重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療治療24例晚期肺腺癌的臨床研究

廈門大學(xué)附屬成功醫(yī)院（解放軍第一七四醫(yī)院）腫瘤中心 廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

陳建清 魏凌云 陳玉強(qiáng) 葉煌陽* 許麗貞 史 濤 曾道林 吳曉安

晚期難治性惡性腫瘤預(yù)后極差，目前尚缺乏有效的治療手段。重組人血管內(nèi)皮抑素注射液（YH-16恩度）是我國學(xué)者自主創(chuàng)新研發(fā)的新型人血管內(nèi)皮抑素。實(shí)驗(yàn)研究證明血管內(nèi)皮抑素能夠特異性地強(qiáng)烈抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和多種腫瘤細(xì)胞的生長[1]。有報(bào)道國內(nèi)有學(xué)者在臨床嘗試性應(yīng)用恩度治療晚期惡性腫瘤[2,3]。自2007年2月～2011年12月，我們應(yīng)用恩度聯(lián)合化療治療難治性晚期肺腺癌24例，取得一定療效?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

全組24例均為晚期肺腺癌患者，其中，男性16例，女性8例，年齡18～69歲，中位年齡52歲。均經(jīng)病理組織學(xué)和（或）細(xì)胞學(xué)檢查確診，臨床分期Ⅲ～Ⅳ期，既往均接受過一種或多種的方案聯(lián)合化療，但出現(xiàn)病情進(jìn)展。入組時ZPS評分＜2分，具有CT或MRI可測量的客觀病灶，血常規(guī)、肝腎功能及心臟功能基本正常，預(yù)期生存期≥3個月，簽署知情同意書。

1.2 治療方案

全組病例均采用恩度加常規(guī)化療藥物聯(lián)合治療，恩度（山東煙臺先聲麥得津生物工程有限公司，國藥準(zhǔn)字S20050088）劑量為7.5mg/m2，一般為15mg/次，d1～14，間歇7～14d重復(fù)；同時，給予既往未使用或既往治療無交叉耐藥的化療藥物，使用常規(guī)劑量或偏低的劑量。

化療方案中涉及的藥物包括紫杉醇135～150mg/m2，多西紫杉醇60～75mg/m2，順鉑75mg/m2，吉西他濱1000mg/m2，長春瑞賓25mg/m2d1，8?；煼桨赣蠳P、GP、TP、DC等多種。對于穩(wěn)定及有效的病例繼續(xù)應(yīng)用該方案至4～6周期。所有患者均應(yīng)用恩度2周期以上。

1.3 療效及毒性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

近期療效按照RECIST1.1修訂版標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），以CR+PR計(jì)算客觀有效率（RR），以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率（DCR）。生活質(zhì)量（QOL）評價(jià)指標(biāo)參考，參考Kamofsky評分（KPS）變化，以KPS增加≥10分為QOL改善，＜10分為QOL穩(wěn)定，KPS減少≥10分為QOL降低。藥物毒性評價(jià)按照國際通用的NCI CTC3.0版分級標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)，分為0～4級。

2 結(jié)果

本組24例患者，均可作安全性評價(jià)和療效評價(jià)。24例患者共完成治療周期54個，平均2.25個周期。

2.1 客觀療效 在可評價(jià)的24例患者中，治療2周期以上獲PR 6例，SD 16例，PD 2例，RR 25％（6/24），DCR 91.7％（22/24）。

2.2 生活質(zhì)量評價(jià) 有24例可進(jìn)行評價(jià)，生活質(zhì)量改善9例（37.5％），穩(wěn)定10例（41.7％），5例下降（20.8％）。。

2.3 安全性評價(jià) 3/4級不良反應(yīng)包括白細(xì)胞下降6例（25％），血小板下降3例（12.5％）。另外有3例（12.5％）心惡心、嘔吐。另外有3例（12.5％）心電圖T 波、ST-T改變。

3 討論

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占肺癌的80％，65％～70％的患者確診時為不宜手術(shù)的Ⅲ、Ⅳ期患者?；熓峭砥贜SCLC的主要治療手段。目前一線治療推薦新一代化療藥物如紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱、多西紫杉醇聯(lián)合順鉑化療，它們使中位生存期延長至平均10個月，有效率提高至30％～49％，但初治無效或復(fù)發(fā)患者再次治療，國際推薦用單藥多西紫杉醇，培美曲塞、吉非替尼或厄羅替尼分子靶向治療，但有效率僅8％～10％。血管生成促進(jìn)因子的過度表達(dá)和抑制因子的下調(diào)導(dǎo)致了腫瘤血管的過度增殖，是惡性腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，因而血管生成是實(shí)體腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的必要因素。內(nèi)皮抑素為內(nèi)源性的抗腫瘤血管因子，特異性作用于內(nèi)皮細(xì)胞，尤其是微血管的內(nèi)皮細(xì)胞，抑制其遷移，誘導(dǎo)其凋亡，從而抑制血管的生成和腫瘤的生長[4，5]；還可通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)及蛋白水解酶的活性，多靶點(diǎn)地發(fā)揮抗腫瘤血管生成作用，間接導(dǎo)致腫瘤休眠或退縮[6]。實(shí)驗(yàn)研究表明，血管內(nèi)皮抑素強(qiáng)烈抑制多種惡性腫瘤吧的生長[7-9]，而且與氟尿嘧啶、吉西他濱或順鉑類藥物具有協(xié)同抗腫瘤作用[6]。

恩度是一種新型人重組血管內(nèi)皮抑素（研發(fā)代號：YH-16，Endostar），由我國學(xué)者羅玉章等[10]自主研發(fā)而成，在我國已通過Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究。于2006年9月由我國SFDA批準(zhǔn)其聯(lián)合化療作為一線方案治療NSCLC，并被收入2006、2007年的NCCN臨床實(shí)踐指南（中國版）。之后對我國開展的Ⅳ期臨床研究[11]（恩度與二、三代兩藥含鉑化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌）進(jìn)行了安全性評價(jià)，心臟毒性為7.4％，3～4級心臟不良反應(yīng)為1.24％，有效率及臨床收益率為24.13％和81.22％。各周期治療后生活質(zhì)量評分均顯著高于基線水平。

復(fù)治晚期NSCLC的治療目標(biāo)之一是改善生活質(zhì)量，延長生存期，同時不增加治療毒性。本組的近期客觀療效并不高，可能與以下因素有關(guān)：（1）入組均為晚期患者，伴多器官、多病灶轉(zhuǎn)移，腫瘤負(fù)荷大；（2）既往均接受多種標(biāo)準(zhǔn)化療方案，存在耐藥現(xiàn)象；（3）部分腫瘤對于化療相對不敏感，也影響療效；（4）本組患者經(jīng)濟(jì)條件有限，無法進(jìn)行基因檢測及應(yīng)用吉非替尼或厄羅替尼分子靶向治療，影響總療效。但治療2周期以上可評價(jià)療效的24例患者中，治療2周期以上獲PR 6例，SD 16例，PD 2例，RR 25％（6/24），DCR 91.7％（22/24）。生活質(zhì)量改善9例 （37.5％），穩(wěn)定10例（41.7％），5例下降（20.8％）。不良反應(yīng)3/4級不良反應(yīng)包括白細(xì)胞下降6例（25％），血小板下降3例（12.5％）。另外有3例（12.5％）心惡心、嘔吐。說明恩度并沒有增加化療的毒性。

綜上所述，恩度與化療藥物聯(lián)合使用可以改善和穩(wěn)定晚期肺腺癌近期療效、生活質(zhì)量及總生存期，與部分化療藥物具有協(xié)同和增效作用，其毒性低，安全性好，值得臨床推廣應(yīng)用和深入觀察。

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