我國制藥企業(yè)專利開發(fā)策略

董 麗，黃泰康，2，劉 娟

（1.沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧 沈陽 110016； 2.國家食品藥品監(jiān)督管理局，北京 100810）

專利運作由專利開發(fā)、專利保護(hù)和專利運營這3大活動構(gòu)成，其中專利開發(fā)是企業(yè)創(chuàng)造與積累專利資源的過程，是專利保護(hù)的前提、專利運營的源泉，離開專利開發(fā)，專利運作便無從談起。筆者從專利開發(fā)這一重要活動出發(fā)，分析我國制藥企業(yè)專利開發(fā)現(xiàn)狀和存在的不足之處，并提出專利開發(fā)策略，旨在為國內(nèi)制藥企業(yè)進(jìn)行專利開發(fā)時提供參考。

1 現(xiàn)狀與存在的問題

為了解國內(nèi)制藥企業(yè)的專利開發(fā)現(xiàn)狀，筆者利用中國知識產(chǎn)權(quán)網(wǎng)專利檢索系統(tǒng)，對國內(nèi)外制藥企業(yè)2003年至2009年在我國化學(xué)藥技術(shù)領(lǐng)域的發(fā)明專利申請情況進(jìn)行調(diào)研。1）從總體上看，國內(nèi)制藥企業(yè)專利申請量增長迅猛，從2003年的1 167件增長到2009年的4 792件，年均增長率達(dá)26.5％；2008年專利申請總數(shù)量達(dá)4 845件，首次超過國外企業(yè)（圖1）。2）在該時間范圍內(nèi)遞交相關(guān)專利申請的企業(yè)達(dá)4 489家，涵蓋了國內(nèi)大多數(shù)制藥企業(yè)。然而這些企業(yè)在專利申請數(shù)量上很有限，申請量超過10件的不足10％，低于5件的超過80％，近50％的企業(yè)只申請了1件（表1）。3）國外企業(yè)在我國的專利布局已經(jīng)具有相當(dāng)規(guī)模，申請量排名前10的國內(nèi)企業(yè)在專利申請數(shù)量上明顯低于國外企業(yè)（表2）。

圖1 2003—— 2009年國內(nèi)外制藥企業(yè)在我國化學(xué)藥領(lǐng)域的發(fā)明專利申請量變化情況

從上述調(diào)研結(jié)果可見，國內(nèi)制藥企業(yè)專利開發(fā)意識在不斷提升，實現(xiàn)了近幾年專利申請量的快速增長，然而其專利開發(fā)能力還很薄弱，大多數(shù)企業(yè)的專利創(chuàng)造與積累量較少，與國外對手相比還存在一定的差距。由于專利開發(fā)能力薄弱，國內(nèi)制藥企業(yè)對于原創(chuàng)性較高的基礎(chǔ)專利積累量較少，在藥品市場上則表現(xiàn)為具有自主知識產(chǎn)權(quán)藥品的缺乏，目前自主知識產(chǎn)權(quán)藥品占國內(nèi)市場份額還不到5％，95％的專利藥市場都被國外制藥企業(yè)搶占[1]。因此，國內(nèi)制藥企業(yè)如何加強(qiáng)專利開發(fā)、提高專利資源積累量，值得思考。

2 開發(fā)策略

2.1 利用他人基本專利，開發(fā)新化合物專利

藥品基本專利即在先專利，是指在藥品開發(fā)活動中所取得的首創(chuàng)性、奠基性發(fā)明創(chuàng)造，在化學(xué)藥物領(lǐng)域主要是指通式化合物專利及化合物（在通式結(jié)構(gòu)的系列化合物中優(yōu)選出的代表性化合物）專利。

表1 2003——2009年國內(nèi)制藥企業(yè)在我國化學(xué)藥領(lǐng)域中的發(fā)明專利申請量分布

表2 2003——2009年我國化學(xué)藥領(lǐng)域國外、國內(nèi)發(fā)明專利申請量分別排名前10的企業(yè)

利用已知通式化合物專利進(jìn)行特定選擇：對于原始創(chuàng)新的藥物，往往是以化合物的通式形式進(jìn)行專利申請的，每個通式化合物都包括多種具體的化合物，這是專利申請人為得到寬泛保護(hù)范圍的一種方式。然而這種保護(hù)方式也為其他開發(fā)者提供了開發(fā)契機(jī)，因為專利申請人在申請專利時不可能合成通式中的所有化合物，或?qū)σ呀?jīng)合成的化合物進(jìn)行充分的藥理活性研究。因此，國內(nèi)制藥企業(yè)可以在跟蹤檢索這種專利文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，有選擇地合成通式范圍內(nèi)沒有具體公開的化合物，并對其藥理活性進(jìn)行研究以找到效果更好或具有意外效果的化合物，這種開發(fā)方式其實是選擇發(fā)明的一種。比較典型的例子是上海中西藥業(yè)對溴氟菊酯的開發(fā)研究，他們發(fā)現(xiàn)專利US4199595（A）的化合物通式中公開了取代基R為氫和氯的化合物，而沒有具體公開R為溴的化合物，據(jù)此合成了殺蟲效果好但毒性小的溴取代化合物[2]。

對已有化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或改進(jìn)：對于經(jīng)過修飾或改進(jìn)后的新化物，若達(dá)到本技術(shù)領(lǐng)域普通人員所無法預(yù)料到的效果（如藥物活性明顯提高、毒副作用顯著下降等）或具有原化合物所沒有的性質(zhì)，就有可能獲得該新化合物的專利授權(quán)。以這種方式開發(fā)新化合物專利的成功案例很多，也常常被跨國制藥公司所采用，如在第一代H2受體拮抗劑西米替丁的基礎(chǔ)上，葛蘭素史克開發(fā)出了療效更好、副作用更輕的雷尼替丁，山之內(nèi)則開發(fā)出了特異性更高的法莫替丁。

2.2 利用公知專利技術(shù)，開發(fā)原化合物的從屬專利

從屬專利即改進(jìn)性專利，又稱之為外圍專利，是指對前一項在先申請的專利進(jìn)行改進(jìn)，并形成一項在后申請的發(fā)明創(chuàng)造，它采用了基本專利的技術(shù)方案并增加了新的技術(shù)特征或發(fā)現(xiàn)了新的用途[3]。

1）圍繞原化合物專利，自主開發(fā)其從屬專利

可開發(fā)的常見從屬專利類型包括化合物的共同前體、鹽、衍生物、晶型、無定型、中間體、制劑、制備方法及用途，組合物及其制劑、用途等。其中化合物的衍生物是指原化合物中的原子或原子團(tuán)被其他原子或原子團(tuán)取代而衍生出的較復(fù)雜的產(chǎn)物，也可歸屬于上述的新化合物專利；化合物的共同前體是指將兩種或以上活性化合物通過一定的基團(tuán)相連接，達(dá)到共同治療某種疾病的目的，例如輝瑞的氨氯地平和阿托伐他汀的共同前體藥物專利（CN1352640）；化合物不同晶型或無定型的產(chǎn)生是由于同一元素或化合物在不同條件下所生成的結(jié)構(gòu)、形態(tài)及物性不同，從而導(dǎo)致其理化性質(zhì)及生物利用度等方面的差異。

此外從屬專利類型還有以下4種。

單一旋光異構(gòu)體及其拆分方法：對于手性藥物，其外消旋體與各單一異構(gòu)體之間的藥理、毒理及臨床效果可能會存在差異，這就使單一旋光異構(gòu)體的開發(fā)更具意義。例如阿斯利康為填補因奧美拉唑（外消旋）專利到期而失去的市場推出生物利用度更高的（S）－奧美拉唑即埃索美拉唑，美國Sepracor制藥在抗抑郁藥氟西?。ㄍ庀┑幕A(chǔ)上開發(fā)了半衰期更短的（R）－氟西汀。

體內(nèi)代謝物：如先靈葆雅重新推出的抗組胺活性更強(qiáng)的氯雷他定活性代謝物即地氯雷他定。這種開發(fā)方式一般適用于藥品的原研單位，因為他們能夠最先依據(jù)藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)推斷藥物在體內(nèi)的代謝物并進(jìn)行篩選，筆者以“代謝物”為關(guān)鍵詞在國家知識產(chǎn)權(quán)局專利檢索系統(tǒng)中進(jìn)行檢索，發(fā)現(xiàn)關(guān)于代謝物及其制備方法、用途的專利申請大多來自國外。

化合物前體：是指為增加藥物的生物利用度、加強(qiáng)靶向性或降低藥物的毒副作用，通過對活性化合物的修飾形成在生物體內(nèi)轉(zhuǎn)化后才發(fā)揮藥理作用的化合物，包括與載體共價結(jié)合的載體化合物前體、通過本身分子結(jié)構(gòu)改變而發(fā)揮作用的生物化合物前體。例如巴斯福股份公開的凝血酶抑制劑的前體藥物專利（CN1355810）使藥物的高局部濃度不在靶部位以外發(fā)生并使具有較小選擇性的藥物副作用最小化。

化合物的溶劑化物：是指為了解決某種藥物在生物利用度、穩(wěn)定性等方面所存在的不足，而向其中添加適量溶劑，使溶劑分子與藥物化合物相互作用，以達(dá)到穩(wěn)定化合物或改善其性能的效果[4]。如ASTA藥物股份的洛巴鉑三水合物專利（CN1120046）很大程度上解決了洛巴鉑的潮解性問題，從而改善了藥物貯存穩(wěn)定性及制劑可操作性。

總之，原創(chuàng)藥物開發(fā)者雖然也會圍繞化合物專利陸續(xù)申請一系列從屬專利，但其不可能窮盡所有相關(guān)專利技術(shù)，這就為自主開發(fā)原化合物的從屬專利提供了可能，如上述美國Sepracor對于氟西汀單一旋光異構(gòu)體的開發(fā)。

2）借鑒已有從屬專利，進(jìn)行新專利開發(fā)

原創(chuàng)藥物開發(fā)者在申請了基本專利后，為了防止他人申請相關(guān)從屬專利對自己進(jìn)行限制，一般會比其他研制者較早地提出相關(guān)從屬專利申請。因此，在后研制企業(yè)完全可以借鑒這些已知的專利技術(shù)，并進(jìn)一步開發(fā)出新的原化合物從屬專利。按照原創(chuàng)專利藥物的生命周期，提出借鑒已有從屬專利開發(fā)新技術(shù)的一般思路，但具體還要依賴于開發(fā)企業(yè)的實際能力。相關(guān)技術(shù)開發(fā)思路大致有以下4個方面。

當(dāng)原創(chuàng)藥物的化合物專利尚處于授權(quán)期內(nèi)時，為了實現(xiàn)藥物的早仿制、早上市，需要針對該化合物的相關(guān)從屬專利重點開展工藝規(guī)避及晶型轉(zhuǎn)變技術(shù)研究；若化合物的制備工藝極其復(fù)雜或因開發(fā)企業(yè)自有技術(shù)的局限而無法攻克整條工藝路線，可以選擇對部分中間體特別是關(guān)鍵中間體的制備工藝開展研究；對于無法突破的化合物晶型專利技術(shù)，可以進(jìn)行無定型形式的研究。另外，對于制劑開發(fā)的企業(yè)，需要在這期間里進(jìn)行新制劑的研究，不過制劑專利一般比較容易繞開，研究也就相對簡單些，但如果想實現(xiàn)一定的市場價值，可以有針對性地選擇目前存在著明顯不足的制劑品種。如南京康海研制國內(nèi)二類新藥注射用氨磷汀時，通過查詢美國相關(guān)專利文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)此藥在運輸及儲存方面有一些重要的技術(shù)問題尚需解決，該公司隨后就逐一攻關(guān)，最后研制出了符合無菌要求的粉針劑型，與美國同類產(chǎn)品相比具有突出優(yōu)點[5]。

許多藥物通常是以化合物的鹽作為活性成分，若化合物專利已到期而該化合物的鹽專利尚處于保護(hù)期內(nèi)，為了盡快地推出自己的產(chǎn)品，進(jìn)行化合物各種鹽的挖掘也很有必要。但由于原創(chuàng)藥物的研制公司往往會就某種化合物申請系列鹽形式的專利，另行挖掘出新的化合物鹽還是有一定難度。在對阿托伐他汀專利申請情況的統(tǒng)計分析中發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)已經(jīng)有1家企業(yè)就阿托伐他汀的新鹽形式展開了研究[6]。

當(dāng)化合物專利已到期而該化合物的晶型及制備工藝等重要從屬專利還處于保護(hù)期內(nèi)時，仍然需要對化合物的新晶型及新工藝等進(jìn)行研究。在這一階段，可重點挖掘含有此化合物的組合物，一般而言組合物開發(fā)的技術(shù)難度較小，比較容易實現(xiàn)，但如果要開發(fā)出具有突出性優(yōu)勢的組合物也并非易事。

當(dāng)化合物的晶型及制備工藝等重要從屬專利到期時，因為一些開發(fā)能力落后的制藥企業(yè)會介入該藥物的開發(fā)，所以尚需對相關(guān)制備工藝等技術(shù)進(jìn)行研究與完善，以占據(jù)有利的市場競爭地位。

上述技術(shù)開發(fā)完成后，如果其符合專利性條件并按照專利法的規(guī)定準(zhǔn)備、遞交專利申請文件，就有可能獲得相關(guān)專利授權(quán)而成為原創(chuàng)化合物的某項從屬專利。

2.3 利用專利制度的特性，進(jìn)行藥物仿制或?qū)＠_發(fā)

利用專利的地域性進(jìn)行藥物開發(fā)：根據(jù)專利保護(hù)的地域范圍限制，專利申請只在所申請的國家或地區(qū)有效而不延及其他國家或地區(qū)，而專利授權(quán)情況也會在各申請國有差異，所以國內(nèi)制藥企業(yè)完全可以合理地利用那些在我國沒有申請專利或者沒有得到專利授權(quán)的技術(shù)。例如，由于美國Albany Molecular Research公司沒有在我國申請非索非那定的化合物專利（其在美國的專利號為US5578610），國內(nèi)已有江蘇天士力、江蘇恒瑞、浙江華海、浙江萬馬等企業(yè)完成了對該藥的研制工作，并圍繞非索非那定化合物申請了多項專利，包括浙江華海的非索非那定中間體及其鹽的制備方法、浙江萬馬的非索非那定制劑的制備方法、廣州環(huán)球的非索非那定和偽麻黃堿的組合物等專利。

利用專利的時間性進(jìn)行藥物開發(fā)：專利一旦過了保護(hù)期就會失去法律效力，任何企業(yè)都可以直接運用其中的專利技術(shù)，這也是專利到期（或即將到期）藥品備受許多制藥企業(yè)關(guān)注的重要原因。近年來，全球大量藥品特別是暢銷藥品的專利陸續(xù)到期，無論是對我國內(nèi)向型制藥企業(yè)還是外向型制藥企業(yè)來說，都是不容錯過的市場機(jī)會。例如，浙江海正藥業(yè)有限公司于2003年掘到了辛伐他汀歐洲專利到期的第一桶金后，便實現(xiàn)了公司業(yè)績的快速增長[7]。但在這里需要指出的是，專利到期只是一個縮略語。通過前面的分析可知，某個專利藥往往會涉及到多項專利，通常意義上的專利到期是指基本專利的到期，所以企業(yè)進(jìn)行專利到期藥品的開發(fā)時，還要避開相關(guān)從屬專利的權(quán)利保護(hù)范圍。另外，專利到期日期可能會因?qū)＠Ｗo(hù)期延長制度、專利官司或?qū)＠M用未繳納等方面原因而發(fā)生變化，所以企業(yè)估算出專利到期日后還需對相關(guān)專利信息進(jìn)行跟蹤以便及時調(diào)整開發(fā)計劃。

規(guī)避專利權(quán)力要求范圍以進(jìn)行藥物開發(fā)：每件專利的保護(hù)范圍都是以權(quán)力要求書為準(zhǔn)的，所以企業(yè)可據(jù)此對原專利進(jìn)行分析與規(guī)避。常用的規(guī)避方法有3種，一是減少必要的技術(shù)特征，因為在判斷專利侵權(quán)時采用全面覆蓋原則，即被控侵權(quán)物（產(chǎn)品、方法或用途）的技術(shù)特征包含專利權(quán)力要求書中的全部必要技術(shù)特征，刪除一個或以上必要技術(shù)特征可突破該原則；二是使用替代技術(shù)，即對專利要求書中的某個或某些必要特征進(jìn)行替換或進(jìn)一步優(yōu)選，但因為判斷專利侵權(quán)時存在等同原則，即所采用的替代技術(shù)以基本相同的技術(shù)手段，實現(xiàn)基本相同的功能、達(dá)到基本相同的技術(shù)效果，并使所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員不經(jīng)過創(chuàng)造性思考就能聯(lián)想到，所以替代技術(shù)必須是實質(zhì)性替換；三是將上述兩種方法相結(jié)合，由于像化合物專利這樣的基礎(chǔ)專利保護(hù)范圍和效力特別強(qiáng)，一般不容易規(guī)避，所以專利規(guī)避方法通常用于規(guī)避基于基礎(chǔ)專利的后續(xù)專利。

利用專利無效宣告程序為藥物開發(fā)掃除障礙：根據(jù)我國專利法第四十五條規(guī)定，企業(yè)如果在藥物開發(fā)過程中遇到專利障礙而無法規(guī)避時，可以對公告授權(quán)專利提起無效宣告請求，即使不能完全阻止或排除該專利權(quán)，也可盡可能縮小其權(quán)利保護(hù)范圍。大多數(shù)國家的專利法都設(shè)有類似于無效宣告的程序，企業(yè)在運用該程序時需要對目標(biāo)專利進(jìn)行深入分析，找出不應(yīng)授予專利權(quán)的理由，包括不具備專利性、說明書公開不充分、權(quán)利要求保護(hù)范圍得不到說明書的支持等。

善于利用專利制度是開發(fā)與專利有關(guān)藥物的策略之一，對于技術(shù)及資金不充足的企業(yè)尤為重要。在藥物開發(fā)過程中，在已有專利的基礎(chǔ)上可能會得到改進(jìn)方案或創(chuàng)新方案，也可能產(chǎn)生該藥物在其他方面的技術(shù)方案，從而為專利創(chuàng)造提供了源泉。

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[3]趙 賢，邵 蓉.從藥品基本專利和從屬專利看我國醫(yī)藥企業(yè)專利戰(zhàn)略[J].上海醫(yī)藥，2005，26（6）：253－254.

[4]趙曉宇.藥物研發(fā)相關(guān)的專利策略研究[D].北京：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院，2007－07.

[5]朱 宇.實施知識產(chǎn)權(quán)戰(zhàn)略促進(jìn)企業(yè)自主創(chuàng)新[N].中國經(jīng)濟(jì)導(dǎo)報，2006－5－27（D05）.

[6]劉 娟，董 麗.阿托伐他汀在我國的專利申請情況分析[J].中國新藥雜志，2011，20（15）：1 374.

[7]雷光宇.仿制藥市場將擁抱“他汀”美好明天[N].醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報，2010－11－22（07）.