非甲狀腺疾病綜合征再認(rèn)識

李 欣，李景輝

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，海南 ?？?570208)

非甲狀腺疾病綜合征(Nonthyroidal illness syndrome，NTIS)是指一些嚴(yán)重的急、慢性非甲狀腺疾病、藥物或創(chuàng)傷對甲狀腺功能參數(shù)的影響，表現(xiàn)為患者血清甲狀腺激素降低，而促甲狀腺激素(TSH)正常，臨床上無甲狀腺功能減退表現(xiàn)的一組綜合征。20世紀(jì)70年代，首例報道了危重患者中血清甲狀腺激素濃度的變化[1]，后又有研究表明這種情況可能會影響60%～70%的危重病患者[2]。由此越來越多的人開始關(guān)注甲狀腺功能在評價危重患者的疾病嚴(yán)重程度、預(yù)后及疾病治療方面的作用。

NTIS是在危重病患者頻繁發(fā)生的一種典型的促甲狀腺功能表現(xiàn)的反饋控制，過去又稱正常甲狀腺病態(tài)綜合征(Euthyroid sick syndrome，ESS)，但那時認(rèn)為此種情況下機(jī)體處于代償狀態(tài)而甲狀腺功能是正常的。其實在嚴(yán)重疾病狀態(tài)下，嚴(yán)重降低的甲狀腺激素(T4)濃度伴隨病死率增加，NTIS狀態(tài)直接或間接的損害了甲狀腺激素反應(yīng)性基因的表達(dá)[3]，對此有人認(rèn)為仍存在組織水平的甲狀腺功能不足是代償不良的，因此現(xiàn)在認(rèn)為采用非甲狀腺疾病綜合征來描述這一現(xiàn)象更加客觀[4]。

1 病因和發(fā)病機(jī)制

1.1 病因 NTIS的病因多種多樣，主要概括為以下四點(diǎn)：①營養(yǎng)狀況，饑餓、厭食、營養(yǎng)不良、蛋白質(zhì)缺乏等。②嚴(yán)重創(chuàng)傷、麻醉、各種外科手術(shù)后等[5]。③急慢性疾病為最常見的病因：發(fā)熱、感染性疾病、急性心肌梗死、慢性退行性疾病、慢性疾病如肝硬化、慢性腎臟疾患及腎功能不全、心力衰竭、呼吸衰竭、糖尿病及其他代謝性疾病、結(jié)締組織疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、膿毒血癥、惡性腫瘤、異體骨髓抑制、精神性疾病等[6-7]。④藥物如糖皮質(zhì)激素類、普萘洛爾、丙硫氧嘧啶、含碘造影劑等。

1.2 發(fā)病機(jī)制 有關(guān)NTIS的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明,不同的學(xué)者有不同的觀點(diǎn)，可能的原因主要有以下幾種：①組織缺血、缺氧導(dǎo)致甲狀腺組織灌注不足，阻礙甲狀腺激素的合成和釋放。②危重患者甲狀腺外周組織中的5'-單脫碘酶(5'-MDI)活性受抑制或含量下降，導(dǎo)致外周血中T4向三碘甲腺原氨酸(T3)的轉(zhuǎn)化下降[8]；此外，組織對T4的攝取減少，這都使得T3生成減少，血清T3濃度下降。另一方面，T4的內(nèi)環(huán)脫碘酶被激活，T4轉(zhuǎn)換為逆-三碘甲腺原氨酸(rT3)相對增加，同時rT3清除延遲，故血清rT3濃度升高。③血漿白蛋白、甲狀腺結(jié)合球蛋白(TBG)等減少，TBG與甲狀腺激素的結(jié)合受到限制。④疾病狀態(tài)下存在下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能的改變，使垂體對外周血T3、T4的反應(yīng)能力下降，嚴(yán)重時對促甲狀腺激素釋放激素(TRH)的反應(yīng)能力亦明顯受抑[9]。⑤相關(guān)研究表明，各種細(xì)胞因子如白介素、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素γ等均可使甲狀腺功能發(fā)生和NTIS相似的變化。如TNF-α可阻斷TSH對甲狀腺細(xì)胞的刺激作用；白介素-6(IL-6)可阻斷甲狀腺激素釋放，促進(jìn)人體細(xì)胞中甲狀腺激素滅活，從而促進(jìn)NTIS[10]。但是這種影響究竟是原發(fā)的還是繼發(fā)的，仍需進(jìn)一步研究。⑥NTIS時組織中T3受體表達(dá)水平的升高是甲狀腺功能維持正常的主要原因。

2 臨床表現(xiàn)

NTIS在新生兒和老年人發(fā)生率較高，一般NTIS無明顯的臨床癥狀，主要是原發(fā)病的臨床表現(xiàn)及甲狀腺功能檢查的指標(biāo)變化。其甲狀腺功能檢查異常包括低T3綜合征、低T3和T4綜合征、高T4綜合征和其他異常情況[11]。

2.1 低T3綜合征 該綜合征最常見，特點(diǎn)是血清T3水平降低，rT3升高，而T4、TSH基本正常。動態(tài)檢測表明NTIS時血清T3水平可隨原發(fā)病的惡化而更趨向低下，隨其緩解而回升。對某一疾病而言，游離T3血濃度的下降與疾病的嚴(yán)重程度有著明顯的相關(guān)性[8]。普遍認(rèn)為該征是在疾病狀態(tài)下出現(xiàn)的一種自我保護(hù)機(jī)制，在甲狀腺激素中血清T3主要參與機(jī)體的分解代謝，所以血清T3水平的降低，是代謝的整體下調(diào)，對于保護(hù)機(jī)體減少消耗是非常重要的。但是，最近研究表明相關(guān)機(jī)理可能更為復(fù)雜，NTIS的發(fā)生發(fā)展可能存在著時間相關(guān)性和器官特異性[1]。

2.2 低T4綜合征 特點(diǎn)是除了血清T3水平下降外，危重患者還會發(fā)生T4降低。T4低下程度和疾病的預(yù)后有關(guān),和死亡率成反比[12]。在重癥病例還可以發(fā)現(xiàn)血清TSH濃度低于正常，且對TRH的反應(yīng)遲鈍，這都表明垂體性甲狀腺功能減退。故而NTIS狀態(tài)的監(jiān)測有助于對危重癥患者預(yù)后的判斷。有研究表明，對這種患者給予外源性甲狀腺激素替代治療，不僅不能糾正臨床癥狀，往往還對疾病的預(yù)后不利[13]。

2.3 高T4綜合征 該綜合征少見，主要見于重癥急性間歇性卟啉病、慢性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化患者等。這部分患者血清T4升高，一方面是由于血清TBG的升高，另一方面是因為Ⅰ型脫碘酶的抑制。

3 診斷和鑒別診斷

3.1 診斷 主要根據(jù)原發(fā)疾病的臨床表現(xiàn)、程度、實驗室檢查及甲狀腺激素變化的持續(xù)觀察來確定，其困難還在于鑒別診斷。

3.2 鑒別診斷

3.2.1 原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀腺功能減退 判斷原發(fā)性甲減最敏感的指標(biāo)是TSH[14]，通常是明顯增高，而NTIS狀態(tài)時TSH被抑制。如一個疑診為NTIS的患者，如果TSH濃度在25～30 μU/ml以上則要偏重考慮診斷原發(fā)性甲減，當(dāng)TSH正?；蜉p度增高則要具體根據(jù)病情判斷。一般僅有約12%的NTIS患者TSH在正常以上，不足3%NTIS患者的TSH濃度在20 μU/ml以上。且甲減患者T4比T3下降發(fā)生早且下降幅度大，而NTIS時T4與T3變化的規(guī)律與甲減恰好相反。另外，NTIS患者的血皮質(zhì)醇水平常升高或為正常高值，而中樞性甲減的患者為降低或處于正常低限。必要情況下，還可行TRH興奮試驗以區(qū)別NTIS與各種類型的甲減。在診斷甲狀腺疾病時最好在急性NTIS恢復(fù)后復(fù)查下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能。

3.2.2 甲狀腺功能亢進(jìn)(T4型) 對于高T4或高T3、T4綜合征的診斷則要除外甲狀腺功能亢進(jìn)癥，尤其是T4型甲亢。甲亢時血清TSH濃度多不可測得(＜0.10 μU/ml)，且僅有中等程度增高的T3和T4，但在NTIS中僅7%以下的患者TSH不可測得，常見于用多巴胺和糖皮質(zhì)激素治療的患者。而T4型甲亢是指血清T4有較明顯增高，而血清T3大致正常為特點(diǎn)的一種甲亢類型，主要見于既往過多暴露于碘的老年人或老年病患者，且以長期住院者多見。若無過量碘攝入史，且血清TSH正常，rT3升高，多提示外周組織T4轉(zhuǎn)化為T3受抑制，多診斷為高T4綜合征。另外，診斷時還應(yīng)盡量發(fā)現(xiàn)能夠表明先期存在甲狀腺疾病的陽性體征，也可以提供重要的線索協(xié)助診斷。

4 治 療

通常認(rèn)為NTIS的治療主要就是對原發(fā)疾病的治療。最近有研究表明，對患者進(jìn)行積極的康復(fù)治療方案如進(jìn)行早期強(qiáng)化康復(fù)活動和合理的營養(yǎng)管理等，有助于甲狀腺功能的恢復(fù)和避免NTIS的發(fā)生[15-16]。而甲狀腺激素替代治療對危重病患者疾病的預(yù)后是否有益一直都是個極具爭議的話題。

早期認(rèn)為，NTIS是疾病過程中機(jī)體代償降低整體能量消耗的一種適應(yīng)性反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞的能量儲備和對缺血缺氧的耐受性，且這種變化可隨疾病好轉(zhuǎn)而恢復(fù)正常，因此對NTIS患者進(jìn)行甲狀腺激素替代治療是不需要的[17]。相反，給予外源性甲狀腺激素治療，人為的提高血清甲狀腺激素水平到正常范圍，會相應(yīng)的提高機(jī)體代謝率，加重蛋白質(zhì)消耗，促使機(jī)體負(fù)氮平衡和增加心臟負(fù)荷，這并不能改善NTIS患者的預(yù)后，反而會使原發(fā)疾病惡化[18]。所以，簡單地給予甲狀腺素替代治療是無益處的，甚至是有害的。

但近年來，研究發(fā)現(xiàn)肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞中存在T3受體，補(bǔ)充外源性T3可以促進(jìn)Ⅱ型上皮細(xì)胞表面活性物質(zhì)的合成，顯著地提高肺的順應(yīng)性[19]。還有人發(fā)現(xiàn)給予外源性T3可以恢復(fù)心肌細(xì)胞的肌漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)三磷酸腺苷及肌球蛋白重鏈mRNA的活性，上述兩種物質(zhì)可使大鼠NTIS模型的心臟收縮及舒張功能好轉(zhuǎn)[20]。外源性T3可以改善存在NTIS的供體心臟功能，提高心臟移植的成功率[21]。但如給予嚴(yán)重?zé)齻?、腎衰患者、冠脈搭橋術(shù)后患者等補(bǔ)充甲狀腺激素，對其預(yù)后無影響。

總的來說，對非甲狀腺疾病綜合征而言，采用甲狀腺激素補(bǔ)充療法是否有益尚無肯定性結(jié)論。只要無明確的證據(jù)說明其益處，甲狀腺激素替代治療都不應(yīng)被推薦應(yīng)用于NTIS的治療[22]，我們?nèi)孕杈_的實驗設(shè)計和更多的臨床研究來證實其療效和安全性。

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