?？颂婺嶂委?0例晚期非小細(xì)胞肺癌的近期療效及安全性分析

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 于魯清 李 麗 李 佳

晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是導(dǎo)致癌癥致死的最主要疾病。盡管有手術(shù)、化療、放療等治療手段，NSCLC患者的生存率仍普遍較低。因此近年來(lái)，分子靶向治療（molecular targeted therapy）的臨床研究及療效觀察備受矚目。其中以表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）為靶標(biāo)的酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）最先普遍應(yīng)用于臨床[1]，2011年通過(guò)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證上市的一種新型EGFR-TKIs——?？颂婺幔▌P美納Conmana）在NSCLC中展開(kāi)了應(yīng)用，本文收集了2011年10月至2012年2月期間服用?？颂婺岬耐砥贜SCLC患者30例，進(jìn)行近期療效及安全性的臨床研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 入選條件 （1）≥18歲；（2）病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為NSCLC；（3）病理分期為ⅢB或Ⅳ期的晚期患者；（4）放化療失敗或不能耐受放化療患者；（5）無(wú)嚴(yán)重的其他器官功能障礙；（6）無(wú)典型間質(zhì)性肺炎；（7）簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究對(duì)象 此臨床研究隨訪2011年10月～2012年2月期間服用?？颂婺岬?5名NSCLC患者，有5名患者在隨訪的過(guò)程中失訪。其中2名患者是由于不能耐受藥物不良反應(yīng)而停藥；1名患者用藥未滿1周期死亡；2名患者由于其他非藥物原因自行停藥，均未復(fù)查療效，因此共收集了30名患者的臨床資料，作為本次臨床統(tǒng)計(jì)的研究對(duì)象。

1.3 臨床資料 本次最終入選進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)的30例患者中，男性7例，女性23例；年齡38～84歲，中位年齡64歲；病理類型：腺癌26例，鱗癌及其他分型者4例，根據(jù)2011NCCN指南分期ⅢB期2例，Ⅳ期28例；既往有吸煙史者6例，無(wú)吸煙史者（既往吸煙總量小于100支）24例；有既往化療史者19例；吉非替尼耐藥者6例；腦轉(zhuǎn)移者3例；骨轉(zhuǎn)移者4例；病程小于6個(gè)月者9例，病程大于6個(gè)月者21例。ECOG評(píng)分0～2分。

1.4 治療方法 鹽酸?？颂婺幔ㄉ唐访麆P美納），125mg，每日3次，口服，連續(xù)服用至疾病出現(xiàn)進(jìn)展或不能耐受不良反應(yīng)。每個(gè)月評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)。

1.5 隨訪 本臨床研究采用門診及住院隨訪，隨訪至患者死亡或出截止至2012年5月。

1.6 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 療效評(píng)價(jià)：根據(jù)RECIST1.1實(shí)體瘤近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）?？陀^有效率（ORR）=（CR+PR）/n，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/n。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：根據(jù)NCI-CTC3.0評(píng)價(jià)，分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，選用χ2檢驗(yàn)和Fisher精確概率法，P＞0.05無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià)

2.1.1 治療2個(gè)月后 根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，30例患者部分緩解（PR）17例（56.7％），穩(wěn)定（SD）7例（23.％），進(jìn)展（PD）6例（20.0％），客觀有效率（ORR）占56.7％（17/30），疾病控制率（DCR）占80％（24/30），見(jiàn)表1。

表1 30例患者治療2個(gè)月后近期療效

2.1.2 治療4個(gè)月后 有1名患者因非藥物原因自行停藥而失訪，余29名患者可參與測(cè)評(píng)，其中PR者15例（51.7％），SD者5例（17.2％），PD者11例（37.9％），ORR占51.7％，DCR占68.9％。截止至隨訪結(jié)束死亡5例。見(jiàn)表2。

表2 39例患者治療4個(gè)月后近期療效

2.1.3 不同臨床特征的比較見(jiàn)表3。 經(jīng)過(guò)χ2檢驗(yàn)和Fisher精確概率法分析，患者的性別、年齡、病例類型及病例分期、有無(wú)吸煙史、既往有無(wú)化療史、是否對(duì)吉非替尼耐藥、有無(wú)腦轉(zhuǎn)移、有無(wú)骨轉(zhuǎn)移、用藥后是否起皮疹等臨床特征對(duì)于ORR及DCR均無(wú)顯著影響（P＞0.05無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），即客觀有效率及疾病控制率與這些因素均無(wú)明顯關(guān)系。但病程小于6個(gè)月的患者其ORR優(yōu)于病程大于等于6個(gè)月的患者（Fisher's exact test，P=0.003，P=0.002），有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。二者的DCR經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)分析差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 治療2個(gè)月后不同臨床特征的療效[n]

2.2 安全性分析 本組30名患者出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)（表4）是皮疹和腹瀉。皮疹發(fā)生率為60.0％（18/30），其中Ⅰ～Ⅱ°占50.0％（15/30），Ⅲ～Ⅳ°占10.0％（3/30）；腹瀉發(fā)生率為33.3％（10/30），均為Ⅰ～Ⅱ°。余還可見(jiàn)皮膚瘙癢者3例（10％），轉(zhuǎn)氨酶升高者5例（16.7％），惡心、嘔吐者4例（13.3％），頭暈者2例（6.7％），亦均為Ⅰ～Ⅱ°，多無(wú)需特殊處置。無(wú)間質(zhì)性肺炎出現(xiàn)。至隨訪結(jié)束，無(wú)患者因不良反應(yīng)而停藥。但值得一提的是，在隨訪初始，有2名患者由于不能耐受藥物副作用自行停藥而出組，，因此未能參與療效及安全性的測(cè)評(píng)。

表4 ?？颂婺岵涣挤磻?yīng)

3 討論

近年來(lái)靶向治療越來(lái)越多的應(yīng)用于臨床。靶向治療的藥物具有高選擇性、高特異性，并且可以在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)不損傷或僅損傷極少的正常細(xì)胞[2]，安全性高，耐受性好，不良反應(yīng)小。目前應(yīng)用較多的肺癌分子靶向藥物主要包括以表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）為靶點(diǎn)的藥物及以抗腫瘤血管生成（VGFR）的藥物。

EGFR是一種跨膜糖蛋白，是酪氨酸激酶生長(zhǎng)因子受體家族中的一員[3]。大約有70％的癌癥患者EGFR表達(dá)陽(yáng)性，晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者陽(yáng)性表達(dá)率高達(dá)40％～90％[4]。EGFR下游的信號(hào)工作網(wǎng)是參與增殖分化、血管生成等的關(guān)鍵。當(dāng)配體誘導(dǎo)激活后，受體連接信號(hào)傳導(dǎo)蛋白，觸發(fā)下游的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化等[5]。因此以EGFR為靶標(biāo)的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合配體結(jié)合位點(diǎn)，阻斷受體激活，阻止信號(hào)傳導(dǎo)從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[6,7]。這便是表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR—TKI）治療肺癌有效的原因。吉非替尼（英國(guó)倫敦，阿斯利康）作為一種EGFR-TKI通過(guò)了美國(guó)食品和藥物管理局（the Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）首次于2003年上市應(yīng)用于NSCLC的治療。隨后，厄洛替尼（紐約長(zhǎng)島，OSI）也于2004年通過(guò)了FDA認(rèn)證應(yīng)用于臨床。二者均取得較好的療效。

2011年，一種新型的EGFR-TKI——埃克替尼（中國(guó)浙江，貝達(dá)藥業(yè)）通過(guò)了中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）認(rèn)證，是我國(guó)第一個(gè)批準(zhǔn)上市的小分子抗腫瘤靶向治療藥物。?？颂婺幔▌P美納，Conmana）是一種分子結(jié)構(gòu)式及作用機(jī)理與吉非替尼、厄洛替尼較相似的高特異性EGFR-TKI，其經(jīng)過(guò)Ⅰ/Ⅱ期藥理研究及臨床試驗(yàn)[8,9]制定了安全計(jì)量為125mg，日三次口服。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ICOGEN研究）[10]中有數(shù)據(jù)顯示，在療效方面，?？颂婺峤M的無(wú)病進(jìn)展期中位數(shù)（137天）較吉非替尼組（102天）延長(zhǎng)34.3％；疾病進(jìn)展時(shí)間中位數(shù)（154天）較吉非替尼（109天）延長(zhǎng)41.3％。在安全性方面，?？颂婺峤M不良反應(yīng)發(fā)生率（60.5％）也低于吉非替尼組（70.4％）。結(jié)果表明，埃克替尼治療NSCLC的療效及安全性均有較好結(jié)果。

本研究中臨床應(yīng)用的30例晚期非小細(xì)胞肺癌患者在連續(xù)服用2個(gè)月后的療效評(píng)價(jià)顯示，客觀有效率56.7％，疾病控制率80％。在治療4個(gè)月后療效評(píng)價(jià)顯示客觀有效率51.7％，疾病控制率68.9％。通過(guò)不同臨床特征的療效評(píng)價(jià)分析得出性別、年齡、病例類型及病例分期、有無(wú)吸煙史、既往有無(wú)化療史、是否對(duì)吉非替尼耐藥、有無(wú)腦轉(zhuǎn)移、有無(wú)骨轉(zhuǎn)移、用藥后是否起皮疹等因素與療效無(wú)明顯影響。但病程小于6個(gè)月用藥者療效優(yōu)于病程較長(zhǎng)者。因此病程較短作為?？颂婺岑熜У囊粋€(gè)優(yōu)勢(shì)影響因素。

目前尚無(wú)過(guò)量服用?？颂婺岬膱?bào)道，但在Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究中，當(dāng)部分患者按400mg，日三次口服時(shí)，出現(xiàn)不良反應(yīng)的程度及概率均增加。本研究中30例患者按標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量125毫克，每日3次服用，產(chǎn)生的不良反應(yīng)主要是皮疹及腹瀉。其中皮疹的發(fā)生率最高，占60％，大多是Ⅰ到Ⅱ°，只有3例患者出現(xiàn)了Ⅲ°皮疹，占10％，均可耐受。腹瀉發(fā)生率為33.3％，多為輕度。其他轉(zhuǎn)氨酶升高、頭暈、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率及程度均不高。可見(jiàn)?？颂婺嵩谂R床上的應(yīng)用還是具有較高安全性。

綜上所述，?？颂婺嶙鳛槲覈?guó)第一個(gè)批準(zhǔn)上市的小分子抗腫瘤靶向治療藥物，具有較好的近期療效及安全性，但是由于本研究病例較少，隨訪時(shí)間較短，因此大樣本的長(zhǎng)期療效及臨床觀察和研究仍待進(jìn)行。

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