誘騙受體3及其與自身免疫性疾病關(guān)系研究進(jìn)展

陳安平，羅雄燕，向 陽*

1.湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院風(fēng)濕免疫研究所(湖北恩施445000)

2.川北醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕免疫研究所(四川 南充637000)

人類的免疫系統(tǒng)可以保護(hù)我們不受具有潛在危險(xiǎn)的微生物感染。這種反應(yīng)部分依賴于T和B淋巴細(xì)胞對外來抗原的特異性識別，這些淋巴細(xì)胞在正常情況下并不會對機(jī)體自身的組織發(fā)生反應(yīng)，這種選擇性的對自身抗原的無反應(yīng)性稱為自身耐受。當(dāng)自身耐受出現(xiàn)問題時，與之相應(yīng)的自身免疫反應(yīng)可以成為某些疾病的基礎(chǔ)，其中就包括了某些系統(tǒng)性風(fēng)濕性疾病。在風(fēng)濕免疫性疾病眾多發(fā)病機(jī)制中，凋亡的調(diào)節(jié)與風(fēng)濕性疾病的發(fā)病和治療關(guān)系非常密切［1］。誘騙受體3(DcR3)是腫瘤壞死因子(TNFR)超家族的成員，由于其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)和組織表達(dá)，在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡中起重要作用。Otsuki等研究發(fā)現(xiàn)DcR3基因在矽肺、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、系統(tǒng)性硬化癥患者外周血單核細(xì)胞中高度表達(dá)，且DcR3相對表達(dá)水平與血清中凋亡因子Fas水平呈正相關(guān)。因此推測DcR3可能通過抑制細(xì)胞凋亡，從而與某些自身免疫性疾病的發(fā)病相關(guān)［2］。本文將從DcR3的結(jié)構(gòu)及功能特點(diǎn)出發(fā)，闡述DcR3在自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制中的作用。

1 DcR3的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與主要功能

1.1 DcR3的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) DcR3(又稱TR6)是1998年由Pitti等［3］發(fā)現(xiàn)的一種可溶性腫瘤壞死因子受體超家族成員。DcR3編碼基因定位于人類染色體20q13.3［4］，其編碼區(qū)共有 3 個外顯子，共編碼 300個氨基酸組成的完整多肽，N－端前29個氨基酸為信號肽序列，隨后4個為串聯(lián)的富集半胱氨酸的重復(fù)序列，這是TNFR超家族的共同標(biāo)志，但與大部分TNFR超家族成員不同的是DcR3缺乏明顯的跨膜結(jié)構(gòu)，故屬于分泌型蛋白。因此DcR3雖然可與腫瘤壞死因子Fas、HVEM、DR3競爭結(jié)合其相應(yīng)配體FasL、LIGHT及TLIA，但由于存在缺乏胞內(nèi)區(qū)或胞內(nèi)區(qū)不完整的情況，而不能傳導(dǎo)凋亡信號，具有抑制細(xì)胞凋亡的作用，在細(xì)胞的生長、分化、死亡以及免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮重要作用，與腫瘤、炎癥、自身免疫性疾病等多種疾病密切相關(guān)。Northen斑點(diǎn)雜交分析顯示，DcR3基因在人胚胎肺、腦、肝和成人脾、胃、結(jié)腸、肺、淋巴結(jié)、脊髓中存在低表達(dá)，但在人結(jié)腸癌細(xì)胞株SW480和SW1116中高表達(dá)［5］。在人類惡性腫瘤如胃腸道腫瘤［6，7］、肺癌［8］、病毒相關(guān)淋巴瘤［9］、原發(fā)性肝癌［10］、胰腺癌［11］、神經(jīng)膠質(zhì)瘤［12］等及某些自身免疫疾病如進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和矽肺患者的外周血單核細(xì)胞［2］也能檢測到DcR3的高表達(dá)。此外，外周血單核細(xì)胞受到T細(xì)胞絲裂原刺激后表達(dá)DcR3，單核細(xì)胞和髓樣樹突狀細(xì)胞在Toll樣受體2及Toll樣受體4分別受革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌抗原刺激后也表達(dá)DcR3［13］。DcR3在自身免疫性疾病患者體內(nèi)的高表達(dá)，是否與疾病的發(fā)病有關(guān)?其可能的參與機(jī)制是什么?這些都是目前研究的熱點(diǎn)。

1.2 DcR3與細(xì)胞凋亡 目前研究發(fā)現(xiàn)DcR3至少可以與三種腫瘤壞死因子Fas、HVEM、DR3競爭性結(jié)合其相應(yīng)配體FasL、LIGHT及TL1A，其中FasL又稱死亡因子，屬Ⅱ型跨膜蛋白。FasL主要分布在活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞、免疫豁免區(qū)如眼前房、睪丸滋養(yǎng)細(xì)胞及多種腫瘤細(xì)胞表面。FasL和靶細(xì)胞表面的Fas結(jié)合，通過Fas胞內(nèi)的死亡結(jié)構(gòu)域，激活一系列細(xì)胞死亡程序(caspase)，死亡信號逐級傳導(dǎo)，最終激活內(nèi)源性DNA內(nèi)切酶，核小體斷裂，靶細(xì)胞死亡［14］。研究發(fā)現(xiàn) DcR3融合蛋白(DcR3－Fc)與可溶性FasL(sFasL)能夠形成穩(wěn)定復(fù)合物，并且?guī)缀踝钄嗔怂蠪as和FasL的結(jié)合，從而具有阻斷Fas所介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的能力［15］。

LIGHT為T細(xì)胞上可誘導(dǎo)表達(dá)的、與單純皰疹病毒的包膜糖蛋白D競爭結(jié)合T淋巴細(xì)胞上的HVEM受體的淋巴毒素類似物又稱 HVEM－L。LIGHT主要分布在脾臟、淋巴結(jié)及活化的外周血T淋巴細(xì)胞上，能夠介導(dǎo)多種表達(dá)其受體HvEM/TR和 LTβR 細(xì)胞的凋亡［16］。Yu等［17］通過免疫沉淀發(fā)現(xiàn)DcR3能特異性結(jié)合LIGHT，用流式細(xì)胞術(shù)也發(fā)現(xiàn)DCR3能夠與轉(zhuǎn)染LIGHT cDNA的HEK293EBNA細(xì)胞株特異性結(jié)合，通過抑制 LIGHT與其受體HvEM/TRZ和LTβR的結(jié)合這一機(jī)制阻斷LIGHT介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

腫瘤壞死因子配體相關(guān)分子1A(TL1A)屬于Ⅱ型跨膜蛋白，是死亡受體 DR3和 DcR3的配體，TL1A基因定位于9q32，在人類內(nèi)皮細(xì)胞包括臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞、成人微脈管內(nèi)皮細(xì)胞、子宮肌層內(nèi)皮細(xì)胞均有高度表達(dá)，其中在臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)最高［18］。DR3和DcR3可以競爭性地與膜結(jié)合形式的TL1A相結(jié)合。TL1A與DR3結(jié)合后能夠誘導(dǎo)NF－ΚB的激活，而DcR3可以特異性的抑制這種活化，從而抑制TL1A誘導(dǎo)的凋亡作用［18］。

1.3 DcR3與免疫調(diào)節(jié) 在人類的免疫系統(tǒng)中，DcR3 mRNA在淋巴結(jié)和脾臟中高度表達(dá)，但在胸腺和外周血淋巴細(xì)胞中表達(dá)則非常微弱［19，20］。近年來研究發(fā)現(xiàn)DcR3與其相應(yīng)配體的結(jié)合不僅通過其抗凋亡作用參與了腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，還與許多自身免疫性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)某些刺激信號可以通過抑制Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡來保護(hù)活化的T細(xì)胞免受攻擊，從而導(dǎo)致了攜帶特異性抗原的T細(xì)胞大量繁殖［21］。Fas和其Fasl在免疫系統(tǒng)的主要生理功能是維持外周耐受，此作用是通過活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡(AICD)實(shí)現(xiàn)的。這一作用使得活化免疫細(xì)胞得以清除，去除了促炎分子的來源，防止了初始化的(高水平協(xié)同刺激分子)抗原提呈細(xì)胞對自身肽段的持續(xù)提呈，并且清除了在生發(fā)中心發(fā)生突變而獲得自身特異性的B細(xì)胞。而DcR3－Fc與sFasL能夠形成穩(wěn)定結(jié)合，干擾Fas與FasL的結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)DcR3與FasL結(jié)合后可以減少活化 T細(xì)胞中激活誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡［22］。C.－S.Lee［21］等也發(fā)現(xiàn)將DcR3－Fc融合蛋白與T細(xì)胞在最適抗CD－3單克隆抗體存在的情況下共孵育，與不用DcR3－Fc處理的對照組相比其活化T細(xì)胞的增殖和IL－2及IFN－γ的分泌都明顯增加。

LIGHT是一個多功能多效應(yīng)分子，具有共刺激和細(xì)胞毒性兩方面作用，根據(jù)靶細(xì)胞上表達(dá)的受體及T細(xì)胞所分泌的細(xì)胞因子的不同，可啟動不同的生物學(xué)效應(yīng)。因此在淋巴細(xì)胞的發(fā)生、自身免疫性疾病、移植排斥反應(yīng)和抗病毒免疫中都發(fā)揮了重要作用。可溶性DcR3能夠保護(hù)人類滋養(yǎng)層細(xì)胞免于LIGHT介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［22］。有研究證實(shí)小鼠和人類T細(xì)胞中DcR3與LIGHT結(jié)合后可轉(zhuǎn)化成共刺激信號［23，24］。然而是否有一種特殊的T細(xì)胞亞群與DcR3結(jié)合后誘導(dǎo)共刺激，以及DcR3的促發(fā)作用到底是形成了哪種效應(yīng)因子，目前還不能明確。JunZhang［25］等將重組人 TR6－Fc融合蛋白與 293細(xì)胞株和活化的人T淋巴細(xì)胞共孵育，流式細(xì)胞法檢測發(fā)現(xiàn)TR6可以與LIGHT的受體TR2競爭結(jié)合LIGHT。并且用免疫共沉淀法發(fā)現(xiàn)人TR6可以與小鼠LIGHT發(fā)生交叉反應(yīng)，下調(diào)小鼠體內(nèi)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的活性及抑制小鼠的移植物抗宿主反應(yīng)。作者認(rèn)為TR6可以抑制T細(xì)胞對異形抗原的反應(yīng)性，而這個作用很可能是通過干擾LIGHT與其受體TR2的結(jié)合來實(shí)現(xiàn)的。

1.4 DcR3與炎癥反應(yīng) DcR3在抑制凋亡并作為免疫調(diào)節(jié)因子方面的作用，被廣泛認(rèn)可和接受，但在炎癥反應(yīng)方面的作用卻報(bào)道的較少。有研究顯示［26］，DcR3通過上調(diào)細(xì)胞間粘附因子－l、VCAM－l、IL－8的表達(dá)，增加了單核細(xì)胞與上皮細(xì)胞的粘附。DcR3增加細(xì)胞間粘附因子的表達(dá)，此作用與TL1A結(jié)合作用無關(guān)，可能是通過一個未知的靶目標(biāo)，并間接證明DcR3對單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞的生物影響，可能成為一個連接炎癥、固有免疫、腫瘤的中間點(diǎn)。在潰瘍性結(jié)腸炎中，病變粘膜中T細(xì)胞的凋亡與正常腸粘膜固有層中T淋巴細(xì)胞的凋亡相比明顯減少。Raja Fayad等［27］研究發(fā)現(xiàn)DcR3在炎性腸粘膜中表達(dá)明顯上調(diào)，并與(DR)4/5和CD95競爭結(jié)合其受體TRAIL，在正常的腸粘膜組織則沒有該現(xiàn)象。

2 DcR3在自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制中的研究

2.1 DcR3與SLE SLE是一種以體內(nèi)產(chǎn)生大量致病的自身抗體和免疫復(fù)合物為特點(diǎn)，累及多系統(tǒng)多器官的自身免疫性疾病。其病因涉及遺傳、環(huán)境、性別等多個因素，確切的發(fā)病機(jī)制目前還不能明確。SLE是一種多基因疾病，研究發(fā)現(xiàn)在小鼠中有大約30個易感基因，而這些基因中有很大一部分與凋亡有明顯的關(guān)系［28］。典型的SLE模型小鼠就是與T細(xì)胞凋亡明顯相關(guān)的Fas和Fasl基因存在缺陷［29］，但是在SLE患者中卻很少發(fā)現(xiàn)有該基因的缺陷。這提示可能有其他基因通過干擾凋亡途徑參與了SLE的發(fā)病機(jī)制。DcR3可以與三種腫瘤壞死因子Fas、HVEM、DR3競爭性結(jié)合其相應(yīng)配體 FasL、LIGHT及TL1A，從而具有抑制凋亡的作用。Otsuki等［2］通過半定量RT－PCR方法發(fā)現(xiàn)矽肺、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及系統(tǒng)性硬化癥患者外周血單核細(xì)胞中DcR3基因表達(dá)較健康對照組顯著增加。

Bing Han［30］等將人 DcR3 基因轉(zhuǎn)染小鼠，使小鼠體內(nèi)大量表達(dá)人DcR3蛋白，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5～6個月后該轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)了狼瘡樣癥候群如:體內(nèi)出現(xiàn)抗ds－DNA(+)、腎臟出現(xiàn)腎小球腎炎樣病理變化即有IgG和C3沉積，出現(xiàn)明顯的蛋白尿、血尿和白細(xì)胞尿，這種轉(zhuǎn)基因小鼠還出現(xiàn)明顯的皮膚損害，肝臟淋巴細(xì)胞浸潤和白細(xì)胞、血小板減少和貧血。但幼年轉(zhuǎn)基因小鼠由于缺乏T細(xì)胞免疫應(yīng)答而不出現(xiàn)以上表現(xiàn)。并且還發(fā)現(xiàn)這種出現(xiàn)在轉(zhuǎn)基因小鼠中的狼瘡樣癥候群，與性別有明顯的關(guān)系，在雌性小鼠中的發(fā)病率為60%，而在雄性小鼠中的發(fā)病率則為20%，這與人類SLE在女性中的發(fā)病率高于男性的特點(diǎn)是一致的。有研究發(fā)現(xiàn)DcR3可以通過T細(xì)胞共刺激誘導(dǎo)其激活，C.－S.Lee［21］等用 ELISA 的方法檢測了152名SLE患者血清中DcR3的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)SLE患者血清中DcR3的表達(dá)明顯高于健康對照組，并且處于病情活動期(SLEDAI≥10分)的患者其血清DcR3水平要明顯高于處于疾病緩解期(SLEDAI＜10)的患者。作者還進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，DcR3不僅減少了T細(xì)胞激活誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，并且通過共刺激途徑促進(jìn)了T細(xì)胞的增殖和IL－2的分泌。因此SLE患者體內(nèi)高水平的DcR3通過誘導(dǎo)T細(xì)胞共刺激途徑增強(qiáng)了T淋巴細(xì)胞的活性。

2.2 DcR3與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種常見的炎性關(guān)節(jié)病，盡管其具有累及一系列主要臟器系統(tǒng)的系統(tǒng)性風(fēng)濕免疫性疾病的特征，但其主要靶器官仍然是滑膜組織。大量研究顯示在RA的發(fā)病過程中關(guān)節(jié)局部的小分子炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子、生長因子、趨化因子、粘附分子、基質(zhì)金屬蛋白酶等吸引并活化來自外周血的炎癥細(xì)胞，觸發(fā)滑膜細(xì)胞的增殖和活化。病變隨后表現(xiàn)出局部腫瘤的生物學(xué)行為，侵襲并損壞關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、肌腱和韌帶。DcR3可以在腫瘤細(xì)胞和惡性腫瘤組織中高表達(dá)，通過其抑制凋亡的作用參與腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。而病變的RA滑膜細(xì)胞在局部也表現(xiàn)了腫瘤的生物學(xué)行為，研究發(fā)現(xiàn)RA滑膜細(xì)胞同樣存在凋亡不足的現(xiàn)象。Shinya Hayashi［31］等用 ELISA 的方法研究了骨關(guān)節(jié)炎(OA)和RA患者血清及關(guān)節(jié)液中DcR3的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RA患者血清及關(guān)節(jié)液中DcR3的濃度較OA組明顯升高，且與TNFα的表達(dá)呈正相關(guān)，但與RA患者的病情活動無明顯的相關(guān)性。Shinya Hayashi S［32］等還用 RT－PCR 和Western blotting的方法研究了RA及OA滑膜細(xì)胞中DcR3的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OA及RA患者的滑膜細(xì)胞中均表達(dá)DcR3，其表達(dá)量在兩者沒有明顯的差異。作者進(jìn)一步將DcR3融合蛋白與滑膜細(xì)胞共孵育并將DcR3 siRNA轉(zhuǎn)染至滑膜細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)將DcR3融合蛋白抑制了RA滑膜細(xì)胞Fas誘導(dǎo)的凋亡作用，但用siRNA沉默DcR3的表達(dá)后這種抑制作用明顯減弱。而OA滑膜細(xì)胞沒有該表現(xiàn)。

IL1A是新近發(fā)現(xiàn)的一種腫瘤壞死因子，在活化的淋巴細(xì)胞中大量表達(dá)，與其受體DcR3結(jié)合后可以誘導(dǎo)T細(xì)胞共刺激和IFN－γ的分泌［33］。Giorgos Bamias等［34］研究了81名 RA患者和51名健康志愿者血清中TL1A和DcR3的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RA患者血清中TL1A的表達(dá)約為正常對照組的5倍，并且其濃度與RF的陽性率和疾病的活動性明顯相關(guān)。且血清中TL1A表達(dá)增高的患者，其DcR3的表達(dá)也相應(yīng)升高。用抗TNFR藥物阿達(dá)木單抗治療后，血清TL1A的水平明顯下降。作者認(rèn)為，與血清IL1A同時增加的DcR3，可能是機(jī)體為了對抗IL1A的促炎癥反應(yīng)，而產(chǎn)生的一種繼發(fā)的無效的免疫應(yīng)答。但DcR3可以與其它的兩個受體FasL和LIGHT結(jié)合，通過抑制FasL和LIGHT誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞凋亡作用，促進(jìn)組織局部持續(xù)的炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答。

3 小結(jié)

腫瘤壞死因子家族在自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中有著重要地位，其活化或抑制與疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。近年來開發(fā)出來應(yīng)用于臨床的多種腫瘤壞死因子抗體如注射用英夫利希單抗、阿達(dá)木單抗等在臨床風(fēng)濕免疫性疾病的治療中療效顯著。DcR3由于能與多種腫瘤壞死因子受體結(jié)合，從而在不同程度上干擾了相應(yīng)的腫瘤壞死因子在細(xì)胞凋亡、免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)中的作用，參與了多種自身免疫性疾病的發(fā)病過程。但其確切機(jī)制還不清楚，是促進(jìn)疾病的發(fā)生發(fā)展，還是抑制疾病進(jìn)程，就目前的研究來看尚無一定的說法。

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