、5′-甲氧基-(-)-松脂素、丁香脂素等[9]。此類(lèi)化合物具有一定的抗腫瘤、強(qiáng)心、抗瘧、抗菌和神經(jīng)毒性等作用[10]。

1.5 其它類(lèi)化合物

雷公藤中還含有衛(wèi)矛醇、衛(wèi)矛堿、1，8-二羥基-4-羥甲基蒽醌、L-表兒茶素、扁朔藤素、富馬酸、谷甾醇、3-乙酰氧基齊墩果酸、胡蘿卜苷、雷公藤總苷(T) (即雷公藤多苷 GTW)、多糖、葡萄糖、果糖、薩拉子酸、揮發(fā)性成分等[4]。這些化合物共同作用使得雷公藤被廣泛用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎、紅斑狼瘡和多種自身免疫性疾病及皮膚病等[11]。

2 雷公藤的藥理作用

2.1 免疫系統(tǒng)作用

雷公藤植物中大多數(shù)活性成分具有免疫抑制作用，少數(shù)具有免疫調(diào)節(jié)作用。Yang等[12]在大鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)中，給予灌服雷公藤根皮煎劑，發(fā)現(xiàn)大鼠的脾臟、胸腺萎縮，所有淋巴組織內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)減少并大多壞死，且以脾小結(jié)、淋巴小結(jié)等β淋巴細(xì)胞分布的部位病變最為明顯。這些研究證實(shí)了雷公藤能全面作用于淋巴細(xì)胞而抑制免疫，尤其對(duì)體液免疫的作用較顯著。

雷公藤以其獨(dú)特的免疫抑制效應(yīng)在多種自身免疫性疾病的治療中發(fā)揮著重要的作用。雷公藤對(duì)體液免疫亢進(jìn)及免疫復(fù)合物疾病有顯著療效，通過(guò)抑制細(xì)胞免疫，減少淋巴因子的產(chǎn)生；同時(shí)抑制體液免疫，減少抗體的生成，從而使亢進(jìn)的免疫反應(yīng)減弱，達(dá)到對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。雷公藤對(duì)巨噬細(xì)胞的吞噬作用亦有影響，可見(jiàn)其作用涉及免疫應(yīng)答的中央枝和傳出枝。大量的藥理研究表明：雷公藤提取物或其活性單體(如雷公藤甲素、紅素等)可抑制許多炎癥介質(zhì)和免疫因子如一氧化氮(NO)、抗原呈遞細(xì)胞、人嗜酸性粒細(xì)胞、核因子KB(NF-KB)等的產(chǎn)生和釋放，誘導(dǎo)自身或其它細(xì)胞凋亡，并對(duì)免疫因子有直接阻斷作用。

2.2 抗排異作用

有報(bào)道雷公藤多苷可部分取代環(huán)孢素A(CsA)，有效緩解器官移植的排異作用[13]。雷公藤甲素與環(huán)孢菌素合用有協(xié)同作用，能增強(qiáng)移植抗排斥作用，提高環(huán)孢菌素療效，從而減少環(huán)孢菌素的用量及單獨(dú)使用環(huán)孢菌素所致的不良反應(yīng)。

丁文龍等[13]將日本大耳兔的神經(jīng)移植于Wistar大鼠坐骨神經(jīng)，并給移植的大鼠服用雷公藤甲素，與未用藥的對(duì)照組比較，用藥組可見(jiàn)再生神經(jīng)纖維長(zhǎng)入移植神經(jīng)，并向遠(yuǎn)段坐骨神經(jīng)生長(zhǎng)，且移植神經(jīng)和遠(yuǎn)段神經(jīng)內(nèi)的再生神經(jīng)纖維中髓纖維和無(wú)髓纖維兼而有之，而對(duì)照組大鼠因免疫排斥反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)不能再生。

2.3 抗腫瘤作用

已證明雷公藤甲素、乙素和內(nèi)酯酮有抗癌作用。雷公藤的抗腫瘤機(jī)理在于其烷化作用抑制了癌細(xì)胞DNA的合成，并調(diào)節(jié)抗體的免疫功能?，F(xiàn)已查明約有60種腫瘤細(xì)胞株可以被雷公藤甲素抑制，其中以直腸癌細(xì)胞株HCT-116和乳腺癌細(xì)胞株MCF-7最為敏感，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞株SNB19和U251次之。雷公藤甲素可誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素和乙素抗腫瘤的同時(shí)，能抑制RNA及蛋白質(zhì)的合成，并干擾DNA復(fù)制。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)雷公藤對(duì)乳腺癌細(xì)胞MCF-7和BT20及胃癌細(xì)胞MKN-45、MKN-7和KAT0-Ⅱ的生長(zhǎng)都有抑制作用。雷公藤甲素的抗腫瘤作用明顯強(qiáng)于紫杉醇，特別是對(duì)卵巢癌和腎癌細(xì)胞的作用尤其突出。推測(cè)其作用機(jī)制可能與抑制IL-6或其它生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生有關(guān)[14]，故進(jìn)一步深入研究雷公藤甲素對(duì)這類(lèi)腫瘤的作用機(jī)制對(duì)于腫瘤的選擇性治療具有重要的意義。

2.4 抗生育作用

研究表明，雷公藤總苷能降低初級(jí)精母細(xì)胞核內(nèi)DNA含量，其作用部位包括睪丸、附睪和精子，作用部位和病變程度與給藥總量有關(guān)，最終也可累積至精原細(xì)胞。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，雷公藤可使育齡女性患者月經(jīng)減少甚至閉經(jīng)、陰道細(xì)胞不同程度地萎縮，且生殖器官改變具可逆性，但臨床未見(jiàn)致畸作用的報(bào)道[14]。

雷公藤雖然具有明顯抗生育作用，但對(duì)一氧化氮合成酶(NOS)顯陽(yáng)性的睪丸間質(zhì)細(xì)胞數(shù)量及NOS活性無(wú)明顯影響，這說(shuō)明雷公藤的抗雄性生育作用不是通過(guò)減少NOS的產(chǎn)生而發(fā)揮作用，也提示用雷公藤抗生育后不會(huì)降低間質(zhì)細(xì)胞分泌睪丸酮的能力，因而不會(huì)影響男性的性功能。雷公藤內(nèi)酯酮在不影響機(jī)體臟器和生殖器官的情況下，有顯著的雄性抗生育作用，在有效劑量下對(duì)機(jī)體的毒副作用小[15]。因此，雷公藤內(nèi)酯酮可用于非類(lèi)固醇類(lèi)男性避孕前體藥物的研制。

2.5 抗炎作用

雷公藤中的多種化合物均具有抗炎作用。10 mg·kg-1雷公藤總苷對(duì)正常大鼠甲醛性足膿腫脹有抑制作用；對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎亦有明顯的抗炎作用；對(duì)人鼠瓊脂性關(guān)節(jié)腫和棉球肉芽腫及組胺所致毛細(xì)血管通透性增大均有明顯的抑制作用。雷公藤總苷能阻斷組胺、5-羥色胺對(duì)離體腸的作用，但對(duì)大鼠腎上腺內(nèi)維生素C含量無(wú)影響。說(shuō)明雷公藤總苷抗炎作用并非由于興奮垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)所致[15]。

2.6 其它作用

雷公藤還具有一定的抗菌作用。據(jù)報(bào)道雷公藤對(duì)金黃色葡萄球菌、607分枝桿菌、枯草芽孢桿菌、無(wú)核桿菌均具有明顯的抑制作用。此外，Lawrence等[16]認(rèn)為雷公藤還對(duì)神經(jīng)組織具有一定的保護(hù)作用，可用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如雷公藤甲素等對(duì)于多巴胺(DA)神經(jīng)具有顯著的營(yíng)養(yǎng)作用。雷公藤可刺激中腦神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)，也可以延長(zhǎng)皮質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)過(guò)程，還可以對(duì)抗外毒素、內(nèi)毒素和興奮神經(jīng)毒素對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損害，對(duì)細(xì)胞生存具有明顯的保護(hù)作用。

有報(bào)道指出雷公藤多苷片對(duì)于治療糖尿病、腎病有較好的效果[17]。雷公藤多苷對(duì)多種腎病，包括慢性腎小球腎炎、NS、HSPN和LN等均有一定的療效，可以減少尿蛋白的排出[18]。

除了臨床應(yīng)用外，雷公藤還是一種很好的殺蟲(chóng)劑。雷公藤植物的根皮粉末及其提取物對(duì)菜白蝶、蒽麻夜蛾等多種鱗翅目幼蟲(chóng)以及黃守瓜、鐵甲蟲(chóng)等害蟲(chóng)有拒食、胃毒和麻痹作用；對(duì)甘蔗棉蚜、棉大卷葉蟲(chóng)等有觸殺作用[19]。雷公藤對(duì)多種害蟲(chóng)有效，作用方式復(fù)雜，藥效迅速。因此，它具有化學(xué)農(nóng)藥速效的特點(diǎn)而沒(méi)有化學(xué)農(nóng)藥的缺點(diǎn)，是一種有良好開(kāi)發(fā)前景的生物農(nóng)藥。

3 雷公藤毒副作用及其解決方法

雷公藤具有一定的毒副作用，其有效活性成分雷公藤甲素同時(shí)也是毒性成分。服用過(guò)量雷公藤皮煎煮液可使腎小管變性、壞死，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生急性腎功能衰竭而死亡。此外，還可能導(dǎo)致肝、心等功能衰竭，有時(shí)會(huì)發(fā)生皮膚變態(tài)反應(yīng)等。雷公藤對(duì)腸胃影響較大，會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐等現(xiàn)象。長(zhǎng)期服用雷公藤會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，對(duì)骨骼造成不可逆轉(zhuǎn)的損害。

3.1 對(duì)消化系統(tǒng)的影響

雷公藤所致的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)最為常見(jiàn)，口服雷公藤的各種提取物均可引起，且正常劑量即可發(fā)生。一般在用藥后2～15 d出現(xiàn)，表現(xiàn)為口干、惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛、腹瀉及便秘等?；颊叨嗫赡褪?，停藥后不良反應(yīng)消失。資料顯示發(fā)生在消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)病例數(shù)為322例(包括肝損傷48例，占全部病例數(shù)的30.7%)[20]。

3.2 對(duì)骨髓及血液系統(tǒng)的影響

雷公藤有骨髓抑制作用，可引起白細(xì)胞(WBC)及血小板減少，嚴(yán)重者可發(fā)生粒細(xì)胞缺乏、貧血和再生障礙性貧血。據(jù)統(tǒng)計(jì)涉及骨髓及血液系統(tǒng)損傷的不良反應(yīng)為12.3%左右[21]。雷公藤甲素對(duì)人體外周血淋巴細(xì)胞的毒理學(xué)研究表明，中劑量的雷公藤甲素可引起混合培養(yǎng)的淋巴細(xì)胞數(shù)目減少，B淋巴細(xì)胞和T4淋巴細(xì)胞對(duì)雷公藤甲素毒性作用較為敏感。研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤內(nèi)酯醇能誘導(dǎo)血栓性淺靜脈炎，同時(shí)炎癥反應(yīng)又導(dǎo)致血小板、白細(xì)胞和纖維蛋白沉積而形成血栓[13]。

3.3 對(duì)心血管系統(tǒng)的影響

心血管系統(tǒng)方面的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為心悸、氣短、心率失常。嚴(yán)重者血壓可急劇下降，個(gè)別患者出現(xiàn)室顫而導(dǎo)致死亡。據(jù)統(tǒng)計(jì)，心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)病例11例(1.0%)，其中死亡4人[21]。

3.4 對(duì)免疫系統(tǒng)的影響

賈傳春等[20]對(duì)雷公藤多苷片臨床不良反應(yīng)研究表明，治療劑量的雷公藤多苷片會(huì)對(duì)免疫功能表現(xiàn)出抑制作用，而超量的雷公藤多苷片則會(huì)引起淋巴器官的萎縮和淋巴細(xì)胞的壞死。

3.5 其它不良反應(yīng)

服用雷公藤制劑還可導(dǎo)致對(duì)生殖系統(tǒng)的損害，其中男性表現(xiàn)為精子數(shù)量顯著減少，活動(dòng)力下降；女性表現(xiàn)為經(jīng)量減少或閉經(jīng)，但停藥后均可以恢復(fù)正常。另外，服用雷公藤還可能引發(fā)皮膚過(guò)敏反應(yīng)，主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、多型性紅斑藥疹、結(jié)節(jié)性紅斑，發(fā)病率一般在10%左右，服用半月后發(fā)生，停藥后，給予相應(yīng)的激素、維生素C和抗過(guò)敏藥物即可治愈[22]。其它的一些副作用包括復(fù)視、聽(tīng)力減退、水腫等。

3.6 雷公藤毒副作用的解決方法

雖然雷公藤臨床應(yīng)用廣泛，但是由于其有效成分也是其有毒部分，故如何在不影響療效的基礎(chǔ)上降低或消除其毒性，一直是研究人員關(guān)注的重點(diǎn)，目前主要的手段是通過(guò)改良劑型來(lái)降低雷公藤的毒副作用[4]。

目前，臨床上應(yīng)用的雷公藤制劑包括：雷公藤總苷片、雷公藤微囊片、雷公藤緩釋片、雷公藤滴丸、雷公藤雙層栓和雷公藤巴布劑。此外，還有雷公藤注射劑、膜劑、貼劑、軟膏及糖漿等[23]。

雷公藤總苷片利用帶皮的雷公藤根為原料，采用乙醇提取，提取物用低極性有機(jī)溶劑處理。藥效學(xué)研究表明：雷公藤總苷片療效好，不良反應(yīng)較少，前景較好。

雷公藤微囊片利用雷公藤的葉片為原料，采用有機(jī)溶劑萃取，萃取物用β-環(huán)糊精包合制成微囊片。藥效學(xué)研究表明：雷公藤微囊片確實(shí)起到了促進(jìn)溶解、保證療效、降低毒性的作用。

雷公藤緩釋片采用固體分散劑和阻滯劑制成?；颊叻煤?0%的藥物在胃內(nèi)吸收，70%的藥物在腸道吸收，既保持了有效的血藥濃度，也顯著減少了消化道的不良反應(yīng)。

雷公藤滴丸是雷公藤乙酸乙酯提取物的制劑改進(jìn)，具有緩釋、用藥量少、療效明顯、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)。

雷公藤雙層栓是雷公藤乙酸乙酯提取物制劑的又一改進(jìn)。雙層栓劑的上層為空白層、下層為含藥層。該藥的最大特點(diǎn)是當(dāng)藥物進(jìn)入肛管后，空白層首先溶化，形成液態(tài)基質(zhì)屏障層，防止藥物層溶化后向上擴(kuò)散，避免了相當(dāng)一部分的藥物由上靜脈經(jīng)門(mén)靜脈吸收，而直接從直腸中、下靜脈和肛管靜脈進(jìn)入體循環(huán)，從而繞過(guò)了肝臟。該藥生物利用度高，對(duì)肝及胃腸道毒性小，對(duì)不便口服者不失為一種良好的給藥途徑。

4 展望

目前，雷公藤制劑的生產(chǎn)不夠規(guī)范，不同藥廠所生產(chǎn)藥物的組分及有效成分含量不同，療效各異，從而在一定程度上制約了雷公藤的推廣和開(kāi)發(fā)，且都面臨著毒副作用大的問(wèn)題。

納米技術(shù)的發(fā)展為雷公藤制劑的研發(fā)提供了新的方向，為雷公藤制劑在微囊、微乳方面的發(fā)展提供了很大的空間，對(duì)降低雷公藤毒副作用意義非凡。鑒于天然產(chǎn)物生理活性的相互協(xié)同性、作用范圍的多靶點(diǎn)性，對(duì)雷公藤的研究除了毒性單體化合物的分離與提純外，還應(yīng)進(jìn)行整體研究，發(fā)揮其所含活性化合物的綜合作用，對(duì)其臨床應(yīng)用才具有真正的價(jià)值。

目前，雷公藤需求量大而資源相對(duì)緊張，有研究者利用內(nèi)生真菌發(fā)酵獲取其次生代謝產(chǎn)物；還可以通過(guò)組織和細(xì)胞培養(yǎng)、化學(xué)合成以及生物合成的基因修飾等途徑來(lái)獲得雷公藤活性成分。相信隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，雷公藤的應(yīng)用會(huì)得到更大的發(fā)展。

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