痛瀉要方治療腸易激綜合征作用機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展※

趙雙梅 李慧臻

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化科，天津 300150)

痛瀉要方治療腸易激綜合征作用機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展※

趙雙梅 李慧臻△

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化科，天津 300150)

痛瀉要方;腸易激綜合征;綜述

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一種有特殊病理生理基礎(chǔ)的，獨(dú)立性的腸功能紊亂性疾病，表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、便秘，或腹瀉與便秘交替發(fā)作，有時(shí)糞中帶有大量黏液，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量［1］。臨床分為腹瀉型、便秘型、腹瀉便秘交替型3個(gè)亞型，屬中醫(yī)學(xué)泄瀉、便秘、腹痛范疇［2］。痛瀉要方作為治療肝郁脾虛、腹痛泄瀉的代表方劑，臨床多用其加味化裁治療IBS。茲將痛瀉要方治療IBS的作用機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究情況綜述如下。

1 調(diào)控腦腸互動(dòng)

胃腸道活動(dòng)的信息傳入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并由中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控的相互作用，稱(chēng)為腦腸互動(dòng)［3］。大量研究表明，痛瀉要方可以調(diào)控腦腸互動(dòng)。李冬華等［4］研究發(fā)現(xiàn)，IBS模型大鼠存在著腦腸軸功能紊亂的狀態(tài)，說(shuō)明IBS發(fā)病與慢性心理應(yīng)激引起的腦腸軸功能紊亂密切相關(guān)。痛瀉要方可降低IBS模型大鼠不同腦區(qū)核團(tuán) c－fos蛋白表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)腸道功能亢進(jìn)，說(shuō)明痛瀉要方對(duì)IBS大鼠的腦腸軸功能紊亂有調(diào)控作用。彭蔚等［5］采用直腸慢性刺激法制作腸道高敏性IBS大鼠模型，用痛瀉要方進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果表明，痛瀉要方能提高腸道容量閾值，減少收縮反射次數(shù);降低模型大鼠腸組織及脊髓后角P物質(zhì)(SP)、血管活性腸肽(VIP)免疫反應(yīng)水平，并呈一定量效關(guān)系。由此說(shuō)明，痛瀉要方治療IBS的作用機(jī)制可能在于調(diào)節(jié)腸道初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)纖維及脊髓后角SP、VIP的分泌，減弱背角神經(jīng)興奮性，從而提高內(nèi)臟痛閾。

2 鎮(zhèn)痛作用

宋寧等［6］運(yùn)用熱板法和扭體法對(duì)加味痛瀉要方的鎮(zhèn)痛作用進(jìn)行研究。結(jié)果顯示，痛瀉要方表現(xiàn)出一定的鎮(zhèn)痛作用，能延長(zhǎng)小鼠疼痛潛伏期，減少醋酸所致的小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)。同時(shí)，加味痛瀉要方能明顯減少番瀉葉腹瀉模型小鼠的腹瀉次數(shù)，具有很好的鎮(zhèn)痛止瀉作用。胡旭光等［7］研究表明，痛瀉要方能提高經(jīng)三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的慢性?xún)?nèi)臟痛覺(jué)超敏模型大鼠腹壁收縮反射閾值及熱板法疼痛模型小鼠的疼痛閾值，對(duì)慢性?xún)?nèi)臟痛有明顯的治療作用，可為臨床治療IBS腹痛提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

3 抑制平滑肌收縮

趙輝等［8］采用腸管懸掛法觀(guān)察痛瀉要方水煎劑對(duì)大鼠離體空腸平滑肌收縮以及對(duì)不同激動(dòng)劑所致腸管痙攣的影響。結(jié)果表明，痛瀉要方能顯著抑制大鼠離體空腸的自發(fā)活動(dòng)，對(duì)乙酰膽堿(Ach)、氯化鋇(BaCl2)、氯化鈣(CaCl2)引起的空腸收縮均有拮抗作用。并認(rèn)為痛瀉要方的作用機(jī)制可能主要通過(guò)膽堿能受體、鈣離子通道介導(dǎo)或?qū)ζ交〉闹苯幼饔?。陳文星等?］觀(guān)察痛瀉要方對(duì)由阿托品、新斯的明等引起的在體小腸運(yùn)動(dòng)功能紊亂的影響以及對(duì)小腸吸收木糖的影響進(jìn)行研究。結(jié)果顯示，離體狀態(tài)下，痛瀉要方含藥血清對(duì)乙酰膽堿、組胺、氯化鋇等引起的腸肌收縮加劇有明顯的抑制作用，對(duì)抗阿托品的舒張腸肌作用，可抑制由新斯的明引起的小腸運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)，改善阿托品引起的小鼠小腸運(yùn)動(dòng)功能抑制。表明痛瀉要方對(duì)體內(nèi)外腸肌運(yùn)動(dòng)紊亂呈現(xiàn)調(diào)節(jié)作用，同時(shí)能促進(jìn)小腸吸收功能，從而改善IBS臨床腸道易感狀態(tài)。

4 調(diào)節(jié)胃腸激素水平

李冬華等［10］采用束縛應(yīng)激刺激加灌服番瀉葉煎劑的方法造成IBS大鼠模型，并予痛瀉要方進(jìn)行干預(yù)，觀(guān)察大鼠稀便率，以放射免疫法檢測(cè)大鼠血漿及局部腸組織中生長(zhǎng)抑素(SS)、P物質(zhì)(SP)水平的變化。結(jié)果顯示，經(jīng)痛瀉要方治療后，IBS模型大鼠稀便率下降，血漿及局部腸組織中SS、SP水平降低。表明痛瀉要方對(duì)IBS模型大鼠胃腸激素有調(diào)控作用，能降低IBS模型大鼠體內(nèi)SS、SP的分泌釋放水平。同時(shí)李冬華等［11］研究還發(fā)現(xiàn)，IBS模型大鼠體內(nèi)存在VIP水平升高的病理狀態(tài)，痛瀉要方可調(diào)控VIP的分泌和釋放，進(jìn)而達(dá)到治療的目的。楚更五等［12］通過(guò)實(shí)驗(yàn)探討痛瀉要方對(duì)醋酸－球囊擴(kuò)張大鼠實(shí)驗(yàn)性IBS作用及機(jī)制，表明痛瀉要方中(1.92 g生藥/100 g)、高(2.68 g生藥/100 g)劑量組可降低醋酸－球囊擴(kuò)張大鼠實(shí)驗(yàn)性IBS糞便的含水量及血漿SP的含量。說(shuō)明痛瀉要方對(duì)醋酸－球囊擴(kuò)張大鼠實(shí)驗(yàn)性IBS具有治療作用，其作用機(jī)制可能與通過(guò)調(diào)節(jié)血漿 SP水平有關(guān)。錢(qián)鋒等［13］采用番瀉葉加束縛應(yīng)激刺激制備肝郁脾虛型IBS大鼠模型。予痛瀉要方灌胃治療，觀(guān)察大鼠結(jié)腸黏膜肥大細(xì)胞數(shù)目及脫顆粒情況，檢測(cè)血液標(biāo)本中5－羥色胺(5－HT)、SP、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的含量。結(jié)果顯示，痛瀉要方治療后大鼠5－HT、SP含量顯著下降，CGRP含量顯著增加，且有一定的量效關(guān)系。表明痛瀉要方可能通過(guò)減少肥大細(xì)胞脫顆粒，降低模型大鼠血清5－HT及血漿SP含量，增加血漿CGRP含量，從而改善胃腸動(dòng)力，并降低內(nèi)臟敏感性，發(fā)揮治療IBS的效應(yīng)。

5 抑制腸道高敏

以感覺(jué)異常和動(dòng)力改變?yōu)樘卣鞯膬?nèi)臟高敏感性是IBS最重要的病理生理特征之一。張濤等［14］采用番瀉葉灌胃結(jié)合束縛應(yīng)激刺激復(fù)制脾虛肝郁型大鼠IBS模型后，予痛瀉要方干預(yù)，采用腹部回縮反射結(jié)合腹壁緊張度綜合評(píng)估其對(duì)大鼠內(nèi)臟敏感性的影響。結(jié)果顯示，痛瀉要方能夠提高內(nèi)臟敏感性閾值，降低內(nèi)臟敏感性。說(shuō)明痛瀉要方可能通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)臟敏感性閾值，改善大鼠內(nèi)臟敏感性，發(fā)揮緩解脾虛肝郁型大鼠IBS癥狀的效應(yīng)。晁冠群等［15］采用腹腔注射雞卵清蛋白致敏，研究?jī)?nèi)臟高敏感大鼠的脊髓、下丘腦、第三腦室下側(cè)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(corticotropin releasingfactor，CRF)的分布和表達(dá)，探討CRF在IBS內(nèi)臟高敏感信號(hào)傳導(dǎo)通路中的機(jī)制以及痛瀉要方對(duì)IBS起效的可能作用機(jī)制。結(jié)果顯示，痛瀉要方組內(nèi)臟敏感性較模型組明顯降低(P＜0.01);免疫組化顯示大鼠下丘腦、第三腦室下側(cè)、脊髓腰膨大部可見(jiàn)CRF的明顯表達(dá)，CRF陽(yáng)性指數(shù)模型組較空白組明顯增高(P＜0.01)，治療組較模型組明顯降低(P＜0.01)。表明大鼠模型均出現(xiàn)內(nèi)臟高敏感狀態(tài)，與應(yīng)激相關(guān)的CRF在下丘腦、第三腦室下側(cè)以及脊髓的表達(dá)上調(diào)，提示CRF在內(nèi)臟刺激信號(hào)的傳入過(guò)程中起重要作用。應(yīng)用痛瀉要方可以降低其表達(dá)程度，這可能是降低大鼠內(nèi)臟高敏感的機(jī)制之一。

小 結(jié) 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，IBS病位主要在肝、脾二臟，多因七情不和、肝氣郁結(jié)克制脾胃，致脾胃虛弱，脾不升清，胃不降濁，氣機(jī)阻滯，通降失常。治當(dāng)調(diào)肝理脾，化濕止瀉。痛瀉要方中方中炒白術(shù)健脾燥濕和中;白芍藥養(yǎng)血柔肝，緩急止痛;陳皮和中化濕，理氣醒脾;防風(fēng)散肝舒脾。諸藥合用，瀉肝補(bǔ)脾，調(diào)和氣機(jī)，故痛瀉可止。

痛瀉要方在消化系統(tǒng)疾病中應(yīng)用最多，該方的作用機(jī)制研究也成為近年的熱點(diǎn)。目前研究顯示，其治療IBS主要通過(guò)調(diào)節(jié)腦腸互動(dòng)、鎮(zhèn)痛、抑制平滑肌收縮、調(diào)節(jié)胃腸激素水平及抑制腸道高敏性等途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)。然而臨床應(yīng)用大多是加減用方，多為單一臨床報(bào)道，存在缺乏對(duì)照、對(duì)疾病診斷及療效評(píng)價(jià)缺乏標(biāo)準(zhǔn)化、實(shí)驗(yàn)研究整體水平不高、標(biāo)準(zhǔn)單一、欠深入等諸多問(wèn)題。而實(shí)驗(yàn)研究多為自擬方研究，存在動(dòng)物模型不統(tǒng)一、設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、觀(guān)察指標(biāo)不規(guī)范等問(wèn)題。今后的基礎(chǔ)及臨床研究應(yīng)采用更科學(xué)的實(shí)驗(yàn)和分析方法，從分子生物學(xué)、神經(jīng)、免疫等方面作深入的研究，以更好的指導(dǎo)臨床治療，提高IBS的療效。

［1］吳曉亮，孫建華.腸易激綜合征國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究現(xiàn)狀的調(diào)查［J］.世界華人消化雜志，2010，18(35):3818－3823.

［2］中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì).腸易激綜合征中醫(yī)診療共識(shí)意見(jiàn)［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2010，25(7):1062－1065.

［3］胡品津.從腦－腸互動(dòng)的高度認(rèn)識(shí)腸易激綜合征［J］.中華消化雜志，2003，23(5):261 －262.

［4］李冬華，白霞，謝小磊，等.從腦腸互動(dòng)的角度研究痛瀉要方治療腸易激綜合征的作用機(jī)制［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2010，16(12):118 －121.

［5］彭蔚，潘錦瑤，馬軍，等.痛瀉要方對(duì)腸道高敏性大鼠模型腸組織及脊髓后角P物質(zhì)及血管活性腸肽表達(dá)的影響［J］.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2009，20(9):2228－2230.

［6］宋寧，王憲齡，楊豐滇.加味痛瀉要方鎮(zhèn)痛止瀉的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中藥藥理與臨床，2011，27(4):85 －87.

［7］胡旭光，楊全，洪文，等.慢性?xún)?nèi)臟痛覺(jué)超敏大鼠及熱板法疼痛小鼠模型對(duì)痛瀉要方的鎮(zhèn)痛反應(yīng)［J］.中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)，2007，11(16):3086 －3088，3107.

［8］趙輝，方步武，張莉華.理氣二方對(duì)大鼠離體空腸平滑肌運(yùn)動(dòng)的影響［J］.中藥藥理與臨床，2009，25(1):9－10.

［9］陳文星，時(shí)貞平，竇銀榮，等.痛瀉要方治療腸易激綜合征的腸肌體內(nèi)外調(diào)節(jié)作用［J］.中藥藥理與臨床，2008，24(3):3 －4.

［10］李冬華，朱飛鵬，李珊珊，等.疏肝健脾法調(diào)控腸易激綜合征動(dòng)物模型胃腸激素水平的研究［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2008，14(7):20 －23.

［11］李冬華，李春淼，李伍善，等.痛瀉要方對(duì)腸易激綜合征模型大鼠血管活性腸肽的影響［J］.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2007，18(9):2098 －2099.

［12］楚更五，楊銀芳，李平，等.痛瀉要方對(duì)醋酸－球囊擴(kuò)張大鼠實(shí)驗(yàn)性腸易激綜合征作用的研究［J］.陜西中醫(yī)，2007，28(7):918 －920.

［13］錢(qián)鋒，卜平.痛瀉要方干預(yù)大鼠腸易激綜合征肝郁脾虛證的作用及機(jī)制［J］.蘇州大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2010，30(6):1179 －1181，1238.

［14］張濤，潘峰，徐建軍.痛瀉要方干預(yù)脾虛肝郁型大鼠腸易激綜合征的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中成藥，2011，33(4):687－689.

［15］晁冠群，呂賓，孟立娜，等.痛瀉要方對(duì)內(nèi)臟高敏感大鼠腦、脊髓CRF表達(dá)的影響［J］.中國(guó)中藥雜志，2010，35(15):2012－2016.

R574.620.5;R－5

A

1002－2619(2012)11－1736－02

※項(xiàng)目來(lái)源:2012年天津市衛(wèi)生局科技基金項(xiàng)目(編號(hào):2012KZ112)

△通訊作者:天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化科，天津 300150

趙雙梅(1980—)，女，主治醫(yī)師，碩士。從事消化系統(tǒng)疾病的診斷和治療。

2012－03－29)