中西醫(yī)診斷及治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化研究進(jìn)展

江振國 張 健

(河北省玉田縣中醫(yī)醫(yī)院呼吸科，河北 玉田 064100)

1 河北省玉田縣醫(yī)院內(nèi)四科，河北 玉田064100

肺間質(zhì)纖維化(interstitial lung disease，ILD)由 Hamman和 Rich 首次描述，是以彌漫性肺泡炎和間質(zhì)纖維化為基本病理改變，以活動(dòng)性呼吸困難、限制性通氣障礙、彌散功能降低和低氧血癥為主要臨床表現(xiàn)，最終患者多因呼吸衰竭而死。2002年美國胸科學(xué)會(huì)(ATS)和歐洲呼吸病學(xué)會(huì)(ERS)提出了ILD的新概念，包括已知病因的疾病(如膠原血管疾病、環(huán)境和藥物相關(guān)疾病)以及原因未明的疾?。?］。原因未明的疾病包括特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)、肉芽腫性疾病(如結(jié)節(jié)病)和其他類型間質(zhì)性肺疾病(如淋巴管平滑肌瘤病、langerhans組織細(xì)胞增多癥和嗜酸性肺炎)［1］。特發(fā)性間質(zhì)性肺炎又分為特發(fā)性肺纖維化(IPF)和除IPF以外的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。

1 診斷

ATS/ERS提出的IPF臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)包括4條主要標(biāo)準(zhǔn)和4條次要標(biāo)準(zhǔn)。主要診斷標(biāo)準(zhǔn):①除外已知ILD的病因，如某些藥物的毒性作用、環(huán)境污染和結(jié)締組織疾病所致的ILD;②肺功能異常，限制性通氣功能障礙和(或)氣體交換障礙;③雙側(cè)肺底部的網(wǎng)狀陰影，在高分辨CT(HRCT)上伴少許磨玻璃樣改變;④經(jīng)支氣管鏡肺活檢或支氣管肺泡灌洗(BAL)無其他疾病證據(jù)。次要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括:①年齡＞59歲;②隱匿起病、不能解釋的運(yùn)動(dòng)后呼吸困難;③疾病持續(xù)時(shí)間＞3個(gè)月;④雙側(cè)肺底部吸氣性爆裂音(干性或Velcro啰音)如符合全部主要診斷標(biāo)準(zhǔn)及4項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)中的3項(xiàng)，可臨床診斷IPF［1］。

2 臨床研究

2.1 西醫(yī)對IPF的治療

2.1.1 免疫抑制及針對炎癥治療

2.1.1.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是治療肺纖維化的首選傳統(tǒng)藥物，臨床較常用的是潑尼松，而且主張?jiān)缙趹?yīng)用。它能抑制炎癥和免疫過程，減少肺泡巨噬細(xì)胞，抑制其分泌白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子 -α(TNF-α)及轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)等細(xì)胞因子，下調(diào)大鼠成纖維細(xì)胞TGF-β1的mRNA表達(dá)，并抑制其活性［2］。早期用于病情較輕、年齡輕、病程短的肺泡炎患者，糖皮質(zhì)激素可以延緩和減輕纖維化的發(fā)生。但實(shí)際中激素治療的療效并不理想，且不良反應(yīng)多。早期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)10%～30%的患者對激素有反應(yīng)，但很少能得到完全或持續(xù)的緩解。為減少激素的副作用，近年已建議不要使用大劑量激素治療，而且對于有激素作用使用適應(yīng)證的患者，推薦小劑量潑尼松或潑尼松龍治療。對于可能出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者，如年齡＞70歲、肥胖、骨質(zhì)疏松、糖尿病者，不推薦使用［1］。

2.1.1.2 免疫抑制劑 免疫抑制劑具有抑制免疫反應(yīng)和炎癥的作用，而肺間質(zhì)纖維均有免疫反應(yīng)參與，在激素治療失敗或激素治療不良反應(yīng)嚴(yán)重的患者中，有使用環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤滿意的報(bào)道，但缺乏臨床研究資料的支持。目前研究較多的免疫抑制劑有環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素A、甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤等，但它們的確切效果仍有爭議。只有約有15%～50%的IPF患者對免疫抑制劑有良好反應(yīng)［3］。Zisman DA 等［4］對 19 例確診為 IPF、對糖皮質(zhì)激素治療［1 mg/(kg·d)，3個(gè)月］無效、病情尚穩(wěn)定的患者應(yīng)用環(huán)磷酰胺［2 mg/(kg·d)］治療，結(jié)果顯示只有1例患者對環(huán)磷酰胺治療有效，7例患者病情未惡化，11例患者病情出現(xiàn)惡化。目前歐美一些國家推薦激素聯(lián)合免疫抑制劑的方法，即潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺。應(yīng)用的原則是在肺纖維化出現(xiàn)前聯(lián)合治療。對治療3個(gè)月以上有明確客觀療效指標(biāo)、沒有并發(fā)癥或治療副作用者，繼續(xù)聯(lián)合治療至少6個(gè)月，但年齡＞60歲并心血管病、糖尿病的患者不宜采用激素治療。

2.1.1.3 抗炎治療 肺間質(zhì)纖維化最初的病理改變以肺泡炎為主。當(dāng)肺泡巨噬細(xì)胞受到肝激活化后，能產(chǎn)生多種細(xì)胞因子導(dǎo)致炎性反應(yīng)，如TNF-α、IL-1等，并刺激成纖維細(xì)胞使其過度增生，分泌纖維素，形成纖維化。臨床上紅霉素和阿奇霉素常被應(yīng)用，機(jī)制可能為影響巨噬細(xì)胞生長、趨化及吞噬功能，且有抗感染和免疫調(diào)節(jié)作用，殺死潛在的支原體感染，有效抵制細(xì)菌生物膜的多糖蛋白復(fù)合物的合成，從而使細(xì)菌間的黏液成分減少，達(dá)到減輕肺泡炎癥和纖維化的作用［3］。

2.1.2 抗纖維化治療

2.1.2.1 秋水仙堿 秋水仙堿是一種可抑制炎癥和纖維化反應(yīng)的植物堿，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明可以改善博萊霉素和放射引起的肺纖維化。其能抑制成纖維細(xì)胞增殖和合成膠原，還可以抑制微血管的功能，阻止成纖維細(xì)胞前膠原向膠原轉(zhuǎn)化，抑制細(xì)胞有絲分裂及復(fù)制，且耐受性好，副作用小［5］。

2.1.2.2 抗氧化劑 N-乙酰半胱氨酸(NAC)可促進(jìn)谷胱甘肽的合成，已作為一種表面抗氧化劑用于IPF的治療。纖維化性肺泡炎時(shí)，氧代謝活性產(chǎn)物的產(chǎn)生大量增加，使氧化/抗氧化物質(zhì)失衡，造成肺組織的氧化損傷，促進(jìn)肺纖維化的發(fā)生。給予抗氧化治療，對控制肺纖維化的發(fā)生有一定作用［6］。

2.1.3 其他治療方法

2.1.3.1 肺移植 對藥物治療無效的晚期患者可考慮單肺移植(SLT)，SLT 2年存活率為60% ～80%，5年存活率40%～60%。禁忌證包括年齡＞60歲、冠心病、嚴(yán)重的肺外疾病(肝、腎、心功能衰竭)、社會(huì)心理狀況不穩(wěn)及不能走動(dòng)、腫瘤的患者［1］。

2.1.3.2 新的治療藥物

2.1.3.2.1 比菲尼酮 在動(dòng)物模型中可減輕肺纖維化，抑制膠原合成，減少膠原Ⅱ、Ⅲ及TNF-α的合成，減少細(xì)胞外基質(zhì)，阻斷IPF患者肺成纖維細(xì)胞的前纖維化細(xì)胞因子促有絲分裂作用，作為自由基清除劑在減少氧化應(yīng)激中起作用。有研究表明，應(yīng)用6個(gè)月后部分患者的肺功能保持穩(wěn)定或有提高。副作用主要包括惡心、疲勞、光過敏，但多數(shù)能耐受［7］。

2.1.3.2.2 干擾素 -β1- α 和干擾素-γ 干擾素-β1-α可減少纖維細(xì)胞的遷徙和增殖，體外試驗(yàn)中抑制成纖維細(xì)胞合成膠原。干擾素-γ在體外試驗(yàn)中可抑制肺成纖維細(xì)胞(FBs)合成膠原，減輕動(dòng)物模型的纖維化［8］。Adrian KM 等［9］對 3個(gè) γ-干擾素 -1b的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行了Meta分析，γ-干擾素-1b能夠降低 IPF患者的死亡率［9］。

2.1.3.2.3 其他新藥 包括卡托普利、細(xì)胞因子或蛋白酶、角化細(xì)胞生長因子、松弛素、白細(xì)胞整合素抑制劑以及洛伐他汀等，對治療也有一定前景，仍需進(jìn)一步深入研究。

2.2 中醫(yī)藥對IPF的治療 根據(jù)纖維化的發(fā)作性干咳、勞力性氣促的典型臨床表現(xiàn)而將其歸為中醫(yī)古典中的咳嗽、肺痿、肺脹、肺痹等范疇中。其中肺痹、肺痿最為常見。對病機(jī)的認(rèn)識(shí)，多認(rèn)為總屬本虛標(biāo)實(shí)，以肺氣虛損為本，以瘀血、痰、熱為標(biāo)，本病總由肺氣虛損，氣不行血，以致瘀血內(nèi)停，或肺氣不足，氣不布津，聚而成痰。日久痰瘀互結(jié)，瘀久化熱，內(nèi)舍肺絡(luò)以使痰、瘀、熱三者相互并見，錯(cuò)雜為患，內(nèi)舍于肺，肺失宣降而發(fā)為本病。治療上以益氣養(yǎng)陰為主，兼用活血化瘀、清熱解毒、化痰定喘等治法。

2.2.1 單味中藥及提取物研究

2.2.1.1 黃芪 莫碧文［10］研究了腹腔內(nèi)注射黃芪注射液對博萊霉素所致早期急性肺損傷大鼠(ALI)的治療作用。結(jié)果表明黃芪能夠顯著降低肺系數(shù)及肺組織勻漿脂質(zhì)過氧化物含量，組織學(xué)檢查表明黃芪組能明顯減輕博萊霉素所致的ALI，說明黃芪對博萊霉素致ALI有保護(hù)作用。

2.2.1.2 當(dāng)歸 蔣玉宇等［11］用博萊霉素誘導(dǎo)制成肺纖維化大鼠模型，采用7.2%當(dāng)歸溶液1 mL/100 g灌胃，每日1次，與激素組、模型組、空白組對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸通過抑制血栓素B2(TXB2)、血小板活化、轉(zhuǎn)換生長因子β1(TGF-β1)，達(dá)到抗肺間質(zhì)纖維化的作用，同時(shí)可改善肺間質(zhì)纖維化形成中的高凝狀態(tài)而改善肺內(nèi)微循環(huán)，避免激素使用時(shí)引起的血液黏度增高，其抗肺間質(zhì)纖維化作用途徑較激素多，某些作用強(qiáng)于激素。劉衛(wèi)敏等［12］觀察了濃當(dāng)歸注射液(25%)對博萊霉素所致鼠肺纖維化影響，結(jié)果表明當(dāng)歸能延緩博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化進(jìn)程。

2.2.1.3 銀杏葉 何明等［13］觀察銀杏葉提取物治療肺間質(zhì)纖維化的療效，將45例肺間質(zhì)纖維化患者隨機(jī)分為2組，治療組(30例)用銀杏葉提取物1 g，每日3次口服;對照組(15例)用潑尼松30 mg，每日1次口服。2組療程均為3個(gè)月。觀察2組治療后臨床癥狀、肺功能、動(dòng)脈氧分壓、IL-6、IL-8和TNF-α等變化。結(jié)果:2組療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。2組臨床癥狀、肺功能和動(dòng)脈氧分壓治療后均改善(P ＜0.05)，IL-6、IL-8和TNF-α治療后比治療前顯著下降(P ＜0.05)，治療組肺感染次數(shù)少于對照組(P＜0.05)。結(jié)果表明銀杏葉提取物治療肺間質(zhì)纖維化有一定療效。袁曉梅等［14］觀察了銀杏達(dá)莫對特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加用銀杏達(dá)莫治療組治療后外周血TGF-β1濃度與治療前比較呈不同程度的降低，而且較常規(guī)治療組明顯降低(P＜0.05)。加用銀杏達(dá)莫治療組患者病情較常規(guī)治療組明顯減輕(P＜0.05)。銀杏達(dá)莫能夠抑制外周血 TGF-β1的表達(dá)，有利于緩解病情。

2.2.1.4 丹參 董靜等［15］觀察到丹參水煎液能抑制實(shí)驗(yàn)性肺纖維化小鼠肺系數(shù)及肺組織中核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)異常升高，減輕肺部的病理損害。王昌明等［16］研究表明，丹參酮ⅡA磺酸鈉減輕了博萊霉素致肺纖維化的程度，丹參酮組其丙二醛、羥脯胺酸均較同期對照組低，機(jī)制可能是其對氧自由基的清除作用。

2.2.1.5 生地黃 閆國良等［17］觀察和評價(jià)生地注射液治療肺間質(zhì)纖維化的有效性和安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)生地注射液能改善肺間質(zhì)纖維化患者的主要癥狀，提高血氧分壓、血氧飽和度和6 min步行距離。

2.2.1.6 川芎嗪 王增欣等［18］研究了川芎嗪對博萊霉素致肺間質(zhì)纖維化大鼠基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)表達(dá)的影響，選SD雄性大鼠40只，隨機(jī)分為4組，即正常組、模型組、陽性藥物對照組及川芎嗪組，每組10只。于28 d麻醉后取肺組織，進(jìn)行蘇木精—伊紅染色法(HE)、Mallary染色，并進(jìn)行MMP-2的免疫組化染色。結(jié)果表明川芎嗪可以降低博萊霉素所致肺纖維化大鼠MMP-2的表達(dá)。川芎嗪可能通過降低MMP-2表達(dá)發(fā)揮抗纖維化的作用。朱麗俐等［19］認(rèn)為川芎嗪能改善肺泡及肺間質(zhì)的血液循環(huán)，解除痙攣，減少滲出，使肺彌散功能及肺順應(yīng)性改善，氧分壓［p(O2)］升高，減輕呼吸困難，提高生活質(zhì)量。

2.2.2 組方治療 全潤芍［20］以血府逐瘀湯加減(基本方:當(dāng)歸、枳殼、地龍、桃仁、川芎、全蝎、土茯苓各15 g，赤芍藥、浙貝母、穿山甲珠、椒目各30 g)治療彌漫性間質(zhì)性肺炎46例。結(jié)果:總有效率91.30%，認(rèn)為方藥的作用機(jī)制為宣肺滌痰、活血化瘀、清熱解毒、寬胸理氣、解痙鎮(zhèn)咳平喘等。蔻焰［21］以清燥救肺湯加減(基本方:桑葉15 g，生石膏30 g，阿膠10 g，麥門冬15 g，杏仁10 g，炙枇杷葉10 g，黨參10 g，甘草6 g)治療肺纖維化32例。結(jié)果:總有效率90.63%。張曉梅等［22］運(yùn)用芪紅湯(藥物組成:生黃芪15 g，紅花15 g，當(dāng)歸15 g，郁金15 g，旋覆花15 g，薏苡仁15 g，桔梗10 g，瓜蔞15 g)治療 IPF 30例。對照組為激素組，治療3個(gè)月，通過對患者肺功能改善情況、治療前后肺總量及肺彌散功能、動(dòng)脈血氧分壓改善情況的臨床觀察，證明芪紅湯組較激素組提高顯著。龔婕寧［23］用養(yǎng)肺活血湯(藥物組成:黃芪、麥門冬、沙參、五味子、丹參等)治療由博萊霉素致肺纖維化大鼠，對照組為潑尼松組，分別于造模第2 d灌胃給藥，連續(xù)28 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥組具有減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、清除自由基生成等多方面的作用，并認(rèn)為可以促進(jìn)超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)分泌，增強(qiáng)其活性，從而提高機(jī)體的抗氧化能力，可能是該方防治肺間質(zhì)纖維化的途徑之一。靳長俊等［24］采用芪丹顆粒劑(由黃芪、丹參、川芎、半夏等中草藥加工提純后的粗提取物制成顆粒劑)治療肺間質(zhì)纖維化，治療前后均行肺功能、肺高分辨 CT(HRCT)、肝腎功能、血常規(guī)及尿常規(guī)，同時(shí)記錄癥狀、體征及一般情況，3個(gè)月后觀察療效。結(jié)果顯示芪丹顆粒劑可以明顯改善患者的癥狀，有效率100%;服藥前后患者肺功能無明顯改善，提示該藥可以阻止肺功能繼續(xù)惡化，對延緩病變進(jìn)展方面具有一定的作用，且治療前后血、尿常規(guī)、肝腎功能檢查發(fā)現(xiàn)，無一例出現(xiàn)血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等不良反映，無過敏現(xiàn)象等。

3 小結(jié)

肺間質(zhì)纖維化發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，發(fā)病初期易誤診而失去早期治療機(jī)會(huì)。一旦確診，多已進(jìn)入纖維化階段，診斷后生存期大約為3年，目前治療尚無突破性進(jìn)展，單純西醫(yī)治療激素及免疫抑制劑毒副作用大，抗纖維化治療及一些新的治療藥物雖取得一定療效，但很多仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，其重要作用仍需進(jìn)一步證實(shí)。中醫(yī)藥能著眼于調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，預(yù)防纖維化形成，減輕西藥毒副作用，恢復(fù)氣血陰陽平衡，最終達(dá)到改善疾病預(yù)后的目的。故臨床治療中，辨病與辨證相結(jié)合，中西藥取長補(bǔ)短，已成為治療IPF的趨勢。在不斷的治療和實(shí)踐中，發(fā)掘新的治療方案和藥物，組織多中心的臨床對照試驗(yàn)研究，成為治療肺間質(zhì)纖維化的新的任務(wù)。

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