Th1/Th2、Th17/Treg細(xì)胞的平衡與臨床

董興高

湖北民族學(xué)院醫(yī)學(xué)院(湖北 恩施 445000)

T細(xì)胞是一個(gè)非常復(fù)雜的高度異質(zhì)性群體，其中Th細(xì)胞是根據(jù)功能分類(lèi)的一個(gè)T細(xì)胞群。Th細(xì)胞包括多種功能亞群[1]，許多研究證實(shí)這些亞群不是分化定型細(xì)胞，具有一定的可塑性(plasticity)[2-3]，它們通過(guò)分泌的細(xì)胞因子相互影響、相互制約、形成網(wǎng)絡(luò)維持動(dòng)態(tài)平衡，一旦失衡就可能發(fā)生免疫功能失常及自身免疫性疾病。Th1/Th2、Th17/Treg細(xì)胞的平衡與臨床的聯(lián)系研究較多，本文就這方面的進(jìn)展綜述如下。

1 Th1/Th2細(xì)胞

1.1 Th1/Th2細(xì)胞的表面標(biāo)志及分化Th1和Th2細(xì)胞除分泌不同的細(xì)胞因子、發(fā)揮不同免疫調(diào)節(jié)作用外，各自也有不同的表面受體及其表面標(biāo)志的優(yōu)勢(shì)表達(dá)，直接影響細(xì)胞對(duì)細(xì)胞因子的反應(yīng)性，從而調(diào)控Th細(xì)胞的分化及功能。目前研究證實(shí)Th1細(xì)胞的主要表面分子有IL-12Rβ2，IL-18R，CCR5，CXCR3，LAG-3等，而Th2細(xì)胞的主要表面分子有IFN-γRβ，CCR3，CCR4，CCR8等。

IL-12受體在Th1細(xì)胞選擇性表達(dá)，IL-12在Th1細(xì)胞分化的過(guò)程中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，Th0細(xì)胞只有在受抗原刺激后才能表達(dá)IL-12受體，β2亞單位僅在Th1細(xì)胞選擇性表達(dá)，IL-12和IFN-γ能誘導(dǎo)其表達(dá)，而IL-4阻止其表達(dá)，抑制Th1型反應(yīng)[4]。據(jù)此，IL-12受體的β2亞單位不僅是Th1細(xì)胞的表面標(biāo)志，而且是IL-4促進(jìn)Th2細(xì)胞分化的一個(gè)重要調(diào)節(jié)點(diǎn)。IFN-γ受體的β鏈?zhǔn)荰h2細(xì)胞的一個(gè)重要標(biāo)志，IFN-γ能選擇性抑制Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞的分化，缺失IFN-γ的β鏈的Th1細(xì)胞避免了IFN-γ對(duì)其抑制作用，IFN-γ的β鏈也是Th2細(xì)胞極化的又一個(gè)調(diào)節(jié)點(diǎn)[5]。IL-18受體選擇性表達(dá)在Th1細(xì)胞上，結(jié)合IL-18上調(diào)IL-12受體β2亞單位的表達(dá)，而后者結(jié)合IL-12后又上調(diào)IL-18受體的表達(dá)，共同誘導(dǎo)Th1型反應(yīng)[6，7]，IL-18受體可作為T(mén)h1細(xì)胞的標(biāo)志之一。

CCR5在Th1細(xì)胞選擇性高表達(dá)，與其配體MIP-1α/β、RANTES結(jié)合，有利于Th1細(xì)胞向炎癥部位游走，IL-2和IFN-γ可提高其表達(dá)，而IL-10可下調(diào)其表達(dá)，也發(fā)現(xiàn)CXCR3在Th1細(xì)胞高表達(dá)，結(jié)合其配體IFN-γ介導(dǎo)蛋白(IP-10)、IFN-γ誘導(dǎo)的單核因子(MIG)等上調(diào)IFN-γ的產(chǎn)生，CXCR3陽(yáng)性淋巴細(xì)胞在炎癥部位的集聚與Th1細(xì)胞的促炎癥作用一致，而Th2細(xì)胞表達(dá)量很低。CCR3僅在Th2細(xì)胞上選擇性表達(dá)，始終與Th2細(xì)胞產(chǎn)生的IL-4的表型一致，可作為T(mén)h2細(xì)胞的穩(wěn)定標(biāo)志分子，與其配體嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(eotaxin)結(jié)合有利于Th2細(xì)胞向發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的部位集聚。

LAG-3高表達(dá)在Th1細(xì)胞表面，是它的標(biāo)志分子，與Th1細(xì)胞的形成密切相關(guān)，可被IL-12上調(diào)，LAG-3與相應(yīng)的配體(與CD4分子共享MHCⅡ類(lèi)分子同一配體)結(jié)合，可使Th1細(xì)胞增加IFN-γ的分泌及高表達(dá)IL-2受體[8]，從而促進(jìn)Th1細(xì)胞的活化增殖。

許多研究表明，APC、抗原、激素及藥物等影響Th細(xì)胞的分化。此外，Th細(xì)胞的分化必須具有相應(yīng)的遺傳物質(zhì)為基礎(chǔ)，個(gè)體的遺傳背景對(duì)Th細(xì)胞的分化具有重要作用[4]。

1.2 Th1/Th2細(xì)胞的功能與臨床Th1細(xì)胞主要分泌IL-2、IFN-γ、TNF-β等Th1型細(xì)胞因子，介導(dǎo)細(xì)胞免疫、細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)分化與激活、巨噬細(xì)胞活化，抑制B細(xì)胞，在清除胞內(nèi)微生物感染中發(fā)揮重要作用。Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等Th2型細(xì)胞因子，促進(jìn)B細(xì)胞激活與分化并產(chǎn)生抗體，介導(dǎo)體液免疫反應(yīng)，也是IgG和IgE類(lèi)抗體生成的轉(zhuǎn)換因子。

IL-4、IL-2及IFN-γ的相互作用是維持Th1/Th2平衡的關(guān)鍵。IL-2和IL-4分別是誘導(dǎo)Th1和Th2細(xì)胞分化的主要細(xì)胞因子，促進(jìn)它們的增殖分化，而IFN-γ可拮抗IL-4的作用。其他細(xì)胞因子也參與了Th1/Th2細(xì)胞分化的調(diào)控，可見(jiàn)在Th1/Th2細(xì)胞的分化過(guò)程中是由一系列細(xì)胞因子構(gòu)成復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控完成的。

機(jī)體在正常條件下，Th1/Th2細(xì)胞的免疫功能處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，一旦這種平衡態(tài)打破，將無(wú)法維持正常的免疫功能，發(fā)生各種相關(guān)疾病。目前認(rèn)識(shí)到Th1/Th2細(xì)胞的失衡與感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤、妊娠等密切相關(guān)。一般認(rèn)為T(mén)h1型反應(yīng)能增強(qiáng)宿主對(duì)病毒和胞內(nèi)病原體感染的免疫防御，而Th2型反應(yīng)與感染的進(jìn)展、持續(xù)和慢性化有關(guān)。

在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化等疾病中，Th1型反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)，激活細(xì)胞免疫，誘導(dǎo)這類(lèi)疾病的發(fā)生，加重病情，而Th2型反應(yīng)起著相反的作用。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中，機(jī)體的Th1型反應(yīng)下降，Th2型反應(yīng)處于優(yōu)勢(shì)，出現(xiàn)B細(xì)胞過(guò)度活化，產(chǎn)生多種抗體，導(dǎo)致疾病。另有研究發(fā)現(xiàn)Th2細(xì)胞在自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)病中起著重要作用。

機(jī)體的抗腫瘤免疫以細(xì)胞免疫為主，Th1型反應(yīng)發(fā)揮重要作用，IL-2刺激NK細(xì)胞或CTL發(fā)揮殺瘤活性，IFN-γ具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，TNF-β可直接導(dǎo)致瘤細(xì)胞的凋亡，而Th2型細(xì)胞因子具有抑制作用，一旦由Th1反應(yīng)向Th2反應(yīng)漂移，機(jī)體的抗腫瘤免疫將受到嚴(yán)重干擾。

妊娠時(shí)，逃避母體對(duì)同種移植物-胚胎的免疫攻擊，Th1/Th2細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用非常重要。正常妊娠以Th2反應(yīng)為主，通過(guò)抑制Th1型反應(yīng)防止對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞和胚胎的損傷，這與母體產(chǎn)生大量的雌激素和孕激素有關(guān)。過(guò)敏性疾病與抗原特異性Th2型反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)密切相關(guān)，Th2型細(xì)胞因子促進(jìn)IgE的產(chǎn)生和嗜酸性粒細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。在器官移植的研究中發(fā)現(xiàn)，Th1/Th2型細(xì)胞因子相對(duì)水平的變化是產(chǎn)生排斥反應(yīng)或免疫耐受的重要原因。在某些應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，神經(jīng)內(nèi)分泌發(fā)生改變時(shí)，產(chǎn)生的激素可引起Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化，并正反饋加強(qiáng)Th2型反應(yīng)，是機(jī)體免疫功能紊亂的機(jī)制之一。

2 Th17/Treg細(xì)胞

2.1 Th17/Treg細(xì)胞的表面標(biāo)志及分化Park等發(fā)現(xiàn)一類(lèi)不同于Th1、Th2的獨(dú)立細(xì)胞群——Th17細(xì)胞[9]，細(xì)胞表面高表達(dá)IL-23R、CCR6、CCR4等，也有特征性的轉(zhuǎn)錄因子。

Th17細(xì)胞的分化過(guò)程受到許多細(xì)胞因子的調(diào)控， TGF-β和IL-6是Th17細(xì)胞分化的啟動(dòng)因素，它們可誘導(dǎo)IL-21的表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的自分泌反應(yīng)，這種正反饋?zhàn)饔檬沟妹庖咝?yīng)擴(kuò)大，研究發(fā)現(xiàn)，IL-23與其受體結(jié)合在Th17細(xì)胞分化后期起著穩(wěn)定作用，促進(jìn)細(xì)胞因子的分泌。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg)是一類(lèi)可起負(fù)調(diào)節(jié)作用的CD4+CD25+T細(xì)胞亞群，按其起源可分為天然型Treg (natural Treg, nTreg)和誘導(dǎo)性Treg 細(xì)胞(induced/inducible Treg, iTreg)，均表達(dá)CD4、CD25、CD127和FoxP3等特征性標(biāo)志。

nTreg由胸腺細(xì)胞自然分化發(fā)育而來(lái)，F(xiàn)oxP3作為nTreg 的特征性轉(zhuǎn)錄因子，也是參與nTreg 分化、發(fā)育的關(guān)鍵分子[10]。nTreg 主要通過(guò)細(xì)胞間接觸發(fā)揮作用，可抑制CD4+T、CD8+T 細(xì)胞增殖和分泌細(xì)胞因子，并抑制DC和單核細(xì)胞功能，上述效應(yīng)無(wú)抗原特異性。iTreg受特異性抗原刺激由初始T細(xì)胞在特定微環(huán)境和某些細(xì)胞因子誘導(dǎo)下分化而成，特別是依賴TGF-β的存在。在Treg細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中，共刺激信號(hào)如CD28和CTLA-4(CDl52)，以及某些細(xì)胞因子是重要的調(diào)節(jié)因素。研究發(fā)現(xiàn)在混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中，經(jīng)TGF-β和IL-10預(yù)處理后的細(xì)胞可獲得明顯的抑制功能[11]，即具有抑制初始同種異體反應(yīng)性CD4+T細(xì)胞增殖的效應(yīng)以及抑制致死性移植物抗宿主病(GVHD)產(chǎn)生的功能。其次，IL-2可能通過(guò)影響nTreg細(xì)胞的分化和選擇或者通過(guò)影響iTreg細(xì)胞的擴(kuò)增與存活來(lái)影響Treg細(xì)胞的發(fā)育。亦有研究發(fā)現(xiàn)不成熟樹(shù)突細(xì)胞可誘導(dǎo)iTreg細(xì)胞的發(fā)育。

2.2 Th17/Treg細(xì)胞的功能與臨床Th17細(xì)胞能夠分泌產(chǎn)生IL-17、IL-6、IL-22以及TNF-α等，其功能主要體現(xiàn)在它分泌的這些細(xì)胞因子集體動(dòng)員、募集及活化中性粒細(xì)胞的能力上。Th17細(xì)胞產(chǎn)生的最重要的效應(yīng)因子是IL-17[8]，其受體在體內(nèi)廣泛表達(dá)。IL-17具有促炎癥作用，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子(如IL-6、TNF)、趨化因子(如MCP1和MIP2)和基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，引起組織細(xì)胞浸潤(rùn)和組織破壞。IL-17也參與中性粒細(xì)胞的增殖、成熟和趨化，對(duì)T細(xì)胞的活化起協(xié)同刺激作用，并能促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟。IL-17與IL-22 協(xié)同作用，可以增強(qiáng)炎癥反應(yīng)并造成組織損傷。

現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)IL-17與抵抗多種病原體的感染有關(guān)，Th17細(xì)胞還被發(fā)現(xiàn)有抑制腸道炎癥性疾病作用。Th17細(xì)胞在發(fā)現(xiàn)早期就已被證實(shí)與自身免疫病有著非常密切的關(guān)系[12]，在各種自身免疫病，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、以及哮喘等患者的血清及組織中檢測(cè)到了IL-17的高表達(dá)。IL-17在氣道過(guò)敏性反應(yīng)中也有一定作用，比如哮喘和慢性阻塞性肺病，這兩者與大量中性粒細(xì)胞增生以及IL-17的大量表達(dá)有關(guān)。最近的研究還發(fā)現(xiàn)了Th17可能與腫瘤也有密切的關(guān)系。

Treg細(xì)胞的免疫抑制作用通過(guò)細(xì)胞間的直接接觸及分泌抑制性細(xì)胞因子實(shí)現(xiàn)，在機(jī)體的免疫負(fù)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，與許多疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[13]。研究發(fā)現(xiàn)，在移植免疫中，能防治GVHD及保留移植物的抗白血病效應(yīng)。Treg細(xì)胞的數(shù)量與腫瘤疾病的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，有利于腫瘤的生長(zhǎng)，這與IL-10介導(dǎo)的免疫耐受有關(guān)，選擇性去除Treg細(xì)胞或者阻斷其功能均有助于腫瘤免疫治療，也證實(shí)了Treg細(xì)胞可預(yù)防自身免疫性疾病的發(fā)生，但也延長(zhǎng)慢性感染的病程。

Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞都有重要細(xì)胞因子TGF-β的參與，二者也存在復(fù)雜的相互作用，目前認(rèn)為它們?cè)跈C(jī)體的免疫和疾病過(guò)程中發(fā)生著完全不同的作用。Th17細(xì)胞主要通過(guò)產(chǎn)生細(xì)胞因子促進(jìn)炎癥反應(yīng)，而Treg細(xì)胞起著免疫抑制作用，二者相互制約，也存在類(lèi)似于Th1/Th2細(xì)胞的Th17/Treg細(xì)胞的平衡，細(xì)胞因子TGF-β可使成熟T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為的Treg細(xì)胞，從而防止了自身免疫性疾病的發(fā)生。然而，在大量IL-6存在的情況下，發(fā)現(xiàn)TGF-β卻促進(jìn)成熟T淋巴細(xì)胞向Thl7細(xì)胞的分化[14]，而導(dǎo)致自身免疫和炎癥的發(fā)生，提示Th17/Treg細(xì)胞平衡的破壞是許多炎癥和自身免疫性疾病的關(guān)鍵因素[15]。

細(xì)胞分化過(guò)程本質(zhì)上是細(xì)胞基因的順序及選擇性表達(dá)的結(jié)果，細(xì)胞的信號(hào)通路起著重要的中介作用。近年來(lái)，對(duì)Th細(xì)胞分化機(jī)制的研究進(jìn)展迅速，認(rèn)識(shí)到各Th細(xì)胞具有各自不同的信號(hào)通路和特異的轉(zhuǎn)錄因子[16]，但在特定的細(xì)胞因子等因素的作用下，各Th細(xì)胞之間相互轉(zhuǎn)換，T細(xì)胞分化漂移向Th17/Th1，而非Treg/Th2，可能導(dǎo)致自身免疫病及移植排斥反應(yīng)，阻斷病理免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵細(xì)胞因子可逆轉(zhuǎn)Th17/Th1極化，使T細(xì)胞向Treg/Th2偏移而改善[17]，從而使機(jī)體的整體免疫狀態(tài)平衡，進(jìn)一步研究它們之間的相互關(guān)系對(duì)于防治自身免疫性疾病等臨床問(wèn)題具有重要意義。

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