體外膜氧合治療重癥急性呼吸窘迫綜合征研究進(jìn)展

趙軍魁 王云輝 田德棒

自1967年Ashbaugh［1］首先描述并提出急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)以來(lái)，機(jī)械通氣仍是ARDS最重要的治療手段，但在臨床實(shí)踐中，人們發(fā)現(xiàn)盡管采取了包括保護(hù)性肺通氣、肺復(fù)張、俯臥位通氣、NO吸入、高頻振蕩通氣等策略，但ARDS的總體死亡率仍高達(dá)40% ～50%左右［2］。這種高死亡率無(wú)明顯的改善，可能在于各種措施仍依賴于損傷肺臟自身去獲得足夠的氣體交換的能力，當(dāng)機(jī)體對(duì)機(jī)械通氣所帶來(lái)的肺部氣壓傷、容量傷、生物傷及長(zhǎng)時(shí)間的高氧暴露等，超過(guò)了肺臟所能抵制的能力，同時(shí)還使已受損肺臟持續(xù)受到損害，就會(huì)導(dǎo)致治療失敗，目前的通氣模式均難以避免這一點(diǎn)。近年來(lái)，隨著體外生命技術(shù)(ECMO)的發(fā)展，為此找到了一種較切實(shí)可行的解決措施，既讓已經(jīng)嚴(yán)重受損的肺臟得到休息，又可以代替肺臟的功能，在體外對(duì)血液進(jìn)行充分的氧合。因此“肺休息策略”成為最合理治療措施之一［3，4］。本文就上述問(wèn)題的研究進(jìn)展綜述如下。

1 ECMO概念及歷史

1944年Kolff依據(jù)血液透析可提高患者血氧濃度得到啟發(fā)，提出ECMO的概念及設(shè)想，體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)又稱體外生命支持系統(tǒng)，是指使用機(jī)械設(shè)備臨時(shí)但較持久地支持心(肺)功能受損的患者，延長(zhǎng)其生命的一種技術(shù)。

1972年Hill［5］首先報(bào)道了1例成人創(chuàng)傷后ARDS的患者應(yīng)用ECMO支持成功的經(jīng)驗(yàn)，1972年研制成硅膠膜制成的Kolobow肺并用于臨床，Bartlett等于1975年第一次成功地將ECMO應(yīng)用于新生兒呼吸衰竭的治療。然而ECMO應(yīng)用治療ARDS的過(guò)程并不順利，1979年Zapol［6］發(fā)表的一篇來(lái)自9家醫(yī)學(xué)中心的隨機(jī)對(duì)照研究中報(bào)道，比較ECMO和常規(guī)通氣治療急性嚴(yán)重呼吸衰竭患者，發(fā)現(xiàn)2組死亡率大約都在90%左右，并無(wú)明顯差別，這樣的結(jié)果降低了人們對(duì)ECMO治療ARDS的預(yù)期效果，而且隨著對(duì)ARDS的進(jìn)一步研究，肺保護(hù)通氣策略的應(yīng)用也在一定程度上減少了呼吸衰竭患者對(duì)ECMO的需要。但隨著ECMO技術(shù)設(shè)備及理論的不斷研究深入，尤其在1980年，美國(guó)Michigan大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Bartlett等創(chuàng)建了世界上第一個(gè)ECMO中心，1989年，體外生命支持組織(extracorporeal life support organization，ELSO)成立，使得ECMO技術(shù)在臨床上的應(yīng)用得到較快的發(fā)展。近年來(lái)在世界多個(gè)ECMO治療中心進(jìn)行的多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)［7，8］，ECMO對(duì)呼吸衰竭的療效已得到了普遍的肯定，已成為經(jīng)機(jī)械通氣和藥物治療無(wú)效的新生兒呼吸衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療［9］，而且與傳統(tǒng)呼吸機(jī)支持治療相比，使用ECMO治療重癥ARDS患者，可使患者的生存率由47%提高至63%［7，10］，并且隨著 ECMO 技術(shù)的不斷發(fā)展，ECMO 的支持時(shí)間也由最初的幾個(gè)小時(shí)到現(xiàn)在能支持幾天甚至幾個(gè)星期。

2 ECMO類型與轉(zhuǎn)流方式

ECMO按體外回路不同分為靜脈-靜脈(V-V)、靜脈-動(dòng)脈(V-A)和靜脈-靜脈-動(dòng)脈(V-V-A)三種體外生命支持系統(tǒng)方式。在臨床上，新生兒及兒童呼吸衰竭接受ECMO治療者大部分是采用V-A模式轉(zhuǎn)流。據(jù)ELSO統(tǒng)計(jì)，19 000多例實(shí)行ECMO治療的呼吸衰竭新生兒中，有約70%是采用靜脈-動(dòng)脈(VA)模式，但成人采用靜脈-動(dòng)脈(V-A)模式者不到 20%［11］。Frederik等［12］從2006～2008年將30例需要行ECMO治療的重癥ARDS患者分為V-V、V-A和V-V-A 3組，觀察30 d生存率，其中V-V(75%)、V-A(63%)和V-V-A組(27%)，由于 V-V方式能避免頸總動(dòng)脈結(jié)扎相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥和后遺癥，加之能增加肺動(dòng)脈血氧含量和冠狀動(dòng)脈氧合，激活炎性反應(yīng)較V-A方式輕，提示V-V模式轉(zhuǎn)流更適合治療重癥ARDS患者。常規(guī)的插管通路有：頸靜脈-股靜脈、股靜脈-頸靜脈或股靜脈-股靜脈等，這取決于患者的個(gè)體情況及所用插管的長(zhǎng)度與大小等。

3 ECMO治療ARDS的適應(yīng)證及禁忌證

目前對(duì)于重癥ARDS患者何時(shí)應(yīng)用ECMO仍尚未達(dá)成一致意見(jiàn)，各ECMO中心實(shí)施的標(biāo)準(zhǔn)亦不同，但廣泛取得如下共識(shí)，即ECMO應(yīng)使用于那些生命受到嚴(yán)重危險(xiǎn)，而對(duì)傳統(tǒng)機(jī)械通氣等治療無(wú)反應(yīng)，但肺臟損傷仍具有可逆性的ARDS患者，原發(fā)病變的可逆性，決定了患者的預(yù)后，通過(guò)讓肺臟得到充分休息，為病肺的恢復(fù)贏得了時(shí)間［7］。

3.1 2008年Douglas［13］提出了臨床應(yīng)用 ECMO治療ARDS的使用標(biāo)準(zhǔn) (1)使用傳統(tǒng)的機(jī)械通氣亦不能糾正缺氧和提高肺臟的順應(yīng)性;(2)年齡＜65歲，接受機(jī)械通氣＜7 d，無(wú)抗凝禁忌癥，患者未達(dá)到瀕死狀態(tài);(3)氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)＜100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或 P(A-a)O2≥600 mm Hg;(4)Murray肺評(píng)分≥3分;(5)患者出現(xiàn)失代償呼吸衰竭伴酸中毒pH值＜7.2。2011年Maul等［14］認(rèn)為當(dāng)滿足以下條件時(shí)應(yīng)當(dāng)使用ECMO：(1)肺內(nèi)分流＞30%;(2)在吸純氧等情況下PaO2/FiO2＜70 mm Hg并且 PEEP≥15 cm H2O;(3)pH值 ＜7.25至少2.5 h。

3.2 禁忌證 全身應(yīng)用抗凝劑時(shí)、嚴(yán)重出血或DIC、慢性疾病或惡性疾病的終末期、嚴(yán)重的免疫抑制、急性重度顱腦損傷等。

4 ECMO實(shí)施中的并發(fā)癥

ECMO在治療ARDS過(guò)程中并發(fā)癥主要包括兩部分，即患者機(jī)體的并發(fā)癥和ECMO系統(tǒng)的各種異常。

患者機(jī)體的并發(fā)癥有出血、栓塞、溶血、腎功能不全、感染、神經(jīng)系統(tǒng)功能異常和下肢缺血等。其中以出血最為常見(jiàn)，ECMO系統(tǒng)的異常包括：氧合器故障、循環(huán)管道破裂進(jìn)氣和泵失靈等技術(shù)問(wèn)題。Conrad等［15］曾經(jīng)對(duì)1 279例行ECMO治療的病例進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)，其中發(fā)生出血并發(fā)癥的患者占48.3%，腎功能不全占30.7%，感染占11.3%，神經(jīng)功能不全占11.9%，血栓/栓子占9.6%，溶血占5.1%，而ECMO系統(tǒng)及設(shè)備本身問(wèn)題僅占3.6%。

ECMO實(shí)施中的并發(fā)癥以出血最為多見(jiàn)，尤以腦出血最為嚴(yán)重，全身肝素化加上長(zhǎng)時(shí)間ECMO支持，血小板大量消耗，右頸總動(dòng)脈結(jié)扎破壞了正常的灌注方式，右頸內(nèi)靜脈植入粗大的插管影響腦靜脈回流等都可能是造成顱內(nèi)出血的原因。新生兒ECMO腦內(nèi)出血的發(fā)生率較高，這種出血極易發(fā)生在非足月胎齡的患兒，但隨著ECMO體外環(huán)路表面涂抹技術(shù)的改進(jìn)、目前多采用股靜脈-股靜脈轉(zhuǎn)流方式、輸注新鮮血漿及應(yīng)用6-氨基己酸和重組凝血因子Ⅶa等措施［16，17］，使得出血并發(fā)癥的發(fā)生率及病死率有所下降。

5 目前的應(yīng)用動(dòng)態(tài)及爭(zhēng)議

隨著近年來(lái)體外生命支持技術(shù)、設(shè)備質(zhì)量的提高以及使用經(jīng)驗(yàn)的增加，ECMO的應(yīng)用已經(jīng)變得更加可靠。Bartlett［18］團(tuán)隊(duì)在1977年首先報(bào)道了28例ARDS患者應(yīng)用ECMO治療的生存率觀察，盡管只有5例長(zhǎng)期存活，但他們開(kāi)創(chuàng)了ECMO治療ARDS的嶄新時(shí)代。2006年在英國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)［19］，ECMO治療重度ARDS較傳統(tǒng)機(jī)械通氣可以明顯降低6個(gè)月嚴(yán)重致殘率，甚至提高接近10%的存活率(63.3%、54.0%)而新生兒的存活率要比成人為高，一般可達(dá)到80%左右。

另外一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［20］，入選185例ARDS患者，在應(yīng)用ECMO治療后生存率由原來(lái)的32%上升至59%，來(lái)自一項(xiàng)多中心研究顯示［21］，從32家醫(yī)院331例ARDS患者，經(jīng)傳統(tǒng)的機(jī)械通氣治療無(wú)效后經(jīng)應(yīng)用ECMO死亡率從47%下降至26%，而另一項(xiàng)研究［22］入選的128例兒童呼吸衰竭患者，應(yīng)用后其生存率從60% ～73%，總的來(lái)說(shuō)，ECMO治療ARDS的存活率隨著時(shí)間逐步提高。

2004年Hemmila等［23］報(bào)道了目前世界最大的單中心經(jīng)驗(yàn)ECMO治療總結(jié)，對(duì) Michigan大學(xué)255例應(yīng)用 ECMO治療ARDS患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，生存率52%，與大多報(bào)道相似，其治療采取了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化步驟來(lái)選擇應(yīng)用ECMO的患者，首先在應(yīng)用ECMO之前盡可能應(yīng)用所有的肺保護(hù)通氣策略，充分利用殘余肺活量使生理功能達(dá)到最大化，盡可能減少機(jī)械通氣相關(guān)損傷，當(dāng)出現(xiàn)吸純氧時(shí)患者氧和指數(shù)仍小于100 mm Hg，肺泡動(dòng)脈氧分差仍大于600 mm Hg，肺分流率大于30%時(shí)，開(kāi)始應(yīng)用ECMO，目前的多個(gè)研究［7，8］也傾向于將經(jīng)常規(guī)治療無(wú)效重癥ARDS患者轉(zhuǎn)診至大的ECMO治療中心，采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)來(lái)治療以提高治愈率，并降低使用成本。

近年來(lái)由于甲型H1N1流感在全球的肆虐，ECMO也越來(lái)越多地被應(yīng)用于甲型H1N1流感肺炎引起的重癥ARDS患者，且取得了明顯的效果［24-27］。Rock A報(bào)道了18例甲型H1N1肺炎所致重癥ARDS的應(yīng)用體外膜氧合治療，在應(yīng)用V-V模式ECMO之前，PaO2/FiO2為52(50～60)mm Hg，PCO2為85(69～91)mm Hg，采用ECMO治療9(4～14)d后，PaO2/FiO2提高至295(151～439)mm Hg，而病死率僅為25%，充分證明了ECMO在甲型H1N1流感肺炎引起的重癥ARDS治療中的作用。

盡管很多研究提示ECMO在治療重癥ARDS中的價(jià)值，但目前也仍有一部分研究［15-28］提示對(duì)其應(yīng)用價(jià)值的質(zhì)疑，這其中可能跟ECMO應(yīng)用時(shí)適應(yīng)證的掌握、患者的管理、并發(fā)癥的防治以及治療經(jīng)驗(yàn)等多方面差異有關(guān)，其真正的作用價(jià)值還待循證醫(yī)學(xué)的進(jìn)一步支持。

綜上所述，ECMO無(wú)疑作為治療ARDS的一種有效手段，已得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用，尤其對(duì)于那些對(duì)傳統(tǒng)機(jī)械通氣等治療方法無(wú)法奏效時(shí)的重癥ARDS患者提供了一種選擇，而且隨著對(duì)材料設(shè)備的進(jìn)一步更新及技術(shù)理論的深入研究，其在重癥ARDS的治療方面應(yīng)該有更廣闊的應(yīng)用前景。

1 Ashbaugh DG，Bigelow DB，Petty TL，et al.Acute respiratory distress in adults.Lancet，2004，2：319-323.

2 Seeley E，McAuley DF，EisnerM，et al.Predictors of mortality in acute lung injury during the era of lung protective ventilation.Thorax，2008，63：994-998.

3 Mueller T，Philip A，Luchner A，et al.A new miniaturized system for extracorporeal membrane oxygenation in adult respiratory failure.Crit Care Med，2009，13：R205.

4 Bellani J，Guerra L，Musch G，et al.Lung regional metabolic activity and gasvolum changes induced by tidal ventilation in patients with acute lung injury.Am J Respir Crit Care Med，2011，183：1193-1199.

5 Hill JD，De Leval MR.Acute respiratory insufficiency.Treatment with prolonged extracorporeal oxygenation.J Thorac Cardiovasc Surg，1972，64：551.

6 Zapol WM，Snider MT，Hill JD.Extracorporeal membrane oxygenation in severe acute respiratory failure：a randomized prospective study.JAMA，1979，242：2193-2196.

7 Peek GJ，Mugford M，Tiruvoipati R，et al.Efficacy and economic assessment of conventional ventilatory support versus extracorporeal membraneoxygenation for severe adult respiratory failure(CESAR)：a multicentre randomised controlled trial.Lancet，2009，17：1351-1363.

8 Abel GC，Joan RB，Pilar A.Extracorporeal lung assist in severe respiratory failure and ARDS.Current situation and clinical applications.Arch Broncon-eumol，2010，46：531-537.

9 Conrad SA，Rycus PT，Dalton H.Extracorporeal Life Support Registry Report，2004，51：4-10.

10 Brogan TV，Thiagarajan RR，Rycus PT.Extracorporeal membrane oxygenation in adults respiratory failure：a mult-center database.Intensive Care Med，2009，35：2015-2114.

11 Hemmila MR，Rowe SA.Extracorporeal life support for severe acute respiratory distress syndrome in adults.Ann Surg，2004，240：595.

12 Frederik S，Maximilian Y，Emmert ML，et al.Extracorporeal membrance oxyg-enation for acute respiratory disdtress syndrome：is the configuration mode an important preditor for the outcome.Interact Cardio Vasc Thorac Surg，2011，12：676-680.

13 Douglas JE，Schuerer MD，Nikoleta S，et al.Extracorporeal membrance oxygenation：current clinic practice，coding and reimbursement.Chest，2008，134：179-184.

14 Maul T，F(xiàn)oti G，Zanella A，et al.Long-term extracorporeal membrance oxygenation with minimal ventilatory support：a new paradigm for severe ARDS?Minerva Aenstesiolodica，2011，77：964-969.

15 Conrad SA，Rycus PT，Dalton H.Extracorporeal Life Support Registry Report 2004.ASAIO J，2005，51：4-10.

16 Verrijckt A，Proulx F.Activated recombinant factor VII for refractory bleeding during extracorporeal membrane oxygenation.J Thorac Cardiovasc Surg，2004，127：1812.

17 Balasubramanian SK，Tiruvoipati R，et al.Extracorporeal membrane oxygenation with lepirudin anticoagulation for Wegener’s granulomatosis with heparin-induced thrombocytopenia.ASAIO J，2005，51：477.

18 Bartlett RH，Gazzaniga AB.Extracorporeal membrance oxygenation for severe adult respiratory failure：Thorac Cardiovascs Surg，1977，73：375-386.

19 Peek GJ，Clemens F，Elbourne D，et al.CESAR：coventional ventilatory support vs extracorporeal membrance oxygenation for severe adult respiratory failure：BMC.Health Serv Res，2006，6：163.

20 ECMO Trail Group.UK collabortive randomise trail of neonatal extracorporeal membrance oxygenation.Lancet，1996，348：78-82.

21 Green TP，Timmons OD，F(xiàn)ackler JC，et al.The impact of extracorporeal membrance oxygenation on survival in pediatric patients with actue respiratory failure：pediatric Critical Care Study Group.Crit Care Med，1996，24：323-329.

22 Swaniker F，Kollar S，Moler F.Extracorporeal life support outcome for 128 pediatric patients with repiratory failure.J Pediatr Surg，2000，35：197-202.

23 Hemmila MR，Rowe SA，Boules TN，et al.Extracorporeal life support for severe actue respiratory distress syndrome in adults.Ann Surg，2004：595-605.

24 D’ancona G，Capitanio G，Chiaramonte G，et al.Extracorporeal membrane oxygenator rescue and airborne transportation of patients with influenza A(H1N1)acute respiratory distress syndrome in a Mediterranean underserved area.Interactive Cardiovascular Thoracic Surgery，2011，12：935-937.

25 Rock A，Lepaul-Ercole R，Grisoli D.Extracorporeal membrane oxygenation for severe influenza A(H1N1)acute respiratory distresssyndrome：a prospectiveobservational comparative study.Bessereau JIntensive Care Med，2010，36：1899-1905.

26 Ciapetti M，Cianchi G，Zagli G，et al.Feasibility of inter-hospital transportation using extra-corporeal membrane oxygenation(ECMO)support of patients affected by severe swine-flu(H1N1)related ARDS.Scand J Trauma Resusc Emerg Med，2011，19：32.

27 Combes A，Pellegrino V.Extracorporeal membrane oxygenation for 2009 influenza A(H1N1)-associated acute respiratory distress syndrome.Anestezjol Intens Ter，2010，42：201-205.

28 Lynch JE，Cheek JM，Chan EY，et al.Adjuncts to mechanical ventilation in ARDS.Semin Thorac Cardiovasc Surg，2006，18：20-27.