頸動脈注射尿激酶聯(lián)合抗凝治療腦靜脈竇血栓11例療效觀察

倪陶義，劉新峰，王 君

(1.北京京煤集團總醫(yī)院神經外科，北京 102300；2.中國人民解放軍總醫(yī)院神經外科，北京 100853)

腦靜脈竇血栓形成(Cerebral venous sinus thrombosis，CVST)是一種特殊類型的腦血管疾病，1825年由Ribes最早報道，早年曾認為它是一種致死性疾病。近二十年，由于臨床醫(yī)師診斷水平、神經影像技術的提高以及一些有效治療方法的應用，改善了靜脈竇血栓患者的預后[1]。本文11例腦靜脈竇血栓患者均采用頸動脈注射尿激酶溶栓以及口服華法林鈉抗凝治療，療效均十分滿意，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選自軍醫(yī)進修學院(解放軍總醫(yī)院)2008年1月～2009年3月間收治的11例腦靜脈竇血栓形成患者，男性4例，女性7例；年齡15～61歲，平均(36.4±12.2)歲；病程2 d至1年余。

1.2 臨床表現(xiàn) 頭痛8例，癲癇1例，視力下降6例，視乳頭水腫7例，神志清醒10例，嗜睡1例。

1.3 實驗室及特殊檢查 11例患者行腰穿檢查2～4次。入院時腦脊液(Cerebrospinal fluid，CSF)壓力1.96～2.30 kPa 2例，2.94～3.82 kPa 4例，3.92～4.80 kPa 2例，>4.90 kPa 3例。頭顱CT檢查2例，枕葉腦出血2例，其中1例合并蛛網(wǎng)膜下腔出血。頭顱MR檢查8例，上矢狀竇血栓2例，雙側橫竇血栓2例，左、右單側橫竇血栓各2例。本組患者全部經DSA檢查，病變位于上矢狀竇2例，右側橫竇1例，上矢狀竇、雙橫竇、直竇3例，雙側橫竇、雙乙狀竇2例，其中1例合并直竇病變，上矢狀竇、右橫竇、右乙狀竇1例，大腦內靜脈、直竇2例，其中1例合并上矢狀竇、右橫竇、竇匯病變。腦動靜脈循環(huán)時間9～15 s 1例，16～20 s 5例，21～25 s 1例，>26 s 4例。

1.4 治療方法 全腦DSA證實靜脈竇血栓形成后，經導管于雙側頸內動脈均注入溶于15 ml生理鹽水中的尿激酶15萬單位。次日以后采用尿激酶10萬單位，生理鹽水稀釋至20 ml，左右交替穿刺頸動脈C5～6水平，10～15 min緩慢注射，1次/d，5～7 d為一個療程。在尿激酶溶栓的同時口服華法林鈉2.5～7.5 mg抗凝，1次/d，根據(jù)凝血酶原活動度和凝血酶原時間檢測結果隨時調整華法林鈉劑量，使這兩項指標維持在正常值約1倍水平，國際標準化比值控制在2.00～2.50[2-4]。出院后繼續(xù)口服華法林鈉1～2年。

1.5 觀察指標 以臨床癥狀變化、CSF壓力變化、DSA顯示靜脈竇變化及腦動靜脈循環(huán)時間變化等作為觀察指標。

1.6 療效評價 完成7 d治療后進行療效評價。治愈：臨床癥狀消失，腰穿CSF壓力恢復至正常值內0.7～1.96 kPa，DSA提示靜脈竇再通，腦動靜脈循環(huán)時間恢復至11 s內[5]；好轉：臨床癥狀減輕，CSF壓力下降但未達到正常值內，腦動靜脈循環(huán)時間縮短但未恢復至11 s內。

1.7 統(tǒng)計學方法 統(tǒng)計資料用SPSS14.0軟件包計算，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，治療前后數(shù)據(jù)比較采用配對t檢驗，檢驗水準為0.01，P<0.01提示差異有顯著統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療效果 治療后8例患者臨床治愈，其中2例為靜脈竇血栓合并腦出血，3例好轉。11例患者CSF壓力治療前后分別為(3.82±1.00)kPa和(2.10±0.84)kPa，平均下降(1.79±1.23)kPa；腦動靜脈循環(huán)時間治療前為(22.23±5.26)s，治療后為(13.18±4.35)s，平均縮短(9.04±6.44)s，CSF壓力、腦動靜脈循環(huán)時間的治療前后比較差異均有顯著統(tǒng)計學意義(t分別為4.81、4.66，P<0.01)。

2.2 不良反應 所有患者均無穿刺部位血腫、腦內血腫及其他臟器或黏膜出血等不良反應。

2.3 隨訪 10例隨訪0.5～2年，8例臨床癥狀消失，正常工作或生活，其中2例DSA顯示靜脈竇通暢，動靜脈循環(huán)時間9 s以內；1例僅存頭暈，1例留有視力下降，但一般情況尚好。1例失訪。

3 討 論

3.1 CVST概述及原因 CVST是一種較少見的閉塞性腦血管病，血栓使靜脈竇狹窄或閉塞，繼而出現(xiàn)顱內壓升高、腦組織水腫、靜脈性梗死及出血性梗死。患者常出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐、視乳頭水腫、局灶性癲癇、肢體麻木及無力等多種神經系統(tǒng)癥狀與體征，重者蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦出血危及生命。該病隱匿，多不典型，有時僅出現(xiàn)單一癥狀[6]，常被漏診、誤診。該病無明顯的性別、年齡特征，發(fā)病年齡從嬰兒到老人均有，病程無特點，短者數(shù)日，長者10余年[5]。本組病例年齡15～61歲，病程2 d～1年余。CVST病因復雜，按病理性質可分為感染性和非感染性兩類，感染性原因主要是頭面部感染或全身感染，以金黃色葡萄球菌最常見。非感染性原因包括妊娠、產褥期、口服避孕藥或其他藥物、手術、外傷及局部壓迫、各種原因引起的血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)的疾病以及先天或遺傳因素引起的血液高凝狀態(tài)等。然而，仍有大約有30%的患者找不到明確病因[7]。本組患者耳道感染2例，屬于感染因素；服避孕藥物、產褥期等非感染因素6例，其中1例有慢性腎功能不全，其余5例原因不明。而本組腎病患者發(fā)生CVST的可能原因是：腎病患者血中Ⅺ、Ⅸ因子濃度降低，Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ因子濃度升高，造成高凝狀態(tài)；加上入院前院外應用利尿劑使血容量減少，血液濃縮，加重并促使腦靜脈竇血栓形成。

3.2 尿激酶溶栓和抗凝治療分析 尿激酶溶栓最早由Vines和Davis所提出，即尿激酶靜滴治療CVST[8]。此后尿激酶溶栓在國內外的應用得到不斷進展，國內專家李寶民等[9]曾經提出：經頸動脈內注射尿激酶溶栓聯(lián)合全身抗凝可能是一種治療多發(fā)性CVST的有效方法。Martin等[10]學者認為：經頸動脈溶栓治療通過溶解皮質靜脈的繼發(fā)性血栓而促進側支循環(huán)的建立，達到治療CVST之目的，這是一種很有效的治療方法。本組病例頸動脈注射尿激酶治療CVST，在7～14 d內取得明顯療效。機理：經頸動脈注入纖溶藥物，使腦靜脈系統(tǒng)的藥物有效濃度提高，從而溶解小靜脈及部分靜脈竇內血栓，完成治療目的[9]?？鼓椒ㄒ演^成熟，而且應用廣泛[11]。目前具有傾向性觀點認為所有CVST患者一經確診即接受抗凝治療，無論何種病因，也不論是否有出血[12]。可能原因是：抗凝后可持續(xù)控制血液為低凝狀態(tài)而防止新血栓的形成。因此，抗凝治療可改善臨床癥狀，預防血栓擴展，加強血液回流代償，且無新的出血發(fā)生，降低病死率[13]。本組11例患者聯(lián)合華法林鈉抗凝治療后均取得較好療效，無治療后腦出血及全身其他臟器、黏膜出血事件發(fā)生。問題是尿激酶溶栓聯(lián)合華法林鈉抗凝治療CVST是否增加腦出血的風險？特別是此法在CVST患者并發(fā)腦出血治療時用不用？Barnwell等[14]認為，溶栓治療時，若不引發(fā)全身其他臟器的出血傾向，安全有效的全身抗凝指標是凝血酶原時間控制在25～35 s、凝血酶原活動度不低于20%。Stam等[13]認為抗凝對CVST并發(fā)顱內出血的患者可以應用。對于并發(fā)腦出血的治療李寶民等[6]主張溶栓、抗凝，因為腦靜脈內血栓是問題根本，通過治療血栓使靜脈血流再通，降低靜脈內壓力，從而控制靜脈破裂出血。本組患者均給予尿激酶溶栓并服華法林鈉抗凝，無腦出血發(fā)生或原有出血量的增加。其中2例CVST患者入院時并發(fā)腦出血，均位于大腦皮層，出血量均低于30 ml，明確診斷后即刻尿激酶溶栓并口服華法林鈉抗凝，癥狀逐步消失，腦出血無擴大，且逐步吸收，出院隨訪1年無腦出血及其他嚴重并發(fā)癥，是對后者積極抗凝、溶栓觀點的有力驗證。因此，本治療方法對CVST不增加出血風險，且益于該病并發(fā)腦出血的患者。

綜上，筆者認為CVST一經診斷，應當盡早治療，如果早確診，積極干預，大部分預后良好[15]。采用尿激酶經頸動脈注射溶栓聯(lián)合華法林鈉全身抗凝的治療是一種治療CVST有效、安全的方法，此方法也可以治療該病并發(fā)的腦出血。

[1] Stam J.Thrombosis of the cerebral veins and sinuses[J].N Engl J Med,2005,352(17):1791-1798.

[2] Ehtisham A,Stern BJ.Cerbral venous thrombosis:a review[J].Neurologist,2006,12:32-38.

[3] Byrdwell WC.Atmospheric pressure chemical ionization mass spectrometry for analysis of lipids[J].Lipids,2001,36:327-334.

[4] Kim Y，Nakase H,Nagata K,et a1.Obsenvation of arerial and venous thrombus formation by scanning and transmission electron micros-copy[J].Acta Neurochir(Wien),2004,l46:45-51.

[5] 李寶民,李 生.神經介入血管內治療學[M].北京:人民軍醫(yī)出版社,2004:186-195.

[6] Wartenberg KE,Palestrant D.Cerebral sinus thrombosis[J].Arch Neurol,2006,63(9):1332-1337.

[7] Zuber M,Meder JF.Cerebralvenous and sinus thrombosis[J].Rev Prat,2006,56(8):829-835.

[8] Vines FS,Davis DO.Clinical-radiological correlation in cerebral venous occlusive disease[J].Radiology,1971,98(1):9-22.

[9] 李寶民,張 紀,尹 玲,等.多發(fā)性腦靜脈竇血栓的診斷和血管內溶栓治療[J].中華醫(yī)學雜志,1998,78(2):128-130.

[10] Martin PJ,Enevoldson TP.Cerebral venous thrombosis[J].Postgrad Med J,l996,72:72-76.

[11] Hoffman JR.Cerebral venous thrombosis:hemorrhagic stroke requiring acute heparin anticoagulation[J].J Emerg Med,2006,31(1):111-116.

[12] Shafqat S,Kamal AK,Wasay M.Heparin in the treatment of cerebral venous thrombosis[J].J Pak Med Assoc,2006,56(11):541-543.

[13] Stam J,Debruijn S,Deveber G.Anticoagulation for cerebral sinus thrombosis[J].Stroke,2003,34(4):1054-1060.

[14] Barnwell SL,Higashida RT,Halbach VV,et al.Direct en-dovascular thrombolytic therapy for dural sinus thrombosis[J].Neurosurgery,1991,28:135-142.

[15] 賴穗翩,黎冠東,左克揚,等.顱內靜脈竇血栓形成46例臨床分析[J].海南醫(yī)學,2009,20(7):208-209.