淫羊藿治療骨質(zhì)疏松癥的研究現(xiàn)狀※

張曉鋼 趙詠芳 郭海玲 詹紅生

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院石氏傷科醫(yī)學(xué)中心骨傷科，上海 201203)

骨質(zhì)疏松癥是一種系統(tǒng)性骨病，以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)改變而致骨脆性增加易發(fā)生骨折為主要特征，伴有腰背痠痛、脊柱變形、身高降低等臨床表現(xiàn)，以中老年人多見［1］。骨質(zhì)疏松癥屬中醫(yī)學(xué)骨痿、腰背痛等范疇，治療以補(bǔ)腎益肝、益氣活血為原則?！端貑枴ゐ粽撈吩啤澳I主身之骨髓……腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”。淫羊藿性味辛、甘、溫，歸肝、腎經(jīng)，具有壯腎陽、堅(jiān)筋骨、祛風(fēng)濕的功效，是臨床中治療骨質(zhì)疏松的常用藥?！夺t(yī)學(xué)入門》曰:“淫羊藿補(bǔ)腎虛，助陽。治偏風(fēng)手足不遂，四肢皮膚不仁?！爆F(xiàn)代藥理研究表明，淫羊藿的主要有效成分為黃酮類化合物，此外尚含有多糖類化合物、生物堿、木脂素等，能改善心肌缺血、降低血壓、抑制血栓形成、促進(jìn)造血功能、調(diào)節(jié)免疫、抗骨質(zhì)疏松、抗衰老、抗腫瘤等作用［2］。近年來，在對(duì)淫羊藿治療骨質(zhì)疏松癥的臨床報(bào)道及藥理基礎(chǔ)研究方面取得了較大的進(jìn)步，現(xiàn)綜述如下。

1 臨床報(bào)道

趙麗娜［3］采用淫羊藿防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，并與性激素替代治療藥物結(jié)合雌激素片(倍美力，愛爾蘭惠氏藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字J20050119)治療對(duì)照觀察。結(jié)果:治療組15例，顯效9例，好轉(zhuǎn)4例，無效2例，總有效率87%;對(duì)照組10例，顯效7例，好轉(zhuǎn)2例，無效1例，總有效率90%。2組總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療組和對(duì)照組臨床療效相當(dāng)。曾炎輝［4］采用單味淫羊藿水煎劑口服治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者50例，連續(xù)治療3個(gè)月后治愈4例，顯效32例，有效10例，無效4例，總有效率92%，表明淫羊藿能改善和減輕絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的癥狀和體征。葉喜陽等［5］對(duì)仙靈骨葆膠囊(主要藥物組成:淫羊藿、續(xù)斷、補(bǔ)骨脂、生地黃、丹參、知母，貴州同濟(jì)堂制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20025337)植物雌激素活性的臨床觀察研究，對(duì)120名子宮內(nèi)膜異位癥女性患者的結(jié)果顯示:仙靈骨葆可對(duì)藥物性卵巢去勢(shì)引起的雌激素水平低下所致的圍絕經(jīng)期癥狀及骨密度下降起到有效的預(yù)防和治療作用。

2 實(shí)驗(yàn)研究

2.1 淫羊藿水煎劑 李華珠等［6］將54只骨質(zhì)疏松造模SD大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、卵巢切除組及卵巢切除+淫羊藿組，按照人與動(dòng)物體質(zhì)量等效劑量的淫羊藿水提取液對(duì)卵巢切除+淫羊藿組大鼠灌胃進(jìn)行干預(yù)，其余2組采用等容積0.9%氯化鈉注射液灌胃，研究結(jié)果顯示:卵巢切除+淫羊藿組大鼠的血清骨源性堿性磷酸酶明顯高于假手術(shù)組和卵巢切除組(P＜0.05)，血清骨鈣素明顯高于卵巢切除組(P＜0.05)，表明淫羊藿對(duì)骨質(zhì)疏松癥有一定治療效果，而且隨時(shí)間的延長(zhǎng)效果越明顯。裴玉巖等［7］將30只雌性大白兔分為去勢(shì)對(duì)照組、去勢(shì)實(shí)驗(yàn)組及空白對(duì)照組，采用雙側(cè)卵巢切除手術(shù)制造骨質(zhì)疏松模型并制造成下頜骨缺損，觀察比較大白兔骨缺損的愈合情況并進(jìn)行血清骨鈣素、骨密度、組織學(xué)及掃描電鏡分析，去勢(shì)實(shí)驗(yàn)組采用淫羊藿水煎劑灌胃，去勢(shì)對(duì)照組和空白對(duì)照組采用等容積0.9%氯化鈉注射液灌胃，結(jié)果去勢(shì)實(shí)驗(yàn)組和空白對(duì)照組在下頜骨缺損區(qū)域的組織學(xué)分析、X線密度測(cè)定、血清骨鈣素及掃描電鏡分析方面與去勢(shì)對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示淫羊藿有抑制骨質(zhì)疏松，促進(jìn)骨骼愈合的作用。王寶利等［8］觀察淫羊藿水煎劑對(duì)去卵巢大鼠白細(xì)胞介素-6(IL-6)mRNA表達(dá)水平的影響，探討淫羊藿對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的治療機(jī)制，分為假手術(shù)組、去卵巢對(duì)照組、淫羊藿治療組及尼爾雌醇治療組，結(jié)果顯示假手術(shù)組與尼爾雌醇治療組IL-6 mRNA的表達(dá)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，淫羊藿治療組表達(dá)雖高于假手術(shù)組和尼爾雌醇治療組(P＜0.05)，但是顯著低于的去卵巢對(duì)照組(P＜0.01)，IL-6參與了雌激素減退后的骨吸收，淫羊藿可通過抑制IL-6 mRNA的表達(dá)，而減少骨量丟失和骨吸收。葉純等［9-10］對(duì)骨質(zhì)疏松大鼠模型進(jìn)行淫羊藿水提液治療和非治療對(duì)照觀察，研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿治療組中的多核巨細(xì)胞/破骨樣細(xì)胞的數(shù)量明顯少于觀察對(duì)照組(P＜0.05)，說明淫羊藿能抑制大鼠松質(zhì)骨基質(zhì)中破骨細(xì)胞的生成來影響由于雌激素降低而造成的骨丟失，且通過免疫組化染色發(fā)現(xiàn)觀察對(duì)照組骨髓單核細(xì)胞胞質(zhì)中強(qiáng)陽性表達(dá)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)表達(dá)為陰性，而淫羊藿治療組TNF-α表達(dá)為弱陽性或陰性，TGF-β表達(dá)為陽性，說明淫羊藿能持續(xù)地下調(diào)去勢(shì)大鼠骨髓組織中單核細(xì)胞表達(dá)TNF-α，同時(shí)誘導(dǎo)骨環(huán)境中TGF-β表達(dá)增加，進(jìn)而抑制破骨樣細(xì)胞的生成，有效地預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。

2.2 淫羊藿甙 劉尚全等［11］觀察研究淫羊藿甙對(duì)地塞米松誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化抑制的作用及其分子機(jī)制，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)地塞米松對(duì)成骨細(xì)胞堿性磷酸酶的活性具有明顯抑制作用，可刺激絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)、核因子κB受體激活因子配體(RANKL)mRNA等表達(dá)，抑制糖原合成酶激酶 -3β(GSK-3β)、骨組織保護(hù)素(OPG)mRNA表達(dá)，而淫羊藿苷的作用與之正好相反，兩者共同作用時(shí)淫羊藿甙可以逆轉(zhuǎn)地塞米松抑制的成骨細(xì)胞分化，這種作用可能與絲裂原激活的蛋白激酶途徑有關(guān)。武密山等［12］觀察淫羊藿苷對(duì)去卵巢骨質(zhì)疏松模型大鼠骨和下丘腦不同核團(tuán)雌激素受體亞型β(ERβ)mRNA表達(dá)的影響，分為假手術(shù)組、去卵巢模型組及淫羊藿甙治療組，研究結(jié)果顯示:與去卵巢模型組比較淫羊藿甙治療組治療后血清雌二醇(E2)水平、椎骨骨密度、脛骨和下丘腦弓狀核表達(dá)ERβ mRNA明顯升高(P＜0.01)，下丘腦室旁核、視上核ERβ mRNA表達(dá)均明顯降低(P＜0.01)，子宮濕質(zhì)量無明顯改變(P＞0.05)，說明淫羊藿甙可以改善切除卵巢所致的骨質(zhì)疏松大鼠的骨密度，對(duì)子宮無不良反應(yīng)，其機(jī)制可能與其選擇性調(diào)節(jié)下丘腦不同核團(tuán) ERβ mRNA表達(dá)水平有關(guān)。鮑加榮等［13］觀察低、中、高劑量淫羊藿甙對(duì)去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松癥的影響，并以17β-雌二醇(17β-estradio1)作對(duì)照，研究結(jié)果顯示淫羊藿苷可提高卵巢切除大鼠的骨密度、最大載荷和抗彎剛度，降低血清中抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)和骨堿性磷酸酶的活性，其作用與劑量有關(guān)。

2.3 淫羊藿總黃酮 李東曉等［14］在聚乳酸-膠原三維多孔支架上對(duì)大鼠間充質(zhì)干細(xì)胞(Mysenchymal stem cells，MSCs)進(jìn)行培養(yǎng)，構(gòu)成組織工程化MSCs后以封閉擴(kuò)散盒植入骨質(zhì)疏松模型大鼠肌內(nèi)，并采用淫羊藿總黃酮灌胃或局部釋放進(jìn)行MSCs成骨分化誘導(dǎo)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)淫羊藿總黃酮在一定劑量和適宜的條件下可誘導(dǎo)MSCs的成骨分化，在支架上形成類骨質(zhì)物質(zhì)，其作用機(jī)制可能與提高相關(guān)成骨生長(zhǎng)因子體液濃度有關(guān)。濮祖茂等［15］研究探討淫羊藿總黃酮對(duì)去除卵巢大鼠骨質(zhì)疏松的防治作用，對(duì)股骨頭組織形態(tài)進(jìn)行了掃描電鏡觀察和圖像分析，結(jié)果顯示經(jīng)淫羊藿總黃酮治療的大鼠骨小梁拱橋形結(jié)構(gòu)有明顯改善，骨小梁拱形結(jié)構(gòu)恢復(fù)其圓形或卵圓形，骨小梁間的距離變小，骨小梁的直徑增粗，骨表面較平整光滑，說明淫羊藿總黃酮確具抗骨質(zhì)疏松癥的作用。張秀珍等［16］觀察淫羊藿總黃酮對(duì)去卵巢大鼠骨組織核心結(jié)合因子α1(Cbfα1)表達(dá)的影響，結(jié)果顯示與模型組比較淫羊藿總黃酮可明顯增加去卵巢大鼠的全身骨密度和血清雌二醇水平(P＜0.01)，還可以促進(jìn)骨組織中Cbfα1 mRNA 的表達(dá)(P ＜ 0.01)，因此推斷淫羊藿總黃酮防治骨質(zhì)疏松的機(jī)制可能是通過促進(jìn)骨組織中的Cbfα1的表達(dá)而誘導(dǎo)骨形成來實(shí)現(xiàn)的。朱志剛等［17］觀察淫羊藿總黃酮對(duì)去卵巢骨質(zhì)疏松模型大鼠骨組織中Ⅰ型膠原蛋白代謝及組織蛋白酶K表達(dá)的影響。研究結(jié)果顯示與模型組比較淫羊藿總黃酮可明顯增加大鼠全身骨密度(P＜0.05)，促進(jìn)Ⅰ型膠蛋白原的表達(dá)(P＜0.05)，抑制組織蛋白酶K的表達(dá)(P＜0.05)，推論淫羊藿總黃酮可能通過促進(jìn)大鼠Ⅰ型膠原蛋白的合成、抑制其水解吸收從而提高大鼠骨密度，改善骨質(zhì)量。陳柏齡等［18］探討淫羊藿總黃酮治療骨質(zhì)疏松癥的分子機(jī)制，觀察比較模型大鼠骨組織中OPG、護(hù)骨素配體(OPGL)mRNA的表達(dá)變化。研究結(jié)果顯示:淫羊藿總黃酮治療后模型大鼠骨組織中OPG的表達(dá)與模型組對(duì)照組比較明顯增強(qiáng)(P＜0.05)，對(duì)OPGL mRNA表達(dá)的促進(jìn)作用不明顯(P＞0.05)，表明淫羊藿總黃酮可是通過促進(jìn)骨組織中OPG的表達(dá)來抑制破骨細(xì)胞的分化和成熟，從而達(dá)到治療骨質(zhì)疏松癥的目的。曲萍等［19］研究淫羊藿總黃酮對(duì)骨質(zhì)疏松大鼠模型的血清磷、鈣及堿性磷酸酶水平的影響，并取股骨進(jìn)行骨鈣含量測(cè)定及股骨病理組織學(xué)檢查，研究結(jié)果顯示，淫羊藿總黃酮治療后對(duì)血清磷、鈣及堿性磷酸酶的變化無顯著影響(P＞0.05)，但可以顯著增加股骨骨鈣含量、骨皮質(zhì)厚度及骨小梁數(shù)量(P＜0.05)。劉文和等［20］觀察研究淫羊藿總黃酮對(duì)被動(dòng)吸煙導(dǎo)致的大鼠骨質(zhì)疏松的影響，觀察大鼠骨密度與骨生物力學(xué)指標(biāo)變化，研究結(jié)果表明，淫羊藿黃酮可明顯改善和提高被動(dòng)吸煙大鼠骨密度、椎骨力學(xué)性能、股骨結(jié)構(gòu)力學(xué)性能和材料力學(xué)性能，且骨密度與骨生物力學(xué)指標(biāo)之間存在明顯的相關(guān)性。徐碧連等［21］觀察研究淫羊藿總黃酮對(duì)去卵巢大鼠骨骼的影響，采用淫羊藿總黃酮灌胃治療，用骨組織形態(tài)計(jì)量學(xué)等方法測(cè)量脛骨上段和第5腰椎松質(zhì)骨及脛骨中段皮質(zhì)骨的動(dòng)態(tài)參數(shù)和靜態(tài)參數(shù)，同時(shí)測(cè)量股骨鈣、磷含量，結(jié)果顯示:淫羊藿總黃酮可使去卵巢大鼠股骨鈣、磷含量明顯增加(P＜0.05)，脛骨上端的骨量雖有增加的趨勢(shì)但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，腰椎和脛骨中段皮質(zhì)骨的變化均不明顯(P＞0.05)，說明淫羊藿總黃酮能有效預(yù)防去卵巢大鼠的股骨丟失，但不能有效預(yù)防脛骨上段和腰椎松質(zhì)骨的丟失。

2.4 其他 李盛林等［22］觀察淫羊藿提取液對(duì)體外培養(yǎng)的小鼠成骨細(xì)胞增殖、功能及凋亡的影響，結(jié)果顯示淫羊藿對(duì)成骨細(xì)胞的增殖和凋亡沒有明顯作用，但卻顯著增加了成骨細(xì)胞堿性磷酸酶的活性，淫羊藿防治骨質(zhì)疏松癥的重要機(jī)制之一可能是促進(jìn)成骨細(xì)胞的成骨功能。李健等［23］觀察含淫羊藿血清對(duì)SD大鼠骨體外生長(zhǎng)發(fā)育的影響與采用傳統(tǒng)小牛血清對(duì)照觀察，對(duì)成熟SD大鼠用淫羊藿水煎液連續(xù)灌胃7 d后采取血清，結(jié)果含淫羊藿血清的股骨長(zhǎng)度及面積、骨干長(zhǎng)度及面積和堿性磷酸酶活性均高于傳統(tǒng)小牛血清的體外骨培養(yǎng)系統(tǒng)(P＜0.05)。蔡曼玲等［24］觀察5種淫羊藿黃酮類單體—淫羊藿甙、淫羊藿次甙I、淫羊藿次甙Ⅱ、淫羊藿定B及淫羊藿定Cc對(duì)體外培養(yǎng)成骨細(xì)胞增殖、細(xì)胞基質(zhì)鈣及礦化結(jié)節(jié)鈣的影響，取新生SD大鼠的頭蓋骨用酶消化法分離成骨細(xì)胞，結(jié)果顯示，5種單體均具有增加細(xì)胞基質(zhì)鈣及促進(jìn)體外培養(yǎng)的成骨細(xì)胞增殖和礦化作用。

3 小結(jié)與展望

目前淫羊藿對(duì)于骨質(zhì)疏松癥治療的研究很多，不論從淫羊藿水煎劑還是淫羊藿單體成分，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)還是體外培養(yǎng)，研究的結(jié)果都表明淫羊藿有提升骨密度，提高血清鈣、磷的含量，促進(jìn)成骨細(xì)胞骨形成及調(diào)節(jié)骨代謝的作用。但現(xiàn)階段對(duì)淫羊藿的研究大多局限于單純的基礎(chǔ)研究，臨床報(bào)道研究較少，將來有必要加強(qiáng)臨床性研究與基礎(chǔ)研究相結(jié)合，將理論的研究成果應(yīng)用到實(shí)踐中去，開創(chuàng)中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松的新途徑，發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)，服務(wù)于人類，造福于人類。

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